JPH07103127B2 - チエノートリアゾロ―ジアゼピン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗喘息、抗アレルギー剤 - Google Patents
チエノートリアゾロ―ジアゼピン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗喘息、抗アレルギー剤Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、抗喘息剤、抗アレルギー剤及び胃腸保護剤
（protectors）として特に有用なチエノ−トリアゾロ−
ジアゼピンの新規誘導体に関する。
（protectors）として特に有用なチエノ−トリアゾロ−
ジアゼピンの新規誘導体に関する。
更に詳しくは、本発明は、次の式（Ｉ）： （式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表わし、ＲはC5ま
での低級直鎖アルケニル基；C20までの直鎖又は分岐鎖
アルキル基；C6までの環式基；置換アルキル基であっ
て、置換基としてアリール基又はヘテロアリール基を有
するC5までの直鎖又は分岐鎖アルキル基；置換フェニル
基であって、置換基としてC5までのアルキル基もしくは
低級アルコキシ基、フェノキシ基、C5までの低級アルキ
ルスルホニル基、弗素原子、塩素原子又はトリフルオロ
メチル基を１個又は複数個有するフェニル基；異種原子
を含有する二環式縮合環残基；及び置換スルホニル基で
あって、置換基としてフェニル基、ヘテロアリール基又
は二環式縮合環残基を有するスルホニル基を表わす：但
し、Ｙが酸素原子を表わす場合には、ＲはC5までの低級
直鎖アルケニル基；C20までの直鎖又は分岐鎖アルキル
基；置換フェニル基であって、置換基としてC5までのア
ルキル基もしくは低級アルコキシ基、フェノキシ基、C5
までの低級アルキルスルホニル基、弗素原子、塩素原子
又はトリフルオロメチル基を１個又は複数個有するフェ
ニル基；異種原子を含有する二環式縮合環残基；及び置
換スルホニル基であって、置換基としてフェニル基、ヘ
テロアリール基又は二環式縮合環残基を有するスルホニ
ル基を表わすものとする）で表わされるチエノ−トリア
ゾロ−ジアゼピン誘導体及びその医薬的に許容される塩
に関する。
での低級直鎖アルケニル基；C20までの直鎖又は分岐鎖
アルキル基；C6までの環式基；置換アルキル基であっ
て、置換基としてアリール基又はヘテロアリール基を有
するC5までの直鎖又は分岐鎖アルキル基；置換フェニル
基であって、置換基としてC5までのアルキル基もしくは
低級アルコキシ基、フェノキシ基、C5までの低級アルキ
ルスルホニル基、弗素原子、塩素原子又はトリフルオロ
メチル基を１個又は複数個有するフェニル基；異種原子
を含有する二環式縮合環残基；及び置換スルホニル基で
あって、置換基としてフェニル基、ヘテロアリール基又
は二環式縮合環残基を有するスルホニル基を表わす：但
し、Ｙが酸素原子を表わす場合には、ＲはC5までの低級
直鎖アルケニル基；C20までの直鎖又は分岐鎖アルキル
基；置換フェニル基であって、置換基としてC5までのア
ルキル基もしくは低級アルコキシ基、フェノキシ基、C5
までの低級アルキルスルホニル基、弗素原子、塩素原子
又はトリフルオロメチル基を１個又は複数個有するフェ
ニル基；異種原子を含有する二環式縮合環残基；及び置
換スルホニル基であって、置換基としてフェニル基、ヘ
テロアリール基又は二環式縮合環残基を有するスルホニ
ル基を表わすものとする）で表わされるチエノ−トリア
ゾロ−ジアゼピン誘導体及びその医薬的に許容される塩
に関する。
本発明はまた、次の式（II）： で表わされるチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン化合物の
過剰量と適当なＲ−Ｎ＝Ｃ＝Ｙ誘導体（式中、Ｒ及びＹ
は前記に定義した意義を有する）とを窒素循環下に非プ
ロトン性溶媒中で室温〜約70℃の温度で反応させること
を特徴とする前記の化合物の製造法に関する。一般に前
記の反応は室温で開始するが、該反応を完結させるため
には60〜70℃で0.5〜３時間を必要とし得る。
過剰量と適当なＲ−Ｎ＝Ｃ＝Ｙ誘導体（式中、Ｒ及びＹ
は前記に定義した意義を有する）とを窒素循環下に非プ
ロトン性溶媒中で室温〜約70℃の温度で反応させること
を特徴とする前記の化合物の製造法に関する。一般に前
記の反応は室温で開始するが、該反応を完結させるため
には60〜70℃で0.5〜３時間を必要とし得る。
本発明の技術分野における先行技術文献としては米国特
許第4,621,083号明細書（又は欧州特許第176,927号明細
書）が挙げられ、それにはPAF（血小板活性化因子）−
拮抗活性を有するチエノ−トリアゾロ−ジアゼピンが記
載されている。
許第4,621,083号明細書（又は欧州特許第176,927号明細
書）が挙げられ、それにはPAF（血小板活性化因子）−
拮抗活性を有するチエノ−トリアゾロ−ジアゼピンが記
載されている。
本発明は更にまた、前記のチエノ−トリアゾロ−ジアゼ
ピン誘導体を含有する抗喘息、抗アレルギー剤に関す
る。
ピン誘導体を含有する抗喘息、抗アレルギー剤に関す
る。
本発明の新規化合物は、前記特許明細書に記載された前
記のジアゼピン類のPAF−拮抗活性よりも10〜1000倍強
いPAF−拮抗活性を示し、しかもより一層有力な有効性
も示す。
記のジアゼピン類のPAF−拮抗活性よりも10〜1000倍強
いPAF−拮抗活性を示し、しかもより一層有力な有効性
も示す。
本発明のチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体の出発
原料は、次の一連の反応（参考例Ｉ〜Ｘ）により製造し
得る。
原料は、次の一連の反応（参考例Ｉ〜Ｘ）により製造し
得る。
参考例I:2−クロロベンゾイルメチルシアニド（次式の
化合物）の製造 −70℃で窒素循環下に置いた適当な反応器に、無水THF7
lと予め乾燥したシアノ酢酸115.9g（1.36モル）とを入
れた。次いで、ヘキサンに溶解したブチルリチウムの1.
6M溶液1,715ml（2.74モル）を滴加した。その間、温度
は−70℃から０℃迄上昇した。次いでこの反応混合物を
１時間攪拌した。その後、反応混合物を再度−70℃に冷
却し、これに、無水THF1に２−クロロベンゾイルクロ
リド120g（0.685モル）を溶解した溶液を滴加した。−7
0℃に保持しながら１時間攪拌した後、温度を１時間で
−70℃から０℃迄上昇させた。次いで1N−HCl溶液3lを
滴加し、数分間攪拌した後に、反応混合物をクロロホル
ムで抽出した。有機層を10％炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗滌し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗滌し、
乾燥し、濾過し、次いで溶媒を蒸発させ残溜物135gを得
た。これにジイソプロピルエーテルを加えて再結晶を行
ない、生成物を濾過し、次いでヘキサンで洗滌し標題化
合物97.2g（収率79％）を得た。
化合物）の製造 −70℃で窒素循環下に置いた適当な反応器に、無水THF7
lと予め乾燥したシアノ酢酸115.9g（1.36モル）とを入
れた。次いで、ヘキサンに溶解したブチルリチウムの1.
