Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych kwasów lub estrów [4£Hb}-piirymido- -/3H/-chinolinonów-4, a scislej kwasów i[4,5-fo]ipi- ryirrM'd|0'V3H/HCihJinaloin^ i ich estrów alkilowych, ewentualnie w postaci farma¬ ceutycznie dopuszczalnych soli kationowych, wy¬ kazujacych aktywnosc przeciwuczulenioiwa, zwla¬ szcza przy uczuleniowej asitimie oskrzelowej.Reakcje ailergiczne, których objawy sa rezulta¬ tem wzajemnego oddzialywania pomiedzy anty¬ genem i przeciwcialem, objawiaja sie w bardzio rózny sposób i obejmuja rózne narzady i tkanki.Jednym z najbardziej oslabiajacych i wylaczaja¬ cych chorego z normalnego zycia skutków reakcji alergicznej jest astma, sitan czynnosciowy oskrzeli, objawiajacy sie (Okresowymi i spazmatycznymi aitakami: braku tchu, dychawica, kaszlem i sluzo- wajta plwlocina.Podejlmowane sa szerokie /wysilki w celu zna¬ lezienia srodka leczniczego, który móglby lagodzic objatwy tego stanu chorobowego. Juz w roku 1010- Maltithews. Briit. Med. J. 1, 441 (1010) opisal dzia¬ lanie rozszerzajace oskrzeli epinefiryna. W rioku 1924 Chen i Schmidt opisali w J. Pharmacol. Ex- per. Therap. 24, 330 (1924) zastosowanie alkaloidu efedryny jako skutecznego srodka rozszerzajacegio oskrzela, który przy podawaniu doustnym ma taki sam zakres dzialania jak epinefiryma. W noku 1040 Konzett Aren. Exp. Paith. Pharmak. 107, £7 (1040) przedstawil wyniki badan nad skutecznoscia ae- rozetowego srodka rozszerzajacego oskrzela, jaki jest izoproteraniol. Cullum i wspólpracownicy Brit.J. Phairmaeol. Exp. 36, 141 <1060) opisali feinmako- logie sulfoutemolu, skutecznego srodka rozszerza¬ jacego oskrzela o przedluzonym dzialaniu, aktyw¬ nego przy podawaniu doustnym oraz przy stoso¬ waniu w postaci aerozole. Wiele preparatów roz¬ szerzajacych oskrzela zawiera teofiline. Srodki te sa ogólnie rzecz biorac, mniej skuteczne niz sym- patomdimetyczne aminy, takie jak iziopasoterenol i solbultamol i nie skutkuja w postaci aerozolu.Ostatnio Cox i wspólpracownicy Adv. in Drug.Res. 5, 115 (1070) opisali farmakologie chromoglika- nu dwusodowego [l^Hdwii-2-karbokisychromony- loksy-5/-2-hydroksypropan, intal], srodka stosowa¬ nego w leczeniu astmy oskrzelowej. Preparat ten nie jest srodkiem rozszerzajacym oskrzela lecz jego skutki terapeutyczne sa wynikiem specyficz¬ nego mechanizinri dzialania. Mankarnenitem tego snodka jest brak skutecznosci przy podarwandu do¬ ustnym i dla uzyskania najlepszych rezultatów podiaje sie go przez inhalacje, jako srodek dto sta¬ lego stosowania.W literaturze naukowej opisano szereg pochod¬ nych [4y5-fo]pirymidochjinoliin^ (J. Chem. Soc. 727 (1027); J. Hetero. Chem. 7, 09 Soc. 552 1^1048), jednakze zadna z nich nie zawiera grupy karboksylowej lub pochodnej grupy kambo- ksylowej, takiej jak grupa estrowa, z wyjatkiem 979873 kwasu 2,4-dwrihydrdksy-[4,5Hblpirymidochinolino- korbloksyilcwego-5 i jego estru metyilowego, estru metylowego kwasu ly3- dolflo[4,5-b]pirym! wego-5 i kwasu ll0^etylo-2,3,4,W)-czterowodoro[4,S- -*]parymidoch:noiinodi i Jego estru metylowego. Zwiazki te byly badaine pod wzgledem potencjalnego dzialania antagonistycznego z ryiboiflawikia, Taylor i wspólpracownicy J. Ani.Chem. Sec. 78, 5108 <1©56) opisali 2-metylo[4,5-b] pirymido-/3iH/-cbiinoaincinj4. Podstawione w {pozycji 2 grupa karboksylowa pochodne tego zwiazku nie byly opisane w literaturze.Znany [4^-to]ipkymidp-/3H/Hchinolinon-4 podda- ^ itestowi ibiernej, skórnej anafilacji PCA wyka¬ zal je4ymie 33s/o ochrony u szczurów w dawkach 3*0 nug/Elcg podawanych dozylnie, co w stosunku do zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna- Jfczfcti jest dztialanieim znikomym."Chociaz poznane ostatnio zwiazki umozliwiaja wyrazny postep w leczeniu asibmy, to jednak wie¬ je z nich wykazuje niepozadane efekty uboczne polegajace na pobudzaniu pracy serca.Sfcwaerdzono, ze nowe kwasy i estry [4,5-lb]-pi- ||srbiido-/3H/^ o wzorze 1 i ich do- piUszczalne w farmacji sole kationowe wykazuja znaczne dzialanie przeciwuczuleniiowe a ssaków, y? tjim u ludzi. Mechanizm ich dzialania jest po- <*ctony clo mechanizmu dzialania im/talu. W prze- dwieójstwie do intalu wiele z tych zwiazków jest skutecznych przy podawaniu dootrzewnowym i do¬ ustnym, dozylnym i na drodze inhaflacjii.We wzorze 1, R° oz»naiCza grupe hydroksylowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, Ri ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkilowa lub fienylicwa, a Rj, R3, R* i R5 oznaczaja atom wiodioiru luib chlorowca, grupe alkilowa, alkicksylowa, benzylo^ ksyilowa, imetylotio lub etylosuifinylowa, przy czym Rj i R3 lub R, i R4 moga tworzyc razem grupe inetylenodwucksylowa lub etyienodwuaoksyiowa.Stosowane w opasie okreslenia „grupa alkilowa" i „grupa aJkicksylicwa" oznaczaja grupy zawiera¬ jace 1—4 atomów wegla a okreslenie „chlorowiec" odnosi sie do atonia chloru, bromu, fluoru lub jo¬ du.Sipcisób wytwarzania nicwych kwasów i estrów [4^-b]-pkyimido-/3H/-chinO(liinionów-4 o wziorze 1, w którym R°, Ri, R2, R8, R4 i R5 maja wyzej po¬ dane znaczenie i ich dopuszczalnych farmaceutycz¬ nie soli polega na poddaniu zwiazku o wzorze 2, w którym Ru R2, R,, R4 i R5 maga wyzej podane znaczenie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w któ- 1rym X oznacza atictm chlorowca albo grupe OR°, a R° ma wyzej podane znaczenie. W przypadku, gdy wytwarza sie zwiazek o wzorze 1, w którym R° ma oznaczac grupe hydroksylowa, a w wyniku reakcji otrzymuje sie prieduikt w postaci estru, to produkt ten poddaje sie hydricdiizie.Okreslenie „dopuszczalne w farmacji sole katio¬ nowe" oznacza sole metali alkalicznych, na przy¬ klad sedu i potasu, sole metali ziem alkalicznych, takich jak wapn i magnez, sode glinowe, amonio¬ we i sole zasad organicznych, na przyklad amin, takich jak trójetyljoamina, trój-n-butyloamina, pi¬ perydyna, trójetanoloamina, dwuetyloarndnoety- 97987 4 loa/mima, N^^wuib^nzylicetylencdwiuaimilia i j$ro- Ifdyna. • -Szczególnie korzystne wlasciwosci mala zwiazki o wzorze 1, w którym podstawniki maj4 znacze- nie podane w tablicy 1.Wzór 1 COR° COOH, CO alkoksy Tablica Ri H R* H 1 H, OCH, R4 OC,H5 R8 H Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie z pólpreduk- tów zawierajacych ' pierscien karbocykliczny, do którego dobudowuje sie strukture ohinofliny i pi¬ rymidyny. Tak wiec z pierscienia karlbocykflicznie- £jo otrzymuje sie amid kwasu 2-amfinochincilinio- fcarbicksylowego-3, który stanowi podstaiwe dla pierscienia pirymidynowegjo.Ogólna zasade syn¬ tezy tego typu przedstawiaja schematy 1 i 2.Ze wzgledu na wydajnosc i jakosc produktu o wzorze 1 korzystnie jest prowadzic pnoces wedlug schematu 1, ale przedstawiony na schemacie 2 drugi sposób moze byc równiez stosowany. Wedlug schematu 1 i 2 przeprowadza sie reakcje konden¬ sacji karbccyklLcznegio aldehydu lub ketonu z ak¬ tywna, nukleiciTilicwa grupa metylenowa. Przez ' okreslenie „aktywna nukleofilowa grupa, metyle- *o nowa" nalezy rozumiec zwiazek majacy wzglednie kwasna grupe metylenowa, to znaczy grupe me¬ tylenowa zwiazana z jedna lub korzystnie dwie¬ ma grupami odbierajacymi elektnony, na przyklad z grupami o wzerach: —CN, —COalkoksyi lub —CONH2.Kondensacje prowadzi sie w obecnosci obojejt- iniegio w warunkaich reakcji rozpuszczalnika, to zna¬ czy rozpuszczalnika, który nie wplywa na wynik reakcji, chociaz nucze uczestniczyc w niej jaHo 40 katalizator lub brac udzial w tworzeniu soli rea¬ gentów i produktów.Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa alkaniole takie jak metanol, etanol, izicpmcpanol, n-butanol, n-heksanol, chlorowane rozpuszczalniki, takie jak « chlorek metylenu, chlorek etylenu, chloroform i ciztercchiiorek wegla, pirydyna, weglowodory aro- maityozne, takie jak benzen, toluen, ksylen, hek¬ san oraz N,N'-dwuimotylo5crmamid. Na drodze pro¬ stych doswiadczen mozna znailezc inne rozpusz- 50 czalniiki. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest me¬ tanol, szczególnie, gdy jako katalizator stosuje sie piperydyne. Zaleta metanolu jako rozpuszczalnika jest to, ze zapewnia en: uzyskanie zadowalajajcej wydajnosci reakcji, latwe wydzielanie i czystosc 55 wydzielonego produktu. Jako rozpuszczalnik sto¬ suje sie czesto mieszanine paperydyny i pirydyny.Katalizator stosuje sie czesto w celu ulatwienia kondensacji nawet wtedy, gdy zwiazek nukleotfi- licwy, taki jak na przyklad pochodna kwasu cy- oo janoectowego, posiada dwie grupy aktywujace. Od¬ powiednimi kataAizaticrami sa: amoniak, pierwsze-, drugo- lub trzeciorzedicwe aminy, takie jaik n-tou- tyloamina, dwuetyloamina, trójetyloamina, N piry¬ dyna, piiperydyna, pirólidyna, alkoholany mebaili os alkaflioznych i fluorki, na przyklad fluorek cyna-5 97987 6 wy oraz zasadowe zywiice jcnicwymienne typu amin, takie jak: Ambsrlit IR^45 (slabo zasadowy polistyren zawierajacy grupy pcMatmilnowe produk¬ cji firiny Riohm and Haas Co) i De-Acidilte G (zy¬ wica polistyreniewa zawierajaca grupy dwuetylo- aminowe produkcji firmy Permutit Co., L.t.d., Lon¬ dyn). . litosc uzytego katalizatora nie jest wielkoscia krytyczna, ale micize sie zmieniac w szerokich gra¬ nicach, to zoaiczy w zakresie 0,1—100% w przeli¬ czeniu na wage uzytego karbieyfclrlcznego aldehy¬ du. Korzystnie jeist sitosicwac katalizator w ilosci —30% w przeliiozeinm na ciezar aldehydu.Relakcje prowadzi sie w temperaturze 0—50°C, zwykle w temperaturze pokojowej, w ciagu 0,2(5—5 gcdizin. Produkt wydziela sie z mieszaniny zazwy¬ czaj w ppstaci osadu, który odsacza sie. W przy¬ padkach, gdy produkt nie wydziela sie jiako* osad, z mieszaniny reakcyjnej odparowuje sie rozpusz- czalmik, lub wlewa sie ja do duzej objetosci cie¬ czy, która nie rozpuszcza produktu.Staujac jako zwiazek wyjsciowy aldehyd o-ni- tnobenzicesowy lub Ri-/2nniltir)afienyljo/^keton (sche¬ mat 1, wzór 4) uzyskuje sie pochicdna a^cyjanio-|3- -/2-niitrioffenylo/skrylam/idu o wzorze 6, która na¬ lezy nastepnie poddac redukcji i cyklizacji, w celu otrzymania pochodnej kwaisu 2-amjncchinfrlinokar- bcksyillcwego-3 o wzortze 2. Redujkcje grupy ntitre*- wej do aminowej przeprowadza sie przy uzycia róznych srodków, krótko mówiac mioze byc sto¬ sowany kazdy srodek, który selektywnie lub szcze¬ gólnie dobrze redukuje gTupe nitrowa do grupy amoniowej. Przykladem tegto rodzaju reduktorów mega byc srodki typu meital-fctwas, takie jak zela- zo-kwas octowy, zedazoi-kwas solny, cyna lub chlo¬ rek cynawy-kwas solny, cynk-kwas solny, pyl cyn¬ kowy-zasada. Redukcje te miozna równiez prze- pnawadzic stosujac katalityczne uwiodor(nienie przy fizyciu katalizatorów takiich j.ak platyna, pallad lub mikiel Raneyte.Zredukowany produkt ulega natychmiast lub prawie natychmiast cyklizacji do pochodnej kwasu 2-aimiinochincikarboksyliciwego-3 o wzonze 2.Jezeli stosuje sie aldehyd o;-aiminiCibenzoescwy o wizjerze 7 jiako substancje wyjsciowa do kondensa¬ cji z pochodna kwasu cyjanooctowego (schemat 2), to cykilizacja zachcdzii bardzo gwaltownie i two¬ rzy sie pochiodna kwasu 2-aminoohlinoliniokarbo- ksylowego-3 o wzorze 2, czyli tego same@o pro¬ duktu, który otrzymywano wedlug schematu 1.Otrzymywanie skondensowanego, pierscieniiia pi- rymidynowegio z podstawilcna w pozycji 2 grupa karboksylowa lub jej pochodna estrowa polega na zasticisowainiiu reagenta, o wzonze 3, który dostar¬ cza jednego atomu wegla, uzupelniajacego struk¬ ture pirymidyny powstajaca z odpowiedniej pochod¬ nej amidu kwasu 2Hami2nochinolJinpkarbciksylowe- go-3. Pochodna amidu kwasu i2^amdnochinolino- karbpksylicwegio-3 o wzorze 2 poddaje sie wiec reakcji ze szczawianem dtwuialikilawym lub jednp- halogenkieim, zwykle chlorkiem lufo bromkiem je- dnoaflkiiliowego estru kwasu szczajwdjowe@o.Reakcje pochodnej kwasu 2-aminochinoljiniokair- boksyliowegK3 ze zwiazkiem o wzorze 3 przepros wadiza sie w obojetnym dla przebiegu reakcji rozpuszczalniku, który pozywiala na usuniecie na drodze destylacji powstajacych jako produkty ufoo- cizine wedy i alkoholu. Odpawiedniimi rozftyuszczal- nikami dla tej reakcji sa aromatyczne weglowo- dery, takie jak ksylen,, toluen, benzen, nadmasair "jizytegio.do- reakcji szczawianu dwuaflkilu, tetraliina i dekalina.Odpowiednie rozpuszczalniki mozna latwo do¬ brac na dr,cdze doswiadczalnej. Korzystnym roz- io puszczalnikiem w przypadku uzycia jako reagenta szczawianu dwualkilu jest nadmiar tego estru, po- newaz jest on dteforym riozpuszczalniikiem reagen¬ tów i pozwala na latwe usuniecie produktów ulbo- cznych, takich jak wioda i alkohol. Chociaz tem- periafrira w jakiej ,prowadzi sie reakcje ntie jest wielkoscia krytyczna, to reakcje prowadzi sie zwykle w podwyzsizonej temperaturze ze wzgledu na latwiejsze usuwanie adkiohioilu i wody. Gdy ja¬ ko rozpuszczalnik stosuje sie szczawian dwuaiUktiflu, reakcje pnewadzi sie w temjperalturze 150—il65QC, natomiast nizsze temperatury wystarczaja jeslii sto¬ suje sie bardziej reaktywne pochodne kwasu szczai- wicweigo, takie jak jednochlorek estru etylowego kwasu szczawiowego. Koncowy okres stapiania luib ogrzewania jest potrzebny dila uzyskania jak najwyzszego stopnia cyklizacji i wydajnosci pochodnej kwasu [4,5-b)pirymido-/3iHy^hiinolino- -4-kanbcksyilowego-2. W celu zatpoczatkoiwaniia cyklizacji czesto stosuje sie niewielki dodatek zasady, takiej jak wodorek sodu lub alkoholan metalu alkalicznego.Pochodna cyjamowa o wzorze 6 przeksztalca sie w odpowiedni, amid na drodze hydrolizy kwaso¬ wej. JezeM w nastejpnym etapie prpcesu stosuje sie halogenek jednoestru alkilowego kwasu szcza¬ wiowego, to do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie akceptora kwasów, takiego jak organiczne i nie- prganiczine zasady, na przyklad trójetyloamiinia, pi¬ rydyna, metanolan sodu lub wodorotlenek soda, 40 w celu zobojetnienia' wydzielajacego sie podczas reakcji kwasu.Podstawione w pozycji 5 zwiazki o wzorze 1 wy¬ twarza sie równiez z odpowiednich, pcdstalwdonyioh w pozycji 4 amidów kwasu 2^aminiocihinolinokar- « iboksylicwegp-3, które z kolei wytwarza sie na dro¬ dze reakcji malcnondtrylu z odpowiednim Ri-/2- -am:i'noifenylltoi/-ketonem, na przyklad 2-aminoibenzo»- cfienaneim (Rx oznacza grupe fenylewa) i aminoace- tiofenionein (Rj oznacza grupe metylowa). Otrzy^ 50 many w ten sposób amid kwasu 2-aminochinoli- nokaribokByl!Cfweg!0-3 podstawiony w pozycji 4 pod¬ daje sie hydrolizie przez ogrzewanie w 95D/o kwa¬ sie Siiarkowym, a nastepnie wydziela sie z fazy •wodnej. Proces ten zostal opisany przez Cemipaiigjne 55 i wspólpracowników w J. Hetero. Chem. 8, 111 — 120 (1971).Zwiazki o wzorze 1, w których jedna z grup R2, R8, R4 lub R5 oiznacza grupe metyllK)sullilinylowa mozna latwo otrzymac z edpfowiedlrtich zwiazków «o metylctiiciiowych na dradze utleniania odpowiednim srtcdkiiem utleniajacym, takim jak nadtlenek wo¬ doru lub nadkwasy, taki jak kwas m-chlorionad- benzoesicwy, w sposób znany fachowconi.Zwiazki metyiotuioilicfwe wyltwarza sie z latwoscia 65 poddagac reakcji odpowiednie pochodne chlorowe97987 7 8 o wzorze 6, takie jak a^yjano-@^i2-nitrochtac!fe- nyiLo/akrylamid, z metylomerikaptydeini sodu. Mo¬ dyfikacje tej metody sa oczyiwiiste dla znawców przedmiotu. Na przyklad, tioester metylowy o wzo¬ rze 6 mozna otrzymac podczas powstawania in 5 situ soli mefcylotioljcwej.