6M溶液1,715ml（2.74モル）を滴加した。その間、温度
は−70℃から０℃迄上昇した。次いでこの反応混合物を
１時間攪拌した。その後、反応混合物を再度−70℃に冷
却し、これに、無水THF1に２−クロロベンゾイルクロ
リド120g（0.685モル）を溶解した溶液を滴加した。−7
0℃に保持しながら１時間攪拌した後、温度を１時間で
−70℃から０℃迄上昇させた。次いで1N−HCl溶液3lを
滴加し、数分間攪拌した後に、反応混合物をクロロホル
ムで抽出した。有機層を10％炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗滌し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗滌し、
乾燥し、濾過し、次いで溶媒を蒸発させ残溜物135gを得
た。これにジイソプロピルエーテルを加えて再結晶を行
ない、生成物を濾過し、次いでヘキサンで洗滌し標題化
合物97.2g（収率79％）を得た。
参考例II:2−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−
６−エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピ
リド〔3,4−ｂ〕チオフェン（次式の化合物）の製造 冷却管を取り付けた2lエルレンマイヤーフラスコ、メタ
ノール550mlに溶解したＮ−カルボエトキシ−４−ピペ
リドン85.5g（0.501モル）と前記参考例Ｉで製造した化
合物90g（0.501モル）と硫黄華19.3g（0.600モル）とモ
ルホリン44.4g（0.501モル）とを入れた。この混合物を
１時間還流させた。溶媒250mlを蒸発させた後に、生成
した所望の化合物の沈澱を濾過し、エタノールで洗滌
し、次いでジエチルエーテルで洗滌し、その後に乾燥し
て標題化合物155.4g（収率85％）を得た。
６−エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピ
リド〔3,4−ｂ〕チオフェン（次式の化合物）の製造 冷却管を取り付けた2lエルレンマイヤーフラスコ、メタ
ノール550mlに溶解したＮ−カルボエトキシ−４−ピペ
リドン85.5g（0.501モル）と前記参考例Ｉで製造した化
合物90g（0.501モル）と硫黄華19.3g（0.600モル）とモ
ルホリン44.4g（0.501モル）とを入れた。この混合物を
１時間還流させた。溶媒250mlを蒸発させた後に、生成
した所望の化合物の沈澱を濾過し、エタノールで洗滌
し、次いでジエチルエーテルで洗滌し、その後に乾燥し
て標題化合物155.4g（収率85％）を得た。
参考例III:2−（ブロモアセトアミド）−３−（２−ク
ロロベンゾイル）−６−エトキシカルボニル−4,5,6,7
−テトラヒドロ−ピリド〔3,4−ｂ〕チオフェン（次式
の化合物）の製造 適当な装置及び分液ロートを備えた5l反応器に、クロロ
ホルム2.5lと前記参考例IIで製造した化合物146g（0.40
0モル）とを入れた。次いで、分液ロートに入れたブロ
モアセチルブロミド87.7g（0.43モル）を滴加した。反
応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで氷冷水300mlで
洗滌し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、その後に濾過した。得られた濾液からクロロホルム
を蒸発させ、次いで残溜物をエタノールで処理した。生
成した沈澱を濾過し、エタノールで洗滌し、次いでジエ
チルエーテルで洗滌し、その後に乾燥して標題化合物18
4.6g（収率95％）を得た。
ロロベンゾイル）−６−エトキシカルボニル−4,5,6,7
−テトラヒドロ−ピリド〔3,4−ｂ〕チオフェン（次式
の化合物）の製造 適当な装置及び分液ロートを備えた5l反応器に、クロロ
ホルム2.5lと前記参考例IIで製造した化合物146g（0.40
0モル）とを入れた。次いで、分液ロートに入れたブロ
モアセチルブロミド87.7g（0.43モル）を滴加した。反
応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで氷冷水300mlで
洗滌し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、その後に濾過した。得られた濾液からクロロホルム
を蒸発させ、次いで残溜物をエタノールで処理した。生
成した沈澱を濾過し、エタノールで洗滌し、次いでジエ
チルエーテルで洗滌し、その後に乾燥して標題化合物18
4.6g（収率95％）を得た。
参考例IV:2−アミノアセトアミド−３−（２−クロロベ
ンゾイル）−６−エトキシカルボニル−4,5,6,7−テト
ラヒドロ−ピリド〔3,4−ｂ〕チオフェン（次式の化合
物）の製造 ガス吹込み管を取り付けた5l反応器に前記参考例IIIで
製造した化合物174.8g（0.36モル）とTHF3lを入れた。
得られた懸濁液を０℃に冷却し、次いで予め水酸化カリ
ウムで乾燥したガス状アンモニアを加えた。アンモニア
の添加は８時間行なった（60gのアンモニアが吸収され
た）。得られた混合物を０℃で１夜攪拌し、その後に減
圧下でTHF2lを蒸発させ、次いで酢酸エチル750mlを加え
た。デカンテーション後に、有機層を10％塩化ナトリウ
ム水溶液300mlで１回、水300mlで３回それぞれ洗滌し、
次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、ロー
タリーエバポレーターで溶媒を一部蒸発させた。次いで
冷蔵庫中に一夜放置し沈澱物を生成させた。沈澱物を濾
過した後に、ジエチルエーテルで洗滌し、次いで乾燥し
標題化合物119gを得た。残りの有機層を濃縮し、次いで
ジエチルエーテル/THF混合物（容量比で3/1）1.5lで処
理し標題化合物14.6gを得た（全収率88％）。
ンゾイル）−６−エトキシカルボニル−4,5,6,7−テト
ラヒドロ−ピリド〔3,4−ｂ〕チオフェン（次式の化合
物）の製造 ガス吹込み管を取り付けた5l反応器に前記参考例IIIで
製造した化合物174.8g（0.36モル）とTHF3lを入れた。
得られた懸濁液を０℃に冷却し、次いで予め水酸化カリ
ウムで乾燥したガス状アンモニアを加えた。アンモニア
の添加は８時間行なった（60gのアンモニアが吸収され
た）。得られた混合物を０℃で１夜攪拌し、その後に減
圧下でTHF2lを蒸発させ、次いで酢酸エチル750mlを加え
た。デカンテーション後に、有機層を10％塩化ナトリウ
ム水溶液300mlで１回、水300mlで３回それぞれ洗滌し、
次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、ロー
タリーエバポレーターで溶媒を一部蒸発させた。次いで
冷蔵庫中に一夜放置し沈澱物を生成させた。沈澱物を濾
過した後に、ジエチルエーテルで洗滌し、次いで乾燥し
標題化合物119gを得た。残りの有機層を濃縮し、次いで
ジエチルエーテル/THF混合物（容量比で3/1）1.5lで処
理し標題化合物14.6gを得た（全収率88％）。
参考例V:5−（２−クロロフェニル）−８−エトキシカ
ルボニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピリド〔４′,
3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,4−ジアゼピン−２−オ
ン（次式の化合物）の製造 攪拌機、冷却装置及び加熱装置を備えた2l反応器を窒素
循環下に置き、これに前記参考例IVで製造した化合物12
6.6g（0.3モル）とピリジン800mlとを入れた。この反応
混合物を18時間攪拌した。出発原料が全部反応したこと
を確認した後に、ロータリーエバポレーターで減圧下に
ピリジンの一部を蒸発させた。
ルボニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピリド〔４′,
3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,4−ジアゼピン−２−オ
ン（次式の化合物）の製造 攪拌機、冷却装置及び加熱装置を備えた2l反応器を窒素
循環下に置き、これに前記参考例IVで製造した化合物12
6.6g（0.3モル）とピリジン800mlとを入れた。この反応
混合物を18時間攪拌した。出発原料が全部反応したこと
を確認した後に、ロータリーエバポレーターで減圧下に
ピリジンの一部を蒸発させた。
得られた油状物（暗褐色）をエタノール１に溶解し
た。氷浴中で冷却した後に、生成した沈澱を濾過し、エ
タノール及びジイソプロピルオキシドそれぞれで洗滌し
標題化合物101.3g（収率83.6％）を得た。
た。氷浴中で冷却した後に、生成した沈澱を濾過し、エ
タノール及びジイソプロピルオキシドそれぞれで洗滌し
標題化合物101.3g（収率83.6％）を得た。
参考例VI:5−（２−クロロフェニル）−８−エトキシカ
ルボニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピリド〔４′,
3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,4−ジアゼピン−２−チ
オン（次式の化合物）の製造 適当な諸装置を備えた3l反応器に、前記参考例Ｖで製造
した化合物93g（0.230モル）とピリジン1.75lを入れ
た。上記化合物が溶解した後に、五硫化リン56.3g（0.2
5モル）を加え、次いでこの反応混合物を80〜85℃で３
時間攪拌した。その後、ピリジンを蒸発させ、得られた
残溜物を氷冷水で処理した。次いで、得られた混合物を
塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、塩化メチレンを蒸発させ、次いでジエチル
エーテルで処理した。次いで、得られた生成物を濾過
し、アセトニトリル700mlで処理した。得られた懸濁液
を60℃で30分間加熱し、次いで放置して冷却した。その
後、濾過し、アセトニトリルで洗滌し、次いでジエチル
エーテルで洗滌し、その後に乾燥し標題化合物80.2g
（収率83％）を得た。
ルボニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピリド〔４′,
3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,4−ジアゼピン−２−チ
オン（次式の化合物）の製造 適当な諸装置を備えた3l反応器に、前記参考例Ｖで製造
した化合物93g（0.230モル）とピリジン1.75lを入れ
た。上記化合物が溶解した後に、五硫化リン56.3g（0.2
5モル）を加え、次いでこの反応混合物を80〜85℃で３
時間攪拌した。その後、ピリジンを蒸発させ、得られた
残溜物を氷冷水で処理した。次いで、得られた混合物を
塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、塩化メチレンを蒸発させ、次いでジエチル
エーテルで処理した。次いで、得られた生成物を濾過
し、アセトニトリル700mlで処理した。得られた懸濁液
を60℃で30分間加熱し、次いで放置して冷却した。その
後、濾過し、アセトニトリルで洗滌し、次いでジエチル
エーテルで洗滌し、その後に乾燥し標題化合物80.2g
（収率83％）を得た。
参考例VII:5−（２−クロロフェニル）−８−エトキシ
カルボニル−２−ヒドラジノ−6,7,8,9−テトラヒドロ
−3H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,4−
ジアゼピン（次式の化合物）の製造 適当な諸装置及び分液ロートを備えた2l反応器に、前記
参考例VIで製造した化合物73.5g（0.175モル）とメタノ
ール１とを入れた。次いで、分液ロートに入れたヒド
ラジン水和物26.4ml（0.525モル）を室温で加え、得ら
れた混合物を室温を維持しながら２時間攪拌した。その
後に、30℃でメタノールの1/7（容量）を蒸発させ、得
られた残溜物を冷蔵庫内で一夜結晶化させた。生成した
結晶を濾過した後に、ジエチルエーテルで洗滌し、次い
で乾燥し標題化合物65.1g（収率89％）を得た。
カルボニル−２−ヒドラジノ−6,7,8,9−テトラヒドロ
−3H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,4−
ジアゼピン（次式の化合物）の製造 適当な諸装置及び分液ロートを備えた2l反応器に、前記
参考例VIで製造した化合物73.5g（0.175モル）とメタノ
ール１とを入れた。次いで、分液ロートに入れたヒド
ラジン水和物26.4ml（0.525モル）を室温で加え、得ら
れた混合物を室温を維持しながら２時間攪拌した。その
後に、30℃でメタノールの1/7（容量）を蒸発させ、得
られた残溜物を冷蔵庫内で一夜結晶化させた。生成した
結晶を濾過した後に、ジエチルエーテルで洗滌し、次い
で乾燥し標題化合物65.1g（収率89％）を得た。
参考例VIII:5−（２−クロロフェニル）−８−エトキシ
カルボニル−２−アセトアミドアミノ−6,7,8,9−テト
ラヒドロ−3H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕1,4−ジアゼピン（次式の化合物）の製造 冷却装置を備え、窒素循環下に置いた2l反応器に、前記
参考例VIIで製造した化合物58.5g（0.140モル）とテト
ラヒドロフラン１とを入れた。次いで、塩化アセチル
11g（0.140モル）とテトラヒドロフラン150mlを加え
た。この添加は０℃で30分以内で行なった。45分間攪拌
した後に溶液の色は赤色になった。次いで、テトラヒド
ロフランを蒸発させ、得られた残溜物を氷冷水で処理し
た。次いで、炭酸水素ナトリウム17.5gを加え、混合物
を塩化メチレン１で抽出した。有機層を１回水洗し、
次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシ
ウムを濾過した後に、溶媒を蒸発させ、得られた残溜物
をジエチルエーテルで処理し、濾過し、次いで乾燥して
標題化合物54.1g（収率84％）を得た。
カルボニル−２−アセトアミドアミノ−6,7,8,9−テト
ラヒドロ−3H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕1,4−ジアゼピン（次式の化合物）の製造 冷却装置を備え、窒素循環下に置いた2l反応器に、前記
参考例VIIで製造した化合物58.5g（0.140モル）とテト
ラヒドロフラン１とを入れた。次いで、塩化アセチル
11g（0.140モル）とテトラヒドロフラン150mlを加え
た。この添加は０℃で30分以内で行なった。45分間攪拌
した後に溶液の色は赤色になった。次いで、テトラヒド
ロフランを蒸発させ、得られた残溜物を氷冷水で処理し
た。次いで、炭酸水素ナトリウム17.5gを加え、混合物
を塩化メチレン１で抽出した。有機層を１回水洗し、
次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシ
ウムを濾過した後に、溶媒を蒸発させ、得られた残溜物
をジエチルエーテルで処理し、濾過し、次いで乾燥して
標題化合物54.1g（収率84％）を得た。
参考例IX:6−（２−クロロフェニル）−９−エトキシカ
ルボニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−
ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリ
アゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン（次式の化合物）の
製造 適当な諸装置を備え、窒素循環下に置いた2l反応器に、
酢酸750mlと前記参考例VIIIで製造した化合物46.9g（0.
102モル）を入れた。この溶液（赤色）を還流温度迄１
時間にわたって徐々に加温し、還流を15分間持続させ
た。次いで、溶液（黄色）を、35℃を越えない浴温度で
エバポレーターで濃縮し、その後に酢酸をトルエン700m
lで抽出した。次いで残溜物をジエチルエーテルで処理
し、濾過し、ジエチルエーテルで洗滌し、次いで乾燥し
て標題化合物42.8g（収率95％）を得た。
ルボニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−
ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリ
アゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン（次式の化合物）の
製造 適当な諸装置を備え、窒素循環下に置いた2l反応器に、
酢酸750mlと前記参考例VIIIで製造した化合物46.9g（0.