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku oraz ich dopuszczalne w farmacji sole katio¬ nowe stosuje sie do zwalczania laktyczne i terapeutyczne) objawów i reakcja uozu- w leniowych u ssaków, przy czym uzywa sie je albo w postaci indywidualnego srodka terapeutycznego aflibo w postaci rmieszaniny srodków terapeutycz¬ nych, na przyklad z "teofilina lub syimpatomiime- tyoznymi aminami Preparaty te mozna podawac i* same, ale zwykle podaje sde je z fairmajceu/tycznymi niosnifcami ogólnie stosowanymi w praktyce far¬ maceutycznej.Na przyklad, moga byc one mieszane z róznymi dopuszczalnymi w farmacji, obojetnymi nosnikami 20 w postaci tabletek, kapsulek, drazetek, cukierków, pastylek twardych, pncszków, aerozoli, zawiesin wodnych lub roztworów, roztworów do iniekcji, eliksirów, syropów i podobnych. Do takich nosni¬ ków zalicza sie rozcienczalniki stale lub wyipel- 25 niacsze, jadowe roztwory wfodme i rózne nietoksycz¬ ne rozpuszczalniki organiczne. Ponadto mieszanki fafnmaceutyiczne stosowane doustnie mlozna odpo¬ wiednio slcdizic i dodawac do nich substancje sma¬ kowe nadajace sie do teigo celu. Wybrane nosniki 30 oraz stosunek skladnika czynnego dlo nosnika za¬ lezy od Kzpusziczalnosci i wlasciwosci chemicz¬ nych zwiazku terapeutycznego, okreslonej drogi po¬ dawania i wymogów praktyki farm&ceiifcycznej.Na przyklad, gdy zwiazki otrzymane sposobem 35 wedlug wynalazku podaje sie doustnie w postaci tabletek, stosuje sie rozcienczalnik, taki jak lak¬ toza, cytTymian sodu, weglan wapnia i flostean dwuwapniowy. Do- sporzadzania tabletek do po- daiwanda dbustnegio mozna stosowac równiez róz- 40 ne substancje rozpuszczajace, takie jak skrobia, kwasy alginowe i rózne kompleksy silliifcanowe oraz srodki zlepiajace, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodowy i talk.Korzystnymi, o^uszczakiymi w farmacji nos- 45 •mikami przy podawaniu dolistnym w postaci kap¬ sulek sa laktoza i wysckoczaislteczkowe glikole po- lietyflenjowe. Gdy zwiazki otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku podaje sie doustnie w postaci za¬ wiesiny w wodzie, to zwiazki naflezy mieszac ze 50 srodkami emulgujacymi lub rozpraszajacymi. Mo¬ zna równiez stosowac rozcienczalniki, takie jak eta¬ nol, glikol propylenowy, (gliceryna i chloroform oraz ich mieszaniny i inne.Dla podawania pozajelitowego i droga inhalacji 55 stasuje sie roztwory lub zawiesiny otrzymanych zwiazków w oleju sezamowym lub arachidowym albo roztwory w mdeszaninlie wody i glikolu pro- pylenpwego, jak równiez jalowe wodne roztwory ich dopuszczalnych w fatnmacji soda. Roztwory te 60 nadaja sie szczególnie do iniekcji domiesniowych i podskórnych, które sa korzystnymi sposobami podawania leku. Roztwory sodu- w czystej wodzie destylowanej stosuje sie równiez dozylnie po uprze¬ dnim wlasciwym podwyzszeniu wartosci pH roz- «5 tworu. Roztwory te, jesli to jest niezbedne, na- lezy odipowdednio zbutoowac sporzadzajac w taki aposób ciekly rozpuszczailnik, aby roztwór byl izo- toniczny, co uzyskuje sie dodajac roztwór soli lub glukoze.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna podawac przy schorzeniach astmaty¬ cznych spowodowanych skurczem oskrzeli, na dro¬ dze inhalacji lub tez w inny sposób pozwalajacy na latwe przenikniecie do tkanek cibjejtyeh skur¬ czem.Przy podawaniu na drodze inhalacji kompozycja farmaceutyczna moze sie skladac z: (1) roztworu lub zawiesiny skladnika czynneigo w cieklym roz¬ cienczalniku, takim jak opisane powyzej, które po¬ daje sie za pomoca rozpylacza, (2) zawiesmy lub roztworu skladndka czynnego w cieklym rozcien¬ czalniku, takim jak dwuchlorodwufluorometan lub chlorotrójifiluoroetan w celu podawania z pojem¬ nika cisnieniowego lub (3) mieszaniny skladnika czynnego i stalego rozcienczalnika, na przyklad laktozy, do stosowania inhalacji w formie stalego aerozolu. Kompozycje odpowiednie do inhalacji przy zastosowaniu zwyklego rozpylacza powinny zawierac 0l^-(le/o skladnika czynnego, a kompozy¬ cje podawane z pojemnika cisniemiowego 0,5tyo — 2% skladnika czynnego. Stosunek skladndka czyn¬ nego do rozcienczalnika w kompozycjach do in- halacjii w postaci pylu moze wynosic 1 : 0,5—d.: 1A Jest konieczne, aby zawartosc skladndka czyn¬ nego w kompozycji byla taka, aby uzyskac od¬ powiednia jego dawke. Oczywiscie zwiajzkd te mo¬ zna podawac równoczesnie w róznych postaciach.Jakkolwiek mozna w pewnych przypadkach stoso¬ wac kompozycje farmaceutyczne zawierajace mniej niz 0,006°/o wagowych skladnika czynnego, to ko¬ rzystnie jest stosowac kompozycje zawierajace nie mniej niz QflQ5Vo skladnika czynnego, gdyz w przeciwnym przytpadku ilosc nosnika staje sie nadmiernie duza. Aktywnosc preparatu lecz¬ niczego wzrasta wraz ze zwiekszeniem ste¬ zenia skladnika czynnego. Kompozycje far¬ maceutyczne moga zawierac 10, 60, 76, 95 i nawet wiecej procent wagowych skladnika czyn¬ nego.Wlasciwosci przeciwuczuleniowe zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku oznaczo¬ no stosujac test biernej skórnej lanafiiilaksji (Ovary, J. Immiun. al, 355, 1858). W czasie wykonywania itego testu podaje sie zdrowym zwierzetom na dro¬ dze sródiskórnej iniekcji przeciwciala zawarte w surowicy uzyskanej od zwierzat uczulonych. Na- stejpoie podaje sie zwierzetom dozylnie antygen zmieszany z barwnikiiem, takim jak blekit Evaris'a.Powiejtoszona przepuszczalnosc naczyn wloskowa- tych spowodowana przez reakcje antygen-przeciw- cialo powoduje zabarwienie miejsca wstrzykniecia przeciwciala. Testowane zwierzeta usmiercano ga¬ zem i okreslano intensywnosc reakcji mierzac sred¬ nice i intensywnosc zabarwienia skóry zwierzecia na niebiesko.Testbiernej' skórnejanaifilaksji badania zwiazków 'Otrzymanych sposobem wedlug wynalazku wykazuje doskonala korelacje pomiedzy97987 9 aktywnoscia oznaczona na (podstawie testu a ich (przy¬ datnoscia w leczeniu astmy uczuleniowej. Zdol¬ nosc zwiazków oifrzyimalnych sposobem wedlug wy¬ nalazku do oddzliailywania na bierna skórna ana- filakse wyznacza sie na podstawie badan na sam- oach szczurów rasy GhairiLeis River Wilster o wa¬ dze 170—210 g. Przeciwciala reagimowe przygoto¬ wuje sie wedlug Mota. ImnTunology 7, 681 (1064) sitiosuijac aillbuniiine jajja kurzego i S. peritussis.Przeciwciala hiperuczulajace w stosunku do albu¬ miny jaja kurzego sporzadza sie wedlug Oramge i wspólpracowników. J. Exptl. Med. 127, 767, (1968).Na 48 godzin przed wywolaniem anltygen/u po¬ daje sie sródiskóirnde przeciwciala reagimowe do wygolonej skóry na grzbiecie