102モル）を入れた。この溶液（赤色）を還流温度迄１
時間にわたって徐々に加温し、還流を15分間持続させ
た。次いで、溶液（黄色）を、35℃を越えない浴温度で
エバポレーターで濃縮し、その後に酢酸をトルエン700m
lで抽出した。次いで残溜物をジエチルエーテルで処理
し、濾過し、ジエチルエーテルで洗滌し、次いで乾燥し
て標題化合物42.8g（収率95％）を得た。
参考例X:6−（２−クロロフェニル）−7,8,9,10−テト
ラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チ
エノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジ
アゼピン（次式の化合物）の製造 適当な諸装置を備えた１反応器に、臭化水素酸／酢酸
の混合物（臭化水素酸30％容量）500mlを入れた。次い
で前記参考例IXで製造した化合物35.8g（0.081モル）を
５℃で少しずつ加え、得られた混合物を室温で５日間攪
拌した（CCM分析によれば出発原料は痕跡程度しか残っ
ていないことが示された）。その後に、酢酸250mlを蒸
発させ、生成した化合物を沈澱させた。次いで、ジエチ
ルエーテル250mlを加え、混合物を30分間攪拌した。沈
澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗滌し、次いで氷冷水
500mlを入れた１フラスコに注加した。液のpHを40％
水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH9.5に調整した。反
応物（reaction mass）の温度は20℃以下に維持した。
次いでジクロロメタンで抽出した後に、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その後ジクロロメタ
ンの一部を留去した。次いで酢酸エチル120mlを攪拌し
ながら加えた。沈澱を生成させた後にジエチルエーテル
160mlを加え、混合物を冷蔵庫中で１夜結晶化させた。
結晶を濾過した後にジエチルエーテルで洗滌し、標題化
合物28.1g（収率93.6％）を得た。
ラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チ
エノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジ
アゼピン（次式の化合物）の製造 適当な諸装置を備えた１反応器に、臭化水素酸／酢酸
の混合物（臭化水素酸30％容量）500mlを入れた。次い
で前記参考例IXで製造した化合物35.8g（0.081モル）を
５℃で少しずつ加え、得られた混合物を室温で５日間攪
拌した（CCM分析によれば出発原料は痕跡程度しか残っ
ていないことが示された）。その後に、酢酸250mlを蒸
発させ、生成した化合物を沈澱させた。次いで、ジエチ
ルエーテル250mlを加え、混合物を30分間攪拌した。沈
澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗滌し、次いで氷冷水
500mlを入れた１フラスコに注加した。液のpHを40％
水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH9.5に調整した。反
応物（reaction mass）の温度は20℃以下に維持した。
次いでジクロロメタンで抽出した後に、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その後ジクロロメタ
ンの一部を留去した。次いで酢酸エチル120mlを攪拌し
ながら加えた。沈澱を生成させた後にジエチルエーテル
160mlを加え、混合物を冷蔵庫中で１夜結晶化させた。
結晶を濾過した後にジエチルエーテルで洗滌し、標題化
合物28.1g（収率93.6％）を得た。
本発明を以下の実施例により更に詳しく説明する。
実施例１ ６−（２−クロロフェニル）−９−イソプロピルチオカ
ルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H
−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−ト
リアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）
においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝イソプロピル基である化合物〕 上記化合物を以下のようにして製造した。
ルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H
−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−ト
リアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）
においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝イソプロピル基である化合物〕 上記化合物を以下のようにして製造した。
１反応器に、窒素循環下で、精製ベンゼン650ml、６
−（２−クロロフェニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−
１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2
−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン2
6.85g（172ミリモル）を入れ、次いで精製ベンゼン25ml
に溶解したイソプロピルイソチオシアネート7.6g（75ミ
リモル）の溶液を滴加した。この滴加は約15分以内に行
ない、温度は15℃から25℃迄上昇した。反応混合物を室
温で３時間攪拌した後に、60〜70℃に加熱し、次いで15
分間還流させた。冷却し、濾過し、ベンゼンで洗浄し、
ジエチルエーテルで２回洗滌した後に、得られた化合物
を乾燥し、次いでアセトン250mlに溶解し、その後約15
分間還流させた。冷却し、濾過し、アセトンで２回洗滌
し、次いでジエチルエーテルで２回洗滌した後に、化合
物を単離し、減圧下に60℃で１夜乾燥した。標題化合物
34g（収率91％）を得た。融点:205〜206℃〔トットリ
（Tottoli）融点測定装置で測定した〕；外観形状：白
色粉末。
−（２−クロロフェニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−
１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2
−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン2
6.85g（172ミリモル）を入れ、次いで精製ベンゼン25ml
に溶解したイソプロピルイソチオシアネート7.6g（75ミ
リモル）の溶液を滴加した。この滴加は約15分以内に行
ない、温度は15℃から25℃迄上昇した。反応混合物を室
温で３時間攪拌した後に、60〜70℃に加熱し、次いで15
分間還流させた。冷却し、濾過し、ベンゼンで洗浄し、
ジエチルエーテルで２回洗滌した後に、得られた化合物
を乾燥し、次いでアセトン250mlに溶解し、その後約15
分間還流させた。冷却し、濾過し、アセトンで２回洗滌
し、次いでジエチルエーテルで２回洗滌した後に、化合
物を単離し、減圧下に60℃で１夜乾燥した。標題化合物
34g（収率91％）を得た。融点:205〜206℃〔トットリ
（Tottoli）融点測定装置で測定した〕；外観形状：白
色粉末。
適当なカルバモイル誘導体を用いて反応を行なった以外
は実施例１に記載のように反応を行ない以下の化合物を
製造した。尚、融点はトットリ（Tottoli）融点測定装
置で測定した。
は実施例１に記載のように反応を行ない以下の化合物を
製造した。尚、融点はトットリ（Tottoli）融点測定装
置で測定した。
実施例２ ６−（２−クロロフェニル）−９−イソプロピルカルバ
モイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピ
リド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）にお
いてＹ＝０、Ｒ＝イソプロピル基である化合物〕 融点:214℃；外観形状：白色粉末 実施例３ ６−（２−クロロフェニル）−９−tert−ブチルカルバ
モイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピ
リド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）にお
いてＹ＝０、Ｒ＝tert−ブチル基である化合物〕 融点:240〜245℃；外観形状：白色粉末 実施例４ ６−（２−クロロフェニル）−９−tert−ブチルカルバ
モイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピ
リド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）にお
いてＹ＝Ｓ、Ｒ＝tert−ブチル基である化合物〕 融点:189℃；外観形状：白色粉末 実施例５ ６−（２−クロロフェニル）−９−ヘキサデシルチオカ
ルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H
−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−ト
リアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）
においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝ヘキサデシル基である化合物〕 融点:168〜170℃；外観形状：無定形白色粉末 実施例６ ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−メトキシ）フ
ェニルカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メ
チル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕
1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン〔前記
の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝４−メトキシフェニル
基である化合物〕 融点:202℃；外観形状：淡黄白色粉末 実施例７ ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−メトキシ）フ
ェニルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１
−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝４−メトキシフ
ェニル基である化合物〕 融点:197〜204℃；外観形状：淡ベージュ色粉末 実施例８ ６−（２−クロロフェニル）−９−（3,4,5−トリメト
キシ）フェニルカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ
−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,
2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝3,4,5−トリメ
トキシフェニル基である化合物〕 融点:176〜179℃；外観形状：淡黄白色粉末 実施例９ ６−（２−クロロフェニル）−９−（3,4,5−トリメト
キシ）フェニルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒ
ドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼ
ピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝3,4,5−ト
リメトキシフェニル基である化合物〕 融点:184℃；外観形状：白色粉末 実施例10 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−tert−ブチ
ル）フェニルカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−
１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2
−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝４−tert−ブチ
ルフェニル基である化合物〕 融点:218〜220℃；外観形状：淡黄白色粉末 実施例11 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−tert−ブチ
ル）フェニルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒド
ロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼ
ピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝４−tert−