szczura, a na 5 go¬ dzin przed wywolaniem wstrzykuje sie przectiw- ciala hiperucziulajace. Po uplywie 5 godzin wstrzy¬ kuje sie sródskórnie w trzecim miejscu 60 mikro- gramów dwuchlorowodorku histaminy jako kon¬ trole blokady antyhisitaiminiowej niespecyifiicznych rodzajów blokady, a nastepnie podaje siie dozyl¬ nie zwiazki ojtirzyniane sposobem wedlug wynalaz¬ ku lub rozitwór soli fizjologicznej, a nastepnie na¬ tychmiast; 2,5 mg blekitu Evansa i 5 mg allbuminy z jaija w fiizgojLogncznym roztworze soli W przy¬ padku podawania dousitinego blejkiltu Evansa albu¬ mine z ijaij ipodaije sie w 6 minut po podaniu leku.Po uplywie 30 minut zwierzeta usmierca sie chlo- rafonmtam, skóre z grzbietu zdejmuje sie i odwra¬ ca dla wykonania obserwacji. Srednice poszcze- gólnych plamek wokól miejsc iniekcji mierzy sie w milimetrach i wyniki podaje sie w skali 0,1, 0,5, 1, 2, 3 lub 4 w stosunku do intensywnosci planiki barwnej wywolanej wstrzyknieciem bleki¬ tu Evansa.Dla kazdej grupy skladajacej sie z 8 zwierza/t surniuge sie plamka wokól poszczególnych miejsc iniekcji i porównuje sie je z wynikami uzyskany¬ mi pnzy klon^rolnym wisltirzyfciiwaniu fizjicflogicznegio roztworu soli. Róznice wyraza sie jako procent blokady bedacej wyndkiem sitosowanila badanego zwiazku.Wybrane zwiazki oibrzyimane sposobem wedlug wynalazku badanio opisana powyzej metoda, a uzy¬ skane aktywnosci podano jako procenit ochronio¬ nych zwierzaft. Jakio srodek porównawczy stolsto- wano pospolity srodek przeciwuczuleniowy jakim jiestt chincniogi'ikan dwusodowy (Jraatl, FPL-670).Tablica 2 Aktywnosc przeciwuczuleniowa pochodnych kwasów [4,5-b] pirymido-/SH/^hmolincoo-4 karboksyilowych-fl o wzorze ii R° 1 *- OOOCtKs COONa COO- (n-C4H9) COOC2H5 coo- (n-C4H9) COONa oooc2h5 Rk 2 H H H H H H H B, 3 H H H H H H H Ri 4 H H H OCH, OCH, OCH, OCH* lR4 1 a H H H OCH8 OCH, OCH, OC,H5 R5 6 H H H H H H H dozylnie * mgl/kg 7 3 1 0,3 0,1 0|,0i3 1 0^3 1 0,03 1 0,3 QA 0,03 0,01 0„003 3 0,3 0,03 0,000 1 0,03 0,0(1 3 . 0,3 Oyl 0,03 o,ai 0,003 f/t 8 100 99 1004 8G8 45« 308 92 68 901 6 lOOf •903 9012 76" 70i7 3614 90 04 100 64 lOd 96 71 97 942 94? 854 57^ 663 doustnie * 1 mg/kg 9 lOOi 60/ 301 1 100 301 ia , 13 1 0,03 (30 1 0,3 1 °/o , 80 100* 723 | 753 602 122 | 96' 0 50\ 8017 75*2 5126 *° •8)1 172 80« 73* S2« 447 3(12 znak ten wskazuje, ze wartosc jest wynikiem srednim z dwóch luib wiekszej liczby oznaczen.97987 11 12 ciag dailszy tablicy 2 1 x OOOC2H5 COOCaHg OOOCaHg OOOC2H5 aoocjHg OOOCjHs oooc2h5 OOOC2H5 OOOC2H5 1 OOOC2H5 OOOC2H5 COOC2H5 OOOC2H5 COOC2H5 QOOC2H5 OOOC2H5 aooc2H5 GOOC2H6 oooc2h6 i 2 » H' ti m n H H H H H H H H H H H P H CeH5 3 H H ; H H H H H OCH8 H H H H H H H Cl 1 H 4 | 5 » | 6 | 7 | 8 9 | 10 -0-CH2-O- -O-CHjsCHa-O- OC2H5 OC2H5 OC2H5 OC2H5 H OCH8 H H OCH8 SCH8 SOCHfl OCH8 H F Cl H H 1 OC2H5 | OCH3 O- /n-C^Hg/ OC7H7 OCH* H OCH8 H H H H OCH3 F H H H , H H H ,H H H H OCH3 H H OCH3 OCH, H H OCH8 H H ¦ H H H 1 | 0,1 3 1 0,1 0,03 ' 0,01 0,003 3 0,1 0,03 0,01 0,003' 3 1 0,3 M 0,03 3 0,3 0,1 3 0,3 3 0,3 0,1 3 0,3 0,03 3 0,3 0,03 3 0,3 0,03 3 0,3 0,03 3 0,3 0,03 3 0,3 0,03 M 3 1 0,03 1 0,03 1 0,03 3 1 0,3 Q,l 70 0 72 64 100 1 902 603 433 213 100 992 354 724 504 90 95 443 28 0 714 302 32 100 39 100 87 682 90 0 100 0 97 38 14 88 91 8 100 58 0 " 88 23 33' 2 82 . 90 0 70, 0 96 11 | 100, 99 SI 9 1 , 3 .1 0,,3 ' 3 1 0,3 13 1 60. 1,0 3 ' 10 3 60 1 0 — 813 648 \406 424 02< 8l3« 767 ' 505 673 432 3» 0 26 0 | .43 312 1 43 23 1 41 ioa 66 21 12 0 17 — 57 0 097987 1S 14 ciag dadszy tablicy 2 li 2 3 | \4 | 5 6 chiomogilikan dwusodowy 7 iod 3 1 ,0,3 0,1 * 100 «9» 7tf 56* I295 19* 9 100 101 | 0 — Co sie tyczy sposobu dawkowania zwiazków wy~ twarzanych sposobem wedlug wynalazku, to po¬ winien byc on okreslany indywidualnie przez le¬ karza, najkorzystniej dla danego przypadku. Po¬ winien byc brany pod uwage wiek, reakcja na lek, waga pacjenta onaz rcdizaj i miaisdlenie obja¬ wów, charakterystyka farmakodynamiczna wybra¬ nego leku i sposób jego podawania. Na ogól po¬ czatkowo podaje sie male dawki i stopniowo sie je zwieksza do osiagniecia potrzebnego optymal¬ nego poziomu. Czestokroc okazuje sie, ze gdy lek podaje sie doustnie, potrzebna jest wieksza ilosc aktywnego skladnika do uzyskania takiego samego skutku jaki uzyskuje sie przy malej ilosci poda¬ wanej pozajeldtowo.Biorac pod uwage przedstawione uprzednio czyn¬ niki ustalono, ze skuteczna dzienna dawka do¬ ustna zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku dla ludzi wynosi 10—1500 mg dziennie, przy czyim korzyisitne igranice wynosza 10^600 mg dziennie w pojedynczej lub wielokrotnej dawce lub tez dawka 0,2—<\2 mg/kg wagi ciala, która przynosi istoitna ulge przy skurczu oskrzelowym u ludzi.Wielkosci te sa oczywiscie ilustratywne i moze sie okazac, ze w poszczególnych przypadkach potrzeb¬ ne bedzie zastosowanie wiekszych lub mniejszych dawek.Przy podawaniu dozylnym lub przez inhalacje sku¬ teczna dawka dzienna wynosi 0,5—400 mg, korzysta ntie 0,25—200 mg dziennie lub 0,005 mg/kg wagi ciala do 4 mg/kg w dawce pojedynczej lub wie¬ lokrotnej.Ester etylowy kwasu 7,8-dwumetoksy[4,5-b}piry- mido-/3H/-chinolinono-4-karboksylowego-2 jest ak¬ tywny przy podawaniu doustnym, dozylnym, do¬ otrzewnowym i na drodze inhalacji. Przy (podawa¬ niu dootrzewnowym jest aktywny w dawce 0,5—1 mg/kg, a przy podawaniu doustnym przy dawce w granicach 0y3-n30 mgi/kg. Jesli stosuje sie go w (postaci aerozolu zaobserwowano, ze stezenie wy¬ noszace 0,3—130 mgtflcg roztworu jest skuteczne.Przy podawaniu dozylnym obserwuje sie dzialanie juz przy dawce wynoszacej 0,00)3 mgrtkg.Zaobserwowano, ze ester etylowy kwasu 7,8-dwu- metoksy-(4,5-b]p(lrymido-/3H/-chinolinono-4-karbo- ksylowego-2 powoduje wyrazny, ale przemijajacy spadek cisnienia i rzadko skurcz sercowy. Efekt ten wydaje sie specyficzny dla gatunku. Okazalo sie, ze zwiazek ten jest praktycznie nietoksyczny.Przy podawaniu dozylnym dawek 1000 mg/kg nie obserwowano przypadków smierci u myszy.Przyklad I. Podstawione w pozycji 4 amidy kwasu 2-arninochinolinokarboksylowego-3.Odpowiednio podstawiony 2-aminobenzofenon lub alkilo-2-aminofenyloketon o wzorze 8, w którym podstawniki R°, Rj, R,, R4 i R5 maja znaczenie po¬ dane ponizej i malonondtryl miesza sie w pirydynie w stosunku 1 r 2 i ogrzewa we wrzeniu w ciagu 24 godzin. Pirydyne stosuje sie w ilosci potrzebnej do rozpuszczenia reagentów. Mieszanine reakcyjna ochladza sie i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Osad przemywa sie etanolem i krystalizuje z eta¬ nolu.Otrzymany nitryl hydrolizuje sie ogrzewajac go w nadmiarze 95% roztworu kwasu siarkowego w ciagu 3 godzin na lazni parowej. Nastepnie mie¬ szanine wlewa sie do duzej objetosci wódy i po¬ zostawia na noc. Wodna mieszanine saczy sie w ra¬ zie potrzeby i przesacz alkalizuje sie do wartosci pH tli—lll,5 5°/e normalnym roztworem wodoro¬ tlenku sodu. Otrzymany amid wytraca sie, odsa¬ cza, przemywa woda i suszy.Uzyskuje sie nastepujace zwiazki o wzorze 2, w którym znaczenie Rx, R*, R,, R4 i R5 podano w ta¬ blicy 3. Zwiazki te stosuje sie jako substraity do reakcji wytwarzania zwiazku o wzorze 1. 45 50 55 60 65 R* H H H H H H H H H H H H H H H H H H H Ri H Cl Br\' F H Cl CH, OCH* H CH, H Br H OCH, OCH, H H H H Tablica 3 wzór 2 Ri H H H iH CH, Cl CH, H OCH.Cl CH, H Cl H OCH, H H H H R* Cl H H H H H H H H H CH, H H H H H H H H .Ri C,H5 C6H5 C,H5 1 C6H5 C6H5 C,H, C,H5 QH5 C,H5 C.H5 C,H5 1 C,H, C^H* Crfi, ¦¦qpr- CHg ! .C2H, nj—CfH7 ifr-CA15 97987 16 19,4 g (0,^3 mola) cyjanoacetamidu dodaje sie w temperaturze 60°C do roztworu 6,65 g (0,20 mola) etanolanu sodu w 460 ml absolutnego etanolu. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie i dodaje sie 26,0 g (0,23 mola) o-aminobenzaildehydu w 100 ml abso¬ lutnego etanolu. Po mieszaniu w ciagu 50 minut w temperaturze 50°C, mieszanine reakcyjna ochla¬ dza sie na lazni lodowej, saczy i susizy uzyskujac 34,5 g (84% wydajnosci) produktu o temperaturze topnienia 12(40—242°C. Ester etylowy kwasu [4,5-b] pirymido-/3H/-chinolinono^4-ikarboksylowego-2.Mieszanine 25,0 g (0,134 mola) amidu kwasu 2- naniinocbinolinokaTtooksylowego-3 i 500 ml szcza¬ wianu dwuetylu ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia w ciagu 4 godzin oddestylowujac mieszanine wydzielajacej sie wody i etanolu. Nastepnie mie¬ szanine reakcyjna ochladza sie do temperatury po¬ kojowej, odsacza staly produkt, przemywa szcza¬ wianem dwuetylu i suszy uzyskujac 22,6 g btazo- wozielonego osadu o temperaturze topnienia 245— B46°C. Produkt oczyszcza sie na drodze krystali¬ zacji i odbarwia w goracym chloroformie. Uzyskuje sie 16,2 g lekko kremowego osadu (4B|D/o wydaj¬ nosci) o temperaturze topnienia 247—2i4»0C.Analiza: Obliczono C14Hn N*0,: C 62,31*/*, H4,24%, NI5,67f/o oznaczono: C 62,44M, H 4,24Vo, N 15670/e Przyklad IV. Ester etylowy kwasu 7,8Kiwu- metoksy-{4i,5Hb]pdrymido-/3H/^hinJoikiono-4-'karbo- ksylowe|g0H2. Amid kwasu cMCyjano-0-i/12-iniitro-4,i5- -dwuimetoksyfenylo/akrylowego. 2,1 g <0,0237 mola piperydyny i 22,0 \(0,263 mola) 2-cyjanoacetamidu dodaje sie do zawiesiny 50 g (0,237 mola) aldehydu 6Hnitroweratrowego w 500 ml metanolu. Mieszanine ogrzewa sie we wrzeniu w ciagu 2 godzin, nastepnie ochladza na lazni lo¬ dowej i saczy. Jasnozólty osad przemywa sie zim- Tablica 5 1 wzór 9 K2 H, OCH, H H H H H H H Ri OCH, H H OCH, oc,h6 ocyi5 OC,H5 OC,H5 R« H H OCH, OCH, 0-n-C4H9 OC7H7 OCH, QCJl5 -OCH,-CHiO- R* OCH, OCH, H OCH, H H H H H temperatura topnienia (°C) 231^232 (z rozkladem) 247—248 (z rozkladem) 157-nl!5|2 (z rozkladem) 244 (z. rozkladem) — ,1407^167,5 (z, rozkladem) 243UH244 (zj rozkladem) .191^193 (z. rozkladem) 301,5 (z rozkladem) wyda'jnosc 82,5 42 73,5 04 73 62 79 96,2 _ (a ogrzewanie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. ciag dalszy tablicy 3 R2 H H H H H H H H H H H Ra H Cl H OCH, Cl H H CH, K a Cl R4 Br, H H OCH, CH, OCH* pCiH, CH, I H H R5 H H OCH, H H OCH, OC2H5 H H H H Ri CH, CH, CH, CH, CH, CH8 CH, CH, CH, ¦n*—C,H7 n,—C4H9 Przyklad II. Amid kwasu a-cyjano-ip-/2-ni- trometylotiofenylo/akrylowego.Postepujac podobnie jak w przykladzie XIV o- trzymuje sie przeprowadzajac reakcje odpowied¬ niego amidu kwasu a-cyjano-p-/2Nnitrochlorofeny- lo/~akrylowego z metylotiolanem sodowym naste¬ pujace zwiazki o wzorze 9, w którym R2, R,, R4 i R, maja znaczenie podane w tablicy 4.Tablica 4 R2 CH*S H CH,S H Ri H CH,S H H R4 H CH,S H CH,S R* H H CH,S H Przyklad III. Ester etylowy kwasu [4,5-b]pi- 35 rymado-/3H/-chmolinono-4-karboksylowego-2.Amid kwasu 2-amdinochiinolinokarboksylowego-3.17 nym izopropanolem w ilosci 300 ml i suszy na po¬ wietrzu uzyskujac 60,1 g (93f/o) produktu o tem¬ peraturze topnienia 265—266°C.Analiza: Obliczono CuHuNfOi: C 51JD0/* H 4,00V«, N 15,16'/o Oznaczono: C 51,06f/», H 4£0V», N 15,23P/o W taki sam sposób jak powyzej opisany, ale sto¬ sujac odpowiednie podstawione grupa alkoksylowa pochodne aldehydu nitrobenzoesowego uzyskuje sie wymienione w tablicy 5 zwiazki o wzorze 9.Amid kwasu 6,7-dwumetoksy-2-airiinochinodinokar- boksylowego-#.Do zawiesiny 75 g (0,271 mola) amidu kwasu a-cyjano^-^-niitro^,5^wunie4cksylenylo/-iakryilo- wego w 750 ml 50f/o roztworu kwasu octowego i N,N^dwumetyloformamidu dodaje sie w tempera¬ turze 76°C w ciagu 0,5 godziny 651,2 g &fi& mola) pylu zelaza. Po zakonczeniu dodawania pylu zelaza mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciai^u 4 go¬ dzin w temperaturze 90°C, a nastepnie saczy na goraco. Odsaczony osad przemywa sie 150 ml go¬ racego kwasu octowego. Ciemnoczerwony przesacz dodaje sie stopniowo do 1500 ml 1 n kwasu solne¬ go i wydzielony rózowy osad odsacza sie i krysta¬ lizuje z nadmiaru 106/t wodnego roztworu wodo¬ rotlenku sodu. Osad odsacza sie, przemywa zim¬ nym izopropanolem i suszy uzyskujac wymieniony w tytule produkt w postaci zóltych krysztalów.Uzyskuje sie 574 g (83,5*/o) produktu o tempera¬ turze topnienia 274—275°C.Analiza: Obliczono CuH^NjOs: C58,30f/o, H5,29%, N 16,99V» Oznaczono: C 58,06^/f, H 5,29f/«, N 17,25^/t Powtarzajac to postepowanie, ale stosujac odpo¬ wiednie amidy kwasu a-cyjanoH3-/2-nitroalkoksy- fenylo/akrylowego uzyskuje sie zwiazki wymienio¬ ne w tablicy 6 o wzorze 10. 97987 1S Ester etylowy kwasu 7,8-dwumetoksy[4,5-b]pirymi- do-/3H/-chinolinono-4-karboksylowego-2.Do kolby okraglodennej zaopatrzonej w mieszad¬ lo, chlodnice zwrotna i nasadke Dean-Starka oraz zawierajacej mieszanine 50 ml szczawianu dwu- etylu i 80 ml ksylenu dodaje sie we wrzeniu 3 g (0,012 mola) amidu kwasu 6,7-dwumetoksy-2hami- nochinolinokarboksylowego-3. Ksylen, wode i eta¬ nol oddestylowuje sie i zbiera w ciagu ponad 4 godzin. Po usunieciu calej ilosci ksylenu miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 185°C, ochladza do temperatury 100°C, nastepnie powoli wlewa do 300 ml chloroformu. Chloroform ochla- /dza sie i odsacza wydzielony brazowy osad. Prze¬ sacz odbarwia sie wegiLem lafctywinym^ zateza*i o- chladza do uzyskania krystalicznej masy.Krysztaly rozpuszcza sie w chloroformie, odbar¬ wia weglem aktywnym, saczy i zateza uzyskujac 0,5 g jasnozóltych krysztalów (l'5P/§) o temperatu¬ rze topnienia 273—273° Analiza: Obliczono dla CuH^NsOj: C 58,41%, H4,60Vo, N12,7Wo Oznaczono C 57,91%, H 4,53%, N 12,37% Alternatywnie mieszanine 0,5 g (2 mola) amidu kwasu 6,7Hiwumetoksy-2-aminochinolonokarboksy- lowego-3, 0,43 g (44 mole) cyjanomrówczanu for- mylu i 30 ml ibemzenu clgirzewa sie we wrzeniu w ciagu 3 dni. Nastepnie mieszanine ochladza sie, saczy i osad ekstrahuje do chloroformu. Ekstrakt chloroformowy zageszcza sie i uzyskany produkt krystalizuje sie z chloroformu.Powtarzajac pierwszy sposób z przykladu IV, ale stosujac odpowiednio podstawione grupami alko- ksylowymi amidy kwasu 2-»amdnoy:hinolinokarbo- ksyloweigo-3 z przykladu IV oraz od/powiednie es¬ try kwasu szczawiowego otrzymuje sie nastepujace wymienione w tablicy 7 zwiazki o wzorze 11.Tablica 6 wzór 10 1 ** H H H h H ¦ H H H H OCH3 - OCH3 H OCH3 OC*H5 OC,H5 OC^Hj OAH, R4 H H OCH3 OCH3 O—ra—C4H, OC7H7 OCH3 OCA -OCH2CH,0 R5 OCH3 OCH3 H OCH3 H H H H H temperatura topnienia °C 119—120 263^-204 i(z rozkladem) 281—282 Kz rozkladem) 2401—241,5 (z rozkladem) 21512 79— 80 (z rozkladem) 234-435 (z rozkladem) 343^-244 ,(z rozkladem) 2619,5 wydajnosc °/o . 