ブチルフェニル基である化合物〕 融点:225〜226℃；外観形状：白色粉末 実施例12 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−トリフルオロ
メチル）フェニルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラ
ヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエ
ノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジア
ゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝２−トリ
フルオロメチルフェニル基である化合物〕 融点:179〜180℃；外観形状：白色粉末 実施例13 ６−（２−クロロフェニル）−９−（３−トリフルオロ
メチル）フェニルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラ
ヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエ
ノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジア
ゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝３−トリ
フルオロメチルフェニル基である化合物〕 融点:169〜170℃；外観形状：白色粉末 実施例14 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−トリフルオロ
メチル）フェニルカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒド
ロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼ
ピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝４−トリフ
ルオロメチルフェニル基である化合物〕 融点:212〜217℃；外観形状：淡ベージュ色粉末 実施例15 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−トリフルオロ
メチル）フェニルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラ
ヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエ
ノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジア
ゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝４−トリ
フルオロメチルフェニル基である化合物〕 融点:179〜180℃；外観形状：白色粉末 実施例16 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−トリフルオ
ロ）フェニルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒド
ロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼ
ピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝４−フルオ
ロフェニル基である化合物〕 融点:179〜180℃；外観形状：淡黄白色粉末 実施例17 ６−（２−クロロフェニル）−９−（2,3−ジクロロ）
フェニルカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−
メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝2,3−ジクロロ
フェニル基である化合物〕 融点:200〜204℃；外観形状：白色粉末 実施例18 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−フェノキシ）
フェニルカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−
メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝４−フェノキシ
フェニル基である化合物〕 融点:187〜193℃；外観形状：白色粉末 実施例19 ６−（２−クロロフェニル）−９−（α−メチル）フェ
ネチルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１
−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝（α−メチル）
フェネチル基である化合物〕 融点:210〜214℃；外観形状：白色粉末 実施例20 ６−（２−クロロフェニル）−９−（β−メチル）フェ
ネチルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１
−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝（β−メチル）
フェネチル基である化合物〕 融点:200℃；外観形状：淡黄白色粉末 実施例21 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−メチルスルホ
ニル）フェニルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒ
ドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼ
ピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝（４−メチ
ルスルホニル）フェニル基である化合物〕 融点:214〜215℃；外観形状：淡ベージュ色粉末 実施例22 ６−（２−クロロフェニル）−９−（2,4−ジ−tert−
ブチル）フェニルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラ
ヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエ
ノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジア
ゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝（2,4−
ジ−tert−ブチル）フェニル基である化合物〕 融点:146〜148℃；外観形状：淡ベージュ色粉末 実施例23 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−フルフリル）
チオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチ
ル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,
2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン〔前記の
式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝２−フルフリル基である
化合物〕 融点:174℃；外観形状：淡黄色粉末 実施例24 ６−（２−クロロフェニル）−９−（３−キノリル）チ
オカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル
−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4
−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン〔前記の式
（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝３−キノリル基である化合
物〕 融点:192〜193℃；外観形状：淡ベージュ色粉末 実施例25 ６−（２−クロロフェニル）−９−シクロヘキシルチオ
カルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−
4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−
トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン〔前記の式
（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝シクロヘキシル基である化
合物〕 融点:209〜214℃；外観形状：白色粉末 実施例26 ６−（２−クロロフェニル）−９−シクロヘキシルカル
バモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−
ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリ
アゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）に
おいてＹ＝０、Ｒ＝シクロヘキシル基である化合物〕 融点:220℃；外観形状：淡黄白色粉末 実施例27 ６−（２−クロロフェニル）−９−アリルチオカルバモ
イル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピリ
ド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾ
ロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）におい
てＹ＝Ｓ、Ｒ＝アリル基である化合物〕 融点:224〜226℃；外観形状：淡黄白色粉末 実施例28 ６−（２−クロロフェニル）−９−（2,4−ジフルオ
ロ）フェニルカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−
１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2
−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝2,4−ジフルオ
ロフェニル基である化合物〕 融点:245〜250℃；外観形状：白色粉末 実施例29 ６−（２−クロロフェニル）−９−（フェニルスルホニ
ル）チオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−
メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝フェニルスルホ
ニル基である化合物〕 融点:205℃；外観形状：白色粉末 実施例30 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−フリルスルホ
ニル）チオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１
−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝２−フリルスル
ホニル基である化合物〕 融点:222〜226℃；外観形状：淡ベージュ色粉末 実施例31 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−チエニルスル
ホニル）カルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−
メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝２−チエニルス
ルホニル基である化合物〕 融点:233℃；外観形状：白色粉末 実施例32 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−ピロリルスル
ホニル）チオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−
１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2
−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝２−ピロリルス
ルホニル基である化合物〕 融点;211〜213℃；外観形状：白色粉末 実施例33 ６−（２−クロロフェニル）−９−（３−ピリジルスル
ホニル）カルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−
メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝３−ピリジルス
ルホニル基である化合物〕 融点;184〜189℃；外観形状：ベージュ色粉末 実施例34 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−キノリルスル
ホニル）チオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−
１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2
−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝４−キノリルス