53 " 78,5 812 83,2 85 | ta 83,7 90,e 36,519 97987 Tablica 7 1 wzór U 1 R° 0-n'-C4H9 OC.H5 oca OCfH« OC^H, OQH5 OC^H, OC^ OCjHj OC2H5 R2 H H OCH3 H H H H H H H R3 ocp3 OCH3 H H OCHa OCjHj OC2H5 OC2H6 OC2H6 R4 OCH3 H H OCH3 OCH3 O—n—C4H9 OC-7H7 0CH3 OC.H, -OCH2CH20- R5 H OCH3 OCH3 H DCH3 H H H H ¦ H temperatura topnienia (263(—264 ((z rozkladem) 21516—257 j(z rozkladem) 254^2551 Kz rozkladem) 263^-264 |(z rozkladem) 250, Kz rozkladem) 2CU—203 1241—242 (z rozkladem) 264^-265 (z rozkladem) 243—264 (z rozkladem) 232.5 (z rozkladem) wydajnosc % 14,5 39 24 . 9 31„4 16 41 1I6 - 19,1 11,2 Kwas 7,8-dwumetoksy[4,5-b]-pirymido-/3H/-chinoli- nono-4-karboksylowy-2. 250 mg (7,4 mola) estru etylowego kwasu 7,8- -dwunietoksy-{4,5-b]-pirymido-/3H/K:hinolinono-4- -karboksylowy-2. 250 mg (7,4 mmola) estru etylowego kwasu 7,8- -dwumetoksy(4,5-b]-pirymido-/3H/-chinolino-4-kar- boksylowego i 37,5 ml 5% wodnego roztworu wo¬ dorotlenku sodu miesza sie w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 20 godzin. Ester rozpuszcza sie w ciagu 10 minut, a nastepnie zaczyna sie pojawiac lekko zabarwiony osad. Mieszanine reakcyjna za¬ kwasza sie dodajac powoli 13 ml 10% wodnego roztworu kwasu solnego. Jasno zabarwiony osad rozpuszcza sie i tworzy sie osad zólty. Zakwaszo¬ na imiesizanine miesza sie w oiaigu 45 minut i saczy.Odsaczony osad przemywa sie woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskuje sie 140 mg (63%) zóltego osadu o temperaturze topnienia 277— 278°C z rozkladem i o czystosci wynoszacej na pod¬ stawie analizy 86%. Zanieczyszczania stanowia: chlorek sodowy i niewielka ilosc wody. Produkt oczyszcza sie na drcdze krystalizacji z kwasu trój- fluorooctiowego. Temperatura topnienia jednowo- dzianu trójifluorcoctanu otrzymanego produktu wy¬ nosi 2»1—B83°C z rozkladem.Analiza: Obliczono dla CHHnOeNj-CFsCOOH-HjO: C 44,34%, H 3,26%, N 9,69%, F 13,15% oznaczono: C43,93%, H3,17%, N9,99%, F 13,75% Stosujac jako substancje wyjsciowa 3-metoksy- -4-etoksy-6Hnitrobenzaldehyd d postepujac podobnie w sposób opisany powyzej otrzymuje sie ester ety¬ lowy kwasu 7-metoksy-«-etoksy [4,5-(b]-pirymido- 40 45 50 55 65 -/3H/-chinolinono-4-karboksylowego-2 o temperatu¬ rze topnienia 264—265°C z rozkladem.Zwiazek ten oraz pozostale produkty wytworzo¬ ne wedlug przykladu IV poddaje sie hydrolizie w sposób opisany w przykladzie IV uzyskujac odpo¬ wiednie kwasy.Przyklad V. Ester etylowy kwasu 7-fluoro- -[4,5-b]-pirym:do-/3H/^hinolinono-4^karboksylowe- go-2.Amid kwasu a-cyjano^-/2-nitro-5-fluorofenylo/-a- krylowego.Mieszanine 10,0 g (0,0592 mola) 3-fluoro-6^nitro- benzaldehydu, 5,24 g (0,0662 mola) 2-cyjanoaceta- midu, 0,37 g (4,36 mmola) piperydyny i 92 ml eta¬ nolu ogrzewa sie we wrzeniu na. lazni parowej w ciagu 2 godzin. Nastepnie mieszanine ochladza sie na lazni lodowej i odsacza sie wydzielony osad.Osad przemywa sie zimnym etanolem i suszy u- zyskujac 9,1 g (65%) surowego produktu o tempe¬ raturze topnienia 162—166°C.Czystosc tego produktu jest wystarczajaca do u- zycia go w nastepnych etapach procesu.Amid kwasu 6-fluoro-2Tammochinolinokarboksylo- wego-3.Do zawiesiny 7,97 g {0,034 mola) amidu kwasu a-cyjano-P-/2-nitro-5-fluorofenylo/-akrylowego w 100 ml kwasu octowego dodaje sie w temperaturze 85°C stopniowo w ciagu ponad 40 minut 8,52 g (0,152 mola) pylu zelaznego. Po zakonczeniu do¬ dawania pylu zelaznego ogrzewa sie mieszanine w temperaturze 95—100°C w ciagu 1,5 godziny, a na¬ stepnie saczy na goraco "przez ziemie okrzemko¬ wa. Przesacz ochladza sie na lazni lodowej a na¬ stepnie odsacza sie wydzielony krystaliczny osad.£1 97987 32 Osad poddaje sie rozdzialowi miedzy wode i oc¬ tan etylu. Faze organiczna oddziela sie, suszy bez¬ wodnym siarczanem sodu i zateza uzyskujac 6,34 g (90*/*) wymienionego w tytule amidu w postaci zól¬ tych krysztalów o temperaturze topnienia 23Ql— 236°C.Ester etylowy kwasu 7-fkioro-[4,B^b]pirymido--/ /3H/-chinolinono-4-karboksylowego-2.Mieszanine 57,2 g (0,392 mola) szczawianu dwu- etylu i 5,34 g (0,0201 mola) amidu kwasu 6-fluoro- -2-aminochinólinokarboksylowego-3 ogrzewa sie w ciagu 19 godzin w temperaturze 160°C w atmos¬ ferze azotu, a nastepnie ochladza sie do tempera¬ tury pokojowej. Do ochlodzonej mieszaniny doda¬ je sie 300 ml heksanu i miesza sie, a nastepnie od¬ sacza pozadany produkt. Produkt przemywa sie he¬ ksanem i suszy uzyskujac 4£ g (71*/o). Tempera¬ tura topnienia wynosi 272°C z rozkladem.Analiza: Obliczono dla C19H10FN,O3: C50,54f/«, H3^/i, N 14,63*/o, F.6,81% oznaczono: C58,29V#, H3,^/i, N14,69Vt, F6,7<*/a Przyklad VI.' Ester etylowy kwasu 8Hffluoro- -(4,5-b]-pirymido-/3H/-chinolmono-4^karboksylowe- go-2.Amid kwasu a-cyjano-P-/2^nitro-4-fluorofenylo/a- krylowegoi Mceszaoikie 8,70 g (51,5 mffmoHi) 4-ifluioiro-2-niitrO'- benzaldehydu, 4,7 g (54,4 minnali) 2-cyjamcatet(ami- du, 0,032 g (0,37 mtmioOii) piperydyny i 80 mi eta¬ nolu miesza sie w temperaturze pokojowej w cdajgu 28 godzizln. Wydziieiciny podczas reakcji a-ad odisa- aza aie, przemywa 46 ml etanolu i sulszy uzyskujac g (83y3#/o) jasnokawowych krysztalów tyftuio*- wegp akryiLoiaimlidra ,o itemperaltwrze focjpnifenfe 278— 279°C.Amid klwasu 7-fflum)M2-aaniJr^ weigó-3.Do roeitwioriu 1(0,0 (OJMCL moia) atinzymanego po¬ wyzej ajmddai w temperajtiurze 110°C w cdajgu powyzej 40 minut ,3 g (0,1012 mola) pylu zelaznego. Mieszanine mie¬ sza sie w oiajgu 1 gcdzóny, a naisitepnie ziateaa pod ziminiegiszK»iytm cisinietnliem uzyskujac gesta paste.PqzoJsteloisc te pcddaje sie rozdiziialicfwti pomiedzy 100 ml wody i 100 mi ccitainu eltylu i feizy rozdzde- la sie. Ozyinimcisc te pciwtteirza -sie trzy razy. Pola¬ czone fazy ccftamtowe suszy sie sitatrcztainiem sodu, saczy a zageszcza do maiej objetosci. Wydzielony oteiad -odsacza s|:e i siuszy uzyskujac 4,72 g (57,3*/©) suifloiwegorpirioduktu o temperaturze tiopriieniia 259— 262°C. Zwiazek ten uzywa isce bezposrednio w na¬ stepujacych eltapaich pnoceiru.Es/ter eltyibawy kiwaisu 8^uon^4^-b]^iliTinddlo- -/3H/Hohm|oiliincino^4-^^ Mieszancine 47,5 g (0,326 mlolta) szczialwiiainu dwu- etylu i 3,7 g (0,015 meFa) amsdu kwaeu 7-rfUuicro-S- amiriiolchfiiiDlIinle^ ogireewa siie w temperaturze 160°C w ciagu 7 godzin. Mieszanine reakcyjna ofchladza sde dp temperaltuiry pólkojowej, dttdaje siie 300 ma hekeamri, cdsacza wydzielony brazowy osad i przemywa gp heksanem. Goracy przesacz odbarwia sie wegiliainem aktywnymi, saczy i suszy siarczaneim sodu. Wydzielony w wyndfcu wychlodzenia roztworu jiaflnjcba*az»oiwy osad odsa¬ cza sde i krystalizuje z iszicpncjpaimolliu. Uzyskuje sie 1,04 g (%&&/•) tyitutiowego estru etyfltciwego o tem¬ peraturze topruiteniia 248—2S1°C.AmaOiza: Obliczano dla C14H10FN^OS: C—58^/t, H—&filV; N-^M^/o, F—6,6lVo, ozwaoztoino: C^-58,93%, H—S^/o, N—a4,76»/o, F—6J5&/: io Przyklad VII. Ester etylowy kwoteu 7-chik- ro-(4j6-b]Hp(iiryimddto- / &H J ^MnoQiino^4-feairto^ we@0M2.Amdd kwasu ancyjanio-Pn/Ennitaro^HO^^ -liikaryCictweiaa u Miiaszairtne 47,0 g <0^25 moda) aildehydlu 5-chilo- ro-2-\aito)toein2ioeso|wTe^|0, 21 g (0,23 rmcOa) 2-cyjano- aicetamidri, 0,5 ml dwuetytaimfciy i 300 ml ettatnoTu cigirzelwia £iie we wmzemdu w ciajgu 1 gcdzfony i dodia- je sie 10 mig etanolami scdu do klarownego roz- tworu i ogrzewanie we wrzeniu kontynuuje sie w ciagu daflszych 2,5 godzin. Nastepnie mieszanine ochladza sie i wydzielony osad odsacza sie uzys¬ kujac 52,3 g <88M) surowego produtotu o tempera¬ turze topnienia 183-^18i5°C. Produkt stosuje sie bez olczyfszozaindia