ルホニル基である化合物〕 融点;240〜253℃；外観形状：白色粉末 実施例35 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−モルホリニル
スルホニル）カルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−
１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2
−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝４−モルホリニ
ルスルホニル基である化合物〕 融点;207〜211℃；外観形状：白色粉末 毒性 本発明の化合物はいずれも、マウスに投与量1g/kg（体
重）の経口投与では毒性は認められなかった。マウスで
の腹腔（IP）投与では、実施例10,17,18及び33の化合物
のみがLD50値0.4〜1g/kg（体重）を示したが、他の化合
物は全て投与量1g/kg（体重）では毒性が認められなか
った。
モイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピ
リド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）にお
いてＹ＝０、Ｒ＝イソプロピル基である化合物〕 融点:214℃；外観形状：白色粉末 実施例３ ６−（２−クロロフェニル）−９−tert−ブチルカルバ
モイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピ
リド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）にお
いてＹ＝０、Ｒ＝tert−ブチル基である化合物〕 融点:240〜245℃；外観形状：白色粉末 実施例４ ６−（２−クロロフェニル）−９−tert−ブチルカルバ
モイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピ
リド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）にお
いてＹ＝Ｓ、Ｒ＝tert−ブチル基である化合物〕 融点:189℃；外観形状：白色粉末 実施例５ ６−（２−クロロフェニル）−９−ヘキサデシルチオカ
ルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H
−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−ト
リアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）
においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝ヘキサデシル基である化合物〕 融点:168〜170℃；外観形状：無定形白色粉末 実施例６ ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−メトキシ）フ
ェニルカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メ
チル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕
1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン〔前記
の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝４−メトキシフェニル
基である化合物〕 融点:202℃；外観形状：淡黄白色粉末 実施例７ ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−メトキシ）フ
ェニルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１
−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝４−メトキシフ
ェニル基である化合物〕 融点:197〜204℃；外観形状：淡ベージュ色粉末 実施例８ ６−（２−クロロフェニル）−９−（3,4,5−トリメト
キシ）フェニルカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ
−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,
2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝3,4,5−トリメ
トキシフェニル基である化合物〕 融点:176〜179℃；外観形状：淡黄白色粉末 実施例９ ６−（２−クロロフェニル）−９−（3,4,5−トリメト
キシ）フェニルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒ
ドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼ
ピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝3,4,5−ト
リメトキシフェニル基である化合物〕 融点:184℃；外観形状：白色粉末 実施例10 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−tert−ブチ
ル）フェニルカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−
１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2
−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝４−tert−ブチ
ルフェニル基である化合物〕 融点:218〜220℃；外観形状：淡黄白色粉末 実施例11 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−tert−ブチ
ル）フェニルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒド
ロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼ
ピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝４−tert−
ブチルフェニル基である化合物〕 融点:225〜226℃；外観形状：白色粉末 実施例12 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−トリフルオロ
メチル）フェニルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラ
ヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエ
ノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジア
ゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝２−トリ
フルオロメチルフェニル基である化合物〕 融点:179〜180℃；外観形状：白色粉末 実施例13 ６−（２−クロロフェニル）−９−（３−トリフルオロ
メチル）フェニルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラ
ヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエ
ノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジア
ゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝３−トリ
フルオロメチルフェニル基である化合物〕 融点:169〜170℃；外観形状：白色粉末 実施例14 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−トリフルオロ
メチル）フェニルカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒド
ロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼ
ピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝４−トリフ
ルオロメチルフェニル基である化合物〕 融点:212〜217℃；外観形状：淡ベージュ色粉末 実施例15 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−トリフルオロ
メチル）フェニルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラ
ヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエ
ノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジア
ゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝４−トリ
フルオロメチルフェニル基である化合物〕 融点:179〜180℃；外観形状：白色粉末 実施例16 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−トリフルオ
ロ）フェニルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒド
ロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼ
ピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝４−フルオ
ロフェニル基である化合物〕 融点:179〜180℃；外観形状：淡黄白色粉末 実施例17 ６−（２−クロロフェニル）−９−（2,3−ジクロロ）
フェニルカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−
メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝2,3−ジクロロ
フェニル基である化合物〕 融点:200〜204℃；外観形状：白色粉末 実施例18 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−フェノキシ）
フェニルカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−
メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝４−フェノキシ
フェニル基である化合物〕 融点:187〜193℃；外観形状：白色粉末 実施例19 ６−（２−クロロフェニル）−９−（α−メチル）フェ
ネチルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１
−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝（α−メチル）
フェネチル基である化合物〕 融点:210〜214℃；外観形状：白色粉末 実施例20 ６−（２−クロロフェニル）−９−（β−メチル）フェ
ネチルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１
−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝（β−メチル）
フェネチル基である化合物〕 融点:200℃；外観形状：淡黄白色粉末 実施例21 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−メチルスルホ
ニル）フェニルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒ
ドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼ
ピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝（４−メチ
ルスルホニル）フェニル基である化合物〕 融点:214〜215℃；外観形状：淡ベージュ色粉末 実施例22 ６−（２−クロロフェニル）−９−（2,4−ジ−tert−
ブチル）フェニルチオカルバモイル−7,8,9,10−テトラ
ヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエ
ノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジア
ゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝（2,4−
ジ−tert−ブチル）フェニル基である化合物〕 融点:146〜148℃；外観形状：淡ベージュ色粉末 実施例23 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−フルフリル）
チオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチ
ル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,