dlo dallszetj przerófcrfkn.Am:d kwasu 6-chlioim^-amiiniochi^^ wego-^3.Pc^witatriza sie sipasób pcistejporwtainda z przykladu VI stosujac do reakcji 51fi g (0^2 rnicila) a-cyjjano- ^/2^:ltoa-6HchfliarK^ i dzaatajac na niego 56 g (1,0 rml&) pylu ziela,7Q, uzyskuje sne g (43*/o) wyimr'ieindicnej w tyttuile potehcdnej kar- bckisyafni'dlciwejj. Tempeas^utra (tcpcifteci^a po krypton lizaicjfl z eitacicCiu wymiclsd 2i50—flSi^C.Ester etylcwy kwasu 7-chilJc(ro^4,54)]Hpiir^ -chiincilimsnoi^-llBairbckE Mieszenine 2^2 g (0/U mola) atódu towaeu 6-chto- .rio^HsminicicihilnicIliinic^^ 0y52 g <0/N12 mciLa) wcdotrku sodu w postaci <5£*/t zawcesiny w 40 cdeju i 20 ml N^-dwudiietty!lic(?k:cineand^ dodaje cde do roztworu 5 mil azczawfianu dtwjettyhi i 5 ml N^-diwum-eity^aOctrmaim^diu. Miteszeniine retakcyjna miesiza file w ciajgu 15 miiniut, dodaje sie druga por¬ cje 0,52 g (0,01(2 moi"a) wicdoirku acdu i miesza sie 45 w cdagfu daUszych 16 mónut. Nelstt^pmce dcdaje sie ostr/czme 25 ml kwaisu ooticwego i 50 ml wody.Wydziielicfliy taramciwy ctsed adsaczia sie i sueizy uzy¬ skujac 2fi g sumcweigo esitru. Surorwy pncduOct oczyszcza sie na dircdize cluoantitografli na zeflu 50 tezemionkówym, sticsujac jako eftuenit móeszanone chloroformu i etanolu w stosunku 99:1. Produkt po usunieciu rOzpusztcztaJndlca karysttatouje' sde z kwatsu octowego uzysktujac 1,3 g <3f7,#•/•). Tempem- tura topnneniiia wynosi 2/6Qfi°C z nozkladem. Jon 55 masowy ma podsitaiwfe widma (mtajsowegO m/e — 303.Prizyklad VIII. Ester etytowy kwasri 7^-me- tyleniodwuiCilcsy-(4y5-ft)]ipiffyn3^^ 3H / -ohinoGikio- nio-4-karbck6ylowego-<2.Amdd kwasu 6,7-fnety*anrd(WUokBy^^nirjn)Ochi oo lirw^baoiooklsyloweigo^ Do roztworu 1,0 g <0,03 mola) metanolanu sodu w 50 ml metamolu dodaje aie 5,0 g <0,0i3 mOila) adde- hydu 4J5-metylenodiwuicksy^naaT^incibe^^ i 2^5 g (0,03 moda) 2^yjanjaacetam*du. Miesaaaoiine os ogrzewa sde do wrzendia w ciagu 15 minut i ochla-97987 23 dza na Lazni lodowej. Jasmozólty osad odsacza sie kirystalaizuje z kwasri octowiego uzyskujac 6,18 g (80,3%) pozajdameigo pirodutotu o temperaturze top- niemdia 308°C z rozkladem m/e=231. CyfcOizacja amidu kwiasu 6,7-me!tylenraoYwulotosy-2-Bmiin^ nokaxibctosyilowego-3.Mieszanine 1,50 g (6,5 miiiimola) amidu kwasu 6,7-meftyilmodiwuicksy-^^ lowego-3, 0,05 ig (I,i25 midiimola) mettamioOiainu sodu i 160 ml szczawianu dlwaetyllu ogrzewa sie w cia¬ gu 3,5 godziny w temlpeiratuinze lSO^C. Niasitepmde imfies^ainime ochladza sie dlo teoraperaltury pokojowej i wydzielony w postaci osadu produkt odsacza sie ortarzymujac 1,0 g. PUcdukft oczysizcza sie chiPcimato^ fpradiicznie na zelu kmzem'iicmk(0(wyim stosujac jako eluent mieszanine chtaodorinu i metanolu w &t-o- snnku 99:1. Po od|piair aitów i po krystalizacji pozostalosci z etaraoiu uzy¬ skuje sie 0,414 g (20,4%) zcyfcEizowanego prcduktu o temperaturze topnienia 267°C z rozkladem.¦AtrriafliiTa • OMiczono dla CjbHuNjOs: C^57,S1%, H-^5,54%, N-^13,41%, Oznaczono: C—57,19%, H-h3,67%, N—a3,3i3%.Przyklad IX. Ester n-butylowy kwasu [4,5- -fo]ipkymddo^/3H/Hehino^ -<2.Do 350 mil n-ibuftamolu zawierajacego 10 kropli kwiasu solnego, dodaje sie 3,0 g (1,12 milimiola) es- tru etylowego kwasu {4^-»b]npiiryimidOH/3'H/Hchdlni0ili- riono-4-karlbcksylowegOH2.Mieszanine ogrzewa sie we warzenia w Giiagu 36 gcdziln* a nastepnie aehlajdza i saczy. Osad roz¬ puszcza sie. w goracym chloroformie. Ozesc nie¬ rozpuszczalna usuwa sie przez odsaczenie, a prze¬ sacz zateza. sie uzyskujac 1,10 g (36% wydajncsci) estmi n-ibutylowego o temperaturze topnienia 2il8— 2I9°C.Analiza: ObLiozotno dflia C^^^: 0^64,71%, H^5,09%.Oznaczono: .C^64,10%, H^5/2%.Prizyikla,d X. Esiter etyliowy kwasu 6-chlaro- -{4,5Hb]ipfrymidOH/3H/Mchrinol^^ 24 Amid kwasu 5^hloax^-aminooMlnolin^^ wego-2.Powtarza sie po^epowainie z przykladu III. sto¬ sujac 3,4 g (0,035 maila) .aldehydu 2-amiho-6-chlo- rofoenzóesowego, 2,94 g (0,033 mola) 2ncyjancaceta- midu, 3,0 g (0,044 mola) etanolanu jsodu w 50 ml etanolu. Wymieniiony w tytule amlid uzyskuje sie w ilosci 5,92 g (77%). Temperatura topnienia wy¬ nosi 270-^2f73°C z rozkladem.Esiter etylowy kiwasu 6^hdcinH4,5-b]-pirymidb- -/3H/^hti]noliinono^ 350 mi szczawianu dwuetylu i 5,9 g <0,0267 mcia) amidu towiaisu ^cMoro^-amiinocfotinolin^ lowego-3 ogrzewa sie w temperaturze 170°C w ciagu 4 godzin. Powstajace ulbocznite wode i etar- nol oddestylowuje sie z rrtieszaniny reakcyjnej.Ciemna mieszanine reakcyjna ochladza sie dicdaje 300 ml heksanu i saczy. Brazowy osad rozpuszcza sde w mieszaninie 1:1 chlorku metylenu i etano"- lu, cdbairwtia weglem akftywnyim i zateza do chwili uzyskania osadu. Osad ten krystalizuje sde z mse- szaindny chlorku meltylenu i heksanu i oczyszcza powtórnie poddajac go chromatografii na zelu iarizemioinkowyim stosujac jako eluemt mieszanine chloirku meltylenu i eltanolu w stosunku 9 :1. Po cdparowianiu xoz{pusziOzaJln!ilka poziostalosc krystali¬ zuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i etanolu uzyskujac 0,766 g (9,3%) produktu o tempar&tiurEe topnienia 278-h279°C z rozkladem.Amailiza: Obliczono dla CuHidOlNaOa: C^56,50%, H—3,33%, N—a3,«7°/ft.Oznaczono: C^5(5,03%, H-^3^1%, N-M18^5%.Przyklad XI. Sól diwuisodowa kwasu 14,5nb]- -pkymido^/3H/-ch!:n(Ci]inonK-4-to .Do 200 md 15% roztworu wodnego (Wodorotlenku sodu dodlaije sde 5,0 g <0/)li85 mola) esitari etylowego kjwaisu [4,5- boksylowego-2 i calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu il2 godzin. Utworzony z6lty osad odsacza sie z mieszaniny irealkcyjinej, rozpusizfciza w wodzie ' doprowadza sie pH roztworu do warftosci 7 dodajac pciwold 10% razlliworu kwialsu solnego.Osad odsacza- sie i zawiesza w metanolu. Zawie¬ sine saczy sie, osad przemywa mettanolem i suszy uzyskujac 4/) g (7i3,4%) pójwodizianra soli dwuso- dowej o tempearaitunze topnien«iia 346—347°C z roz¬ kladem.Przyklad XII. Esiter eitydowy kiwasu 7-meto- ksy-[4j5-b]ipirymido-/3H/^hmoliiinono^4Hkarboksy- lowe|go-2.»Aim7d kiwasu a-cyjano-p-^-imeitoks-y^Hndiliroifenylo/ /aktrydowegio.Stosujac positejpowande z przykladu IV prze- taszrtalca sie aldehyd 5-meitoksy^Hn!irtnx)(benzioesowy w wymien cna w tytule pochodna akryloamidu z 40 wydajnoscia 86%. Tiemperaitora topnienia prod"*iktu wynosi 207—208°C z rozkladem. Amid kwasu 6- Hmetoksy-2^a(miaiochinolJnoki^^ Stosujac rx)«tejpowanAe z .przykladu IV prze¬ ksztalca sde aimid kiwasu aHcyjanoMP-/5-meiticlkisy-2- 45 -nd/tirofenylo/-iakrylliciwego w odjpowdednia pochodna chinol'inowa pndenia wynosi 23)1—232°C z (rozkladem.Es»ter etylowy kiwaisu 7HrnetoksyH[4^5Hb]-pirymido- -/3H/-chinolinono^nkairboikisyliow^ 50 Stosujac postepoiwanie z przykladu IV prze¬ ksztalca sie amid kwasu 6nme!tokBy-2-aminiochdno- linokaiitJoksy!owiegOH3 w zwiazek tyitulowy z 10% wydajnoscia. Temperatura wynosi 263—264°C z rozkladem. 55 Aniadicaa: Obliczono dla C^H^N^Oj: C—60,1»%, H—4J38%, N-^14,04.Oznaczono: C^eO^/o, H—4,34%, N-^14^26%. 