2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン〔前記の
式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝２−フルフリル基である
化合物〕 融点:174℃；外観形状：淡黄色粉末 実施例24 ６−（２−クロロフェニル）−９−（３−キノリル）チ
オカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル
−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4
−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン〔前記の式
（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝３−キノリル基である化合
物〕 融点:192〜193℃；外観形状：淡ベージュ色粉末 実施例25 ６−（２−クロロフェニル）−９−シクロヘキシルチオ
カルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−
4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−
トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン〔前記の式
（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝シクロヘキシル基である化
合物〕 融点:209〜214℃；外観形状：白色粉末 実施例26 ６−（２−クロロフェニル）−９−シクロヘキシルカル
バモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−
ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリ
アゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）に
おいてＹ＝０、Ｒ＝シクロヘキシル基である化合物〕 融点:220℃；外観形状：淡黄白色粉末 実施例27 ６−（２−クロロフェニル）−９−アリルチオカルバモ
イル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピリ
ド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾ
ロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）におい
てＹ＝Ｓ、Ｒ＝アリル基である化合物〕 融点:224〜226℃；外観形状：淡黄白色粉末 実施例28 ６−（２−クロロフェニル）−９−（2,4−ジフルオ
ロ）フェニルカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−
１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2
−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝2,4−ジフルオ
ロフェニル基である化合物〕 融点:245〜250℃；外観形状：白色粉末 実施例29 ６−（２−クロロフェニル）−９−（フェニルスルホニ
ル）チオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−
メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝フェニルスルホ
ニル基である化合物〕 融点:205℃；外観形状：白色粉末 実施例30 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−フリルスルホ
ニル）チオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１
−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝２−フリルスル
ホニル基である化合物〕 融点:222〜226℃；外観形状：淡ベージュ色粉末 実施例31 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−チエニルスル
ホニル）カルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−
メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝２−チエニルス
ルホニル基である化合物〕 融点:233℃；外観形状：白色粉末 実施例32 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−ピロリルスル
ホニル）チオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−
１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2
−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝２−ピロリルス
ルホニル基である化合物〕 融点;211〜213℃；外観形状：白色粉末 実施例33 ６−（２−クロロフェニル）−９−（３−ピリジルスル
ホニル）カルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−
メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝３−ピリジルス
ルホニル基である化合物〕 融点;184〜189℃；外観形状：ベージュ色粉末 実施例34 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−キノリルスル
ホニル）チオカルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−
１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2
−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、Ｒ＝４−キノリルス
ルホニル基である化合物〕 融点;240〜253℃；外観形状：白色粉末 実施例35 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−モルホリニル
スルホニル）カルバモイル−7,8,9,10−テトラヒドロ−
１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2
−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝４−モルホリニ
ルスルホニル基である化合物〕 融点;207〜211℃；外観形状：白色粉末 毒性 本発明の化合物はいずれも、マウスに投与量1g/kg（体
重）の経口投与では毒性は認められなかった。マウスで
の腹腔（IP）投与では、実施例10,17,18及び33の化合物
のみがLD50値0.4〜1g/kg（体重）を示したが、他の化合
物は全て投与量1g/kg（体重）では毒性が認められなか
った。
薬理試験 本発明の化合物について種々の薬理試験を行なった。薬
理試験の概要は以下の通りである。
理試験の概要は以下の通りである。
１）PAFで誘発させた血小板凝集に対する凝集抑制作用 この試験は、「Lab.Invest.」，48,98（1980）（R.KINL
OUGH.RATHBON,J.P.CAZENAVE,MA.PACKHAM及びF.MUSTARD
らの論文）の方法に従って行なった。この試験にはニュ
ージーランドウサギ（平均体重5kgの雄性ニュージーラ
ンドウサギ）を使用した。
OUGH.RATHBON,J.P.CAZENAVE,MA.PACKHAM及びF.MUSTARD
らの論文）の方法に従って行なった。この試験にはニュ
ージーランドウサギ（平均体重5kgの雄性ニュージーラ
ンドウサギ）を使用した。
グラフ記録計を連結したchrono−log Coulronics凝集検
出計（agregometer）を用いて57℃で行なった。測定結
果（分子濃度の単位）は第Ｉ表の中央の欄に示した。
出計（agregometer）を用いて57℃で行なった。測定結
果（分子濃度の単位）は第Ｉ表の中央の欄に示した。
２）ベンゾジアゼピン受容体に対する結合の抑制作用 先の試験の対象（interest）はこの試験で得られた結果
に依存する。
に依存する。
すなわち、本発明の化合物はベンゾジアゼピンに似た構
造を有するので、血小板の凝集が抑制される投与量で特
定のベンゾジアゼピン活性が現われないかどうかを確認
することが重要である。
造を有するので、血小板の凝集が抑制される投与量で特
定のベンゾジアゼピン活性が現われないかどうかを確認
することが重要である。
従って、本試験はMOHLER H.とRICHARD J.G.の方法〔「N
ature」，294,763−765（1981）「試験管内（in vitr
o）での作動薬（agonist）と拮抗薬（antagonist）のベ
ンゾジアゼピン受容体に対する相互作用」という題目の
論文〕に従って行なった。
ature」，294,763−765（1981）「試験管内（in vitr
o）での作動薬（agonist）と拮抗薬（antagonist）のベ
ンゾジアゼピン受容体に対する相互作用」という題目の
論文〕に従って行なった。
この試験は、トレーサー（tracer）として3H−RO−15−
4788と3H−RO−５−4864（NEN）を使用し、対照拮抗薬
としてRO−15−4788とRO−15−4864を使用して、４℃で
1.5時間保持（incubate）したラットの脳で行なった。
尚、RO−15−4788及びRO−５−4864はロッシュ（Roch
e）社が製造した化合物であり、ベンゾジアゼピン受容
体の対照拮抗薬である。また3H−RO−15−4788及び3H−
RO−５−4864はそれぞれ上記の化合物をトリチウム化し
た化合物である。
4788と3H−RO−５−4864（NEN）を使用し、対照拮抗薬
としてRO−15−4788とRO−15−4864を使用して、４℃で
1.5時間保持（incubate）したラットの脳で行なった。
尚、RO−15−4788及びRO−５−4864はロッシュ（Roch
e）社が製造した化合物であり、ベンゾジアゼピン受容
体の対照拮抗薬である。また3H−RO−15−4788及び3H−
RO−５−4864はそれぞれ上記の化合物をトリチウム化し
た化合物である。
得られた結果を第Ｉ表の右欄に分子濃度の単位で示し
た。尚、表中のBDZはベンゾジアゼピンを意味する ３）PAFで誘発させた気管支痙攣に対する作用 「Eur.J.Pharmacol.」，127,83−95（1986）〔S.DESQUA
ND,C.TOUVAY,J.RANDON,V.LAGENTE,B.VILAIN,I,MARIDONN
EAU−PARINT,A.ETIENNE,J.LEFORT,P.BRAQUET及びB.VARG
AFTIGらの“Interference of BN52021（Ginkolide B）w
ith the bronchopulmonary effects of PAF−acether i
n the guinea−pig"という題目の論文〕に従って、麻酔
をかけたモルモットにPAFを静脈内投与し白血球減少症
と血小板減少症を伴なった気管支狭窄を誘発させた。
た。尚、表中のBDZはベンゾジアゼピンを意味する ３）PAFで誘発させた気管支痙攣に対する作用 「Eur.J.Pharmacol.」，127,83−95（1986）〔S.DESQUA
ND,C.TOUVAY,J.RANDON,V.LAGENTE,B.VILAIN,I,MARIDONN
EAU−PARINT,A.ETIENNE,J.LEFORT,P.BRAQUET及びB.VARG
AFTIGらの“Interference of BN52021（Ginkolide B）w
ith the bronchopulmonary effects of PAF−acether i
n the guinea−pig"という題目の論文〕に従って、麻酔
をかけたモルモットにPAFを静脈内投与し白血球減少症
と血小板減少症を伴なった気管支狭窄を誘発させた。
次いで、ウレタン（2g/体重kg,IP投与）で麻酔をかけた
雄性ハートレー・モルモット（体重400〜450g）（チャ
ールズ・リバー種）を気管切開し、呼吸ポンプを用いて
70〜80回／分、１回当りの送気量：空気1ml/体重100gの
条件で強制呼吸をかけた。薬剤注入用のカテーテルを頸
静脈に挿入し、血液採取用のカテーテルを頸静脈に挿入
した。Kon−zettとRosslerの方法に従って初期抵抗を水
柱10cmの圧力下に一定に保ち、気管支痙攣用の変換機
（transducor）:UGO BASIREと記録計（enregistror）:G
EMINIとを用いて過剰の空気を測定した。モルモットに
は、その自然呼吸を抑制するためにパンクロニウム（pa
n curonium）〔パブロン（Pavulon）〕を静注（iv.）投
与した。
雄性ハートレー・モルモット（体重400〜450g）（チャ
ールズ・リバー種）を気管切開し、呼吸ポンプを用いて
70〜80回／分、１回当りの送気量：空気1ml/体重100gの
条件で強制呼吸をかけた。薬剤注入用のカテーテルを頸
静脈に挿入し、血液採取用のカテーテルを頸静脈に挿入
した。Kon−zettとRosslerの方法に従って初期抵抗を水
柱10cmの圧力下に一定に保ち、気管支痙攣用の変換機
（transducor）:UGO BASIREと記録計（enregistror）:G
EMINIとを用いて過剰の空気を測定した。モルモットに
は、その自然呼吸を抑制するためにパンクロニウム（pa
n curonium）〔パブロン（Pavulon）〕を静注（iv.）投
与した。
本発明の化合物と対照化合物WEB2086（前記ベーリンガ
ー社特許、米国特許第4,621,083号参照）とをそれぞ
れ、粘稠な水懸濁物として調製し、経口投与し、その１
時間後にPAFで刺激した。
ー社特許、米国特許第4,621,083号参照）とをそれぞ
れ、粘稠な水懸濁物として調製し、経口投与し、その１
時間後にPAFで刺激した。
気管支狭窄は次式： （式中、Ａはmm表示の誘発された気管支狭窄を表わし、
Ｂはmm表示の最大気管支狭窄を表わす）で表わされる気
管支狭窄率を算出することによって評価した。
Ｂはmm表示の最大気管支狭窄を表わす）で表わされる気
管支狭窄率を算出することによって評価した。
得られた結果を第II表に示す。尚、上記の対照化合物WE
B2086は次の化学構造を有する化合物である。
B2086は次の化学構造を有する化合物である。
投与形態−投与薬量 ヒトの治療においては、本発明の化合物は経口投与によ
って投与するのが好ましい。好ましい投与剤形としては
錠剤、ゼラチンカプセル剤等が挙げられる。上記の場合
には、投与薬量すなわち、有効成分量は通常１日当り
（per diem）50mg〜500mgであり、投与単位当り10mg〜1
00mgである。
って投与するのが好ましい。好ましい投与剤形としては
錠剤、ゼラチンカプセル剤等が挙げられる。上記の場合
には、投与薬量すなわち、有効成分量は通常１日当り
（per diem）50mg〜500mgであり、投与単位当り10mg〜1
00mgである。
単位投与量は、適当な担体及び薬剤を一緒にして50mgで
あるのが好ましい。
あるのが好ましい。
フロントページの続き (72)発明者 ローラン，ジヤン‐ピエール フランス国．75015・パリ．リユ・ブロメ. 159 (72)発明者 ローラン，アラン フランス国．91120・パレイゾー．リユ・ デ・ピヴエルト．10 (56)参考文献 特開 平２−256682（ＪＰ，Ａ)
Claims (4)
- 【請求項１】次の式（Ｉ）： （式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表わし、ＲはC5ま
での低級直鎖アルケニル基；C20までの直鎖又は分岐鎖
アルキル基；C6までの環式基；置換アルキル基であっ
て、置換基としてアリール基又はヘテロアリール基を有
するC5までの直鎖又は分岐鎖アルキル基；置換フェニル
基であって、置換基としてC5までのアルキル基もしくは
低級アルコキシ基、フェノキシ基、C5までの低級アルキ
ルスルホニル基、弗素原子、塩素原子又はトリフルオロ
メチル基を１個又は複数個有するフェニル基；異種原子
を含有する二環式縮合環残基；及び置換スルホニル基で
あって、置換基としてフェニル基、ヘテロアリール基又
は二環式縮合環残基を有するスルホニル基を表わす：但
し、Ｙが酸素原子を表わす場合には、ＲはC5までの低級
直鎖アルケニル基；C20までの直鎖又は分岐鎖アルキル
基；置換フェニル基であって、置換基としてC5までのア
ルキル基もしくは低級アルコキシ基、フェノキシ基、C5
までの低級アルキルスルホニル基、弗素原子、塩素原子
又はトリフルオロメチル基を１個又は複数個有するフェ
ニル基；異種原子を含有する二環式縮合環残基；及び置
換スルホニル基であって、置換基としてフェニル基、ヘ
テロアリール基又は二環式縮合環残基を有するスルホニ
ル基を表わすものとする）で表わされるチエノ−トリア
ゾロ−ジアゼピン誘導体及びその医薬的に許容される
塩。 - 【請求項２】次の式（II）： で表わされるチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン化合物の
過剰量と適当なＲ−Ｎ＝Ｃ＝Ｙ誘導体（式中、Ｒ及びＹ
は前記に定義した意義を有する）とを窒素雰囲気下に非
プロトン性溶媒中で室温〜70℃の温度で反応させること
を特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。 - 【請求項３】有効成分として請求項１記載の化合物の少
なくとも１種と選択された投与形態に適した担体とを一
緒に含有してなる抗喘息、抗アレルギー剤。 - 【請求項４】投与単位当り有効成分を10〜100mg含有す
る経口投与用の請求項３記載の抗喘息、抗アレルギー
剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898907256A GB8907256D0 (en) | 1989-03-31 | 1989-03-31 | New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors |
| GB8907256.5 | 1989-03-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02289582A JPH02289582A (ja) | 1990-11-29 |
| JPH07103127B2 true JPH07103127B2 (ja) | 1995-11-08 |
Family
ID=10654231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2073582A Expired - Lifetime JPH07103127B2 (ja) | 1989-03-31 | 1990-03-26 | チエノートリアゾロ―ジアゼピン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗喘息、抗アレルギー剤 |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPH07103127B2 (ja) |
| KR (1) | KR900014396A (ja) |
| AT (1) | AT394561B (ja) |
| AU (1) | AU622007B2 (ja) |
| BE (1) | BE1003699A3 (ja) |
| CA (1) | CA2013518C (ja) |
| CH (1) | CH680365A5 (ja) |
| DE (1) | DE4010316C2 (ja) |
| DK (1) | DK80890A (ja) |
| ES (1) | ES2019243A6 (ja) |
| FI (1) | FI95036C (ja) |
| FR (2) | FR2645022B1 (ja) |
| GB (2) | GB8907256D0 (ja) |
| GR (1) | GR1000394B (ja) |
| HK (1) | HK95192A (ja) |
| IE (1) | IE64564B1 (ja) |
| IN (1) | IN174015B (ja) |
| IT (1) | IT1240350B (ja) |
| LU (1) | LU87710A1 (ja) |
| MA (1) | MA21790A1 (ja) |
| MY (1) | MY105538A (ja) |
| NL (1) | NL194827C (ja) |
| NO (1) | NO173784C (ja) |
| NZ (1) | NZ233011A (ja) |
| OA (1) | OA09442A (ja) |
| PT (1) | PT93629B (ja) |
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| TN (1) | TNSN90042A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA901765B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| US5382579A (en) * | 1988-10-31 | 1995-01-17 | Eisai Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals |
| US5304553A (en) * | 1988-10-31 | 1994-04-19 | Eisai Co., Ltd. | 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use |
| US5221671A (en) * | 1988-10-31 | 1993-06-22 | Eisai Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals |
| DE4027470A1 (de) * | 1990-08-30 | 1992-03-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue hetrazepinoide amide |
| ES2061406B1 (es) * | 1993-05-07 | 1995-06-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica. |
| FI101989B (fi) * | 1996-11-22 | 1998-09-30 | Stora Enso Oyj | Menetelmät neste- ja kaasutiiviin pakkauskartongin sekä pakkauksen val mistamiseksi sekä menetelmien mukaisesti valmistetut tuotteet |
| WO1998058930A1 (fr) * | 1997-06-25 | 1998-12-30 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Composes de triazolo-1,4-diazepine et composition medicinale les contenant |
| FR2779652B1 (fr) * | 1998-06-15 | 2001-06-08 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation de diazepines pour la preparation de medicaments destines a traiter les etats pathologiques ou les maladies dans lesquels un des recepteurs de la somatostatine est implique |
| US6987105B2 (en) * | 2000-04-28 | 2006-01-17 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Synthesis and use of thienotriazolodiazepines |
| KR20110117731A (ko) * | 2003-05-30 | 2011-10-27 | 랜박시 래보러터리스 리미티드 | 치환된 피롤 유도체와 ｈｍｇ―ｃｏ 억제제로서의 이의 용도 |
| AU2006313430B2 (en) * | 2005-11-08 | 2012-09-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
| WO2008020314A2 (en) * | 2006-03-14 | 2008-02-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Statin stabilizing dosage formulations |
| WO2008010087A2 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of an hmg-coa reductase inhibitor and uses thereof |
| KR101675984B1 (ko) * | 2015-02-23 | 2016-11-14 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 티에노디아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| WO1988009792A1 (en) * | 1987-06-08 | 1988-12-15 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Ester-substituted thienotriazolodiazepine compounds and their medicinal use |
| FI95708C (fi) * | 1988-10-31 | 1996-03-11 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi |
| NL9000627A (nl) * | 1990-03-29 | 1991-10-16 | Scras | Werkwijze ter bereiding van nieuwe thienotriazolo-diazepines. |
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