60 Przyklad XIII. Ester etylowy kwasu 8,0- -dwuanetotosy^[4,5Hb]-cihiinolinono^-kar go-fi.Powtairza sie postepowanie z przykladu IV, ale w miejisce aldehydu 6-n,i|tirowera(t(rolowego stosuje 03 s,ie 2,08 g aldehydu weratrolowego. Wydajnosci i25 97987 26 temperatury topnienia produktów posrednich i pro¬ duktu koncowego sa podane ponizej.Amid kwasu a^yjaino-0^-aitirtflX^ fenylo/^akrylowego: wydajnosc = 64%, temperatura topnienia 194— 135°C.Amid kwasu 7,8-dwumetoksy-2-aminochmolinokar- boksylowego-3 wydajnosc = 50%, temperatura top¬ nienia wynosi 218—*219°C.Eter etylowy kwasu 8,9-dwumet)oksy-{4,5-b]-pirymi- do-/3H/-chinolinono-4-karibok^^ wydajnosc = 30%, temperatura topnienia wynosi 233—234°C z rozkladem.Analiza: Obliczono dla Ci6HlsNt03: C—58,35%, H-^60%, N-h1(2,78%, oznaczono: C—58,52%, H—4,47%, N-Hl2,68%.Przyklad XIV. Ester etylowy kiwaisu 7-mety- lofcio-{4,6-b]ipiirymido-®H^^ lowego-&.Aimid kwasu a^yjaino-p-/2nniltiro-5Hn^yllotiofenyIo/ /akrylowego.Roztwór 2y7«89 g (0,039$ milimoia) sold sodowej metanotiolu w 50 md N,Nndwumetyloformaimidu wyibwarza sie przepuszczajac mieitanotiol przez mie¬ szanine 1,67 g '57% rozitworu wodorku soda w 50 ml N^ndiwimiert;yloformaimddu. Po zakonczendu re¬ akcji mileszanine ochladza sie na lazni lodowej.Roztwór soli sodowej metylotiolu wkrapla sde nastepnie do ochtodzcnej na lazni lodowej mie¬ szaniny 10 g (0,0308 mola) ancyjaino^-/2-aiiltsro-5- ^hlorofenylo/-akry^ w 35 mil N^NHdwume- tyloiormaanidu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1 godziny i nastepnie przestaje sie ja chlodzic na lazni lodowej i miesza w ciagu dal¬ szych 2 godzin. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do 600 ml wody d umiesza sie uzyskana mieszanine.Dodaje sie 30 ml eteru i odsacza sie osad, który przemyiwa sie eterem i suszy uzyskujac 8,4 g pro¬ duktu o temojperaturze topnienia 227—i220°C.Amid kwasu 6HmetylotioH2HamkiochinodonokartK- ksyOoweigo-3.Mieszanline 8,4 g (0,032 mola) a^cyjano-^2-naJta:o^ ^nmetylo4iofenylo/HatoyloaniddU w 110 mil rozitwo¬ ru kwaisu octowego i N^-dfw\mietyloformamidri w stosunku 1:1 ogrzewa sie. ma laznd o temperatu¬ rze 76°C i dodaje 2fl g pylu zelaza. Mieszanine re¬ akcyjna miesza sie do czasu uzyskania .temperaitu- ry wewnatrz (mieszaniny 95°C. Dodaje sde malymi porcjami druga porcje pylu zelaza (calkowita ilosc dodawanego zelaza wynosi 6,16 g : 0,146 mola) w cia¬ gu ponad 15 mdlnut. Po dodano calej Mosci zelaza mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny, a nastepnie saczy sia na goraco.Odsaczony pyl zelazny przemywa sie goracym kwasem ootowyim. Polaczony przesacz i kwas- octo¬ wy z przemywania wlewa sie do /200 ml 1 n roz¬ tworu kwasu solnego. Wydzielony chlorowodorek odsacza sie i nastepnie rozpuszcza w goracym rozcienczonym wodnym roztworze wodorotlenku sodu. Wydzielony po ochlodzeniu zólty osad od¬ sacza sie, przemywa izopropanolem i suszy na powietrzu uzyskujac 3,26 g <44%) produktu o tem- peraiturze topnienia 229—241°C. Produkt ten sto¬ suje sie w nastepnym etapie bez dalszego oczysz¬ czania, Ester etylowy kwasu 7-metylótio-[4,5-b]-piryimido- VQH/-chino]inono^-(kariboks W laznd olejowej ogrzanej do temperaitury 200°C umieszcza sde kolbe cfcraglodenna zaopatrzona w mieszadlo, chlodnice, termometr i nasadke Dean- -Starka i zaiwderajaca mieszanine 1/) g (4,3 mili¬ mola) amidu kwasu 6Hmetyiotio-2-aminochinolino- karboksylowego-, 20 ml szczawianu dwuetylu i ml ksylenu. Ksylen, woda i etanol oddastylowu- ja z mieszaniny reakcyjnej, gdy temperatura we- wmafbrz mieszaniny podnosi sde do 165°C. Miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sde w temperaturze 165°C w ciagu 3 godzin i nastepnie wlewa do 40 ml chlo¬ roformu. Po ochlodzeniu do temperatury pokojo¬ wej mdeszaniine saczy sie.Brazowy osad suszy sie na (powietrzu, zawiesza nastepnie w 100 ml goracego chloroformu i do¬ zo daje wegla aktywnego. Zawiesine przesacza sie na goraco, odparowuje do polowy objetosci i wyfle- wa na lód. Zólty osad odsacza sie i suszy na powietrzu uzyskujac 142 mg (1:1%) produktu o temtperaturze topnienia: 240—i242°C.Anailliza: Obliczono dla C^HuNjOaS: C—370%, H—4fl&/; N-h13,3% Oznaczono: 0^56,712%, H—41)3%, N-^13^2»/o. io Przyklad XV. Ester etylowy kwasu 7-mety- losulfmylo-[4,i54]-pirym^ iboksylowego-2.Roztwór 315 mg (l mdlldmol) estru etylowego kwasu-7-irnjetylotio-{4£4)] no^-kaaiboksylowego-fi w 2 ml kwasu ibrójifliuoiro- octowego ogrzewa sie na lazni olejowej do tempe¬ ratury 55°C. Dodaje sie 113 mg (1 mdlimol) 30% roztworu nadtlenku wodoru i miesza, w ciagu 10 minut. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej 40 dodaje sde 6 ml absolutnego etanolu. Uzyskany zólty osad odsacza sde, przemywa eterem i suszy na powietrzu. Po krystalizacji z absolutnego etano¬ lu otszyimrjtje sie. 185 mig (56%) produktu o .tempe¬ raturze topnienia 267—BSfl^C. 45 Analiza: Ojblfezono dla C^HijNiO^S: C_h54,4M, Oznaczono: C^54,23%, H-h3^7%, N—a2,6©%. 50 Powtarzajajc powyzszy sposób utleniania, ale sto¬ sujac zwiazek tdometylowy otrzymuje sie odpo¬ wiedni zwiazek suMnylometyHowy.Pirzyklad XVI. Ester etylowy kwasu B-taiy- lo-[4£-fo]ipiryimri)(^ 55 wego-2.Mieszanine .263 mg (1 mdldimol) amidu kwasu 2~ ¦iamiho-4-fenyilioahino 5 ml szczawianu dwuetylu i 5 md kwasu octowego ogrze¬ wa sie we wrzeniu w ciagu nocy, po czym ochla- oo dza sie, rozciencza 50 ml eteru d odsacza brazowy osad. Przesacz odpefrowuje sde pod zmniejszonym cisnieniem, a oleista pozostalosc uciera sie z na¬ syconym roztworem wodoroweglanu sodu. Uzys¬ kany osad w iOosicd 110 mg odsacza sie i krysitald- 05 zuje z Bml goracego etylu. Niewielka ilosc nie-27 97987 28 rozpuszczalnego produktu odsacza sie z goracego roztworu. Po ochlcdzieniai uzyskuje sie 26 mg zwiazku tyitulowego w postaci krysztalów. Tempe¬ ratury topnienia wynosi 255°C z rozkladem.Analiza: Obliczono dla C^H^jO,: C^Q9;55°/o, H—4,38%, N—dfi,17Vt.Oznaczono srednio z dwóch oznaczen: C—<69£4%, H—4;31°/o, N-^lS^/t.W podoimy sposób ctayimame wedlug przykla¬ du V podstawione w pozycji 4 2-amincehinoltinó- karbamódy-3 przeksztalca sie w podstawione w po¬ zycji 5 estry kwatsów [4,54)]-pLiymddo^H/Hchttno- Jsnoroa^lkarboksyilicwych-a o wzorze 12.Przyklad XVII. Ester etylowy kwasu 3-me- tylo-tfy8Hdwinrrieitcksy-^ nono^karibcksylowegio-2.Do zawiesimy 3,3 g {0,01 mola/ estru etylowego towasu 7y8-dwaiim©t'Cllffiy-{4y5H^^ noitónoinio-4-fe£iribciksylcweg(0-2 w 76 ml NjN-dwu- metylcformiaimJdu dodaje sie 470 mg (50% zawie¬ sina w odeiju) wodorku sodu (0,01 iruola). Miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie na lazni parowej mie¬ szajac w ciagu 10 miiinult, a nastepnie 30 minut miesza sie w temperaturze pokojowej. Ochladza sie ma lazni lodowej i wknrapla w ciagu 30 minut 2,1 g (0,015 mola) jodku metylu. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna mliesza sie w ciagu dalszych 16 minut na lazni lodowej, a póz¬ niej w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej.Po tym czasie mieszanine wlewa sie do 200 ml lodowatej wody. Uzyskany osad odsacza sie, su¬ szy na powietrzu i krystalizuje z etanolu uzysku¬ jac 2,1 g <(61^29/t) zóltych krysztalów o tempera¬ turze topnienia 2K1,6°C z rozkladem.Analiza: Obliczono dla Ci7H17N80|: C—59,47Vo, H-4,90Vt, N-^12,|24M.Oznaczono: C—69^6§/#, H-^OflM, N—dS^/iL W podobny sposób ale stosujac wytworzone we¬ dlug iprzykladow III, V—XVI zwiazki o wzorze i i jodek aJkilu uzykuge sie odpowiednie pochodne 3-metylowe, 3-etylowe, 3-n-propylowe, 3-izopropy- lcwe i Onn^butylowe.Przyklad XVIII. Estry otrzymane wedlug przykladów III, V—X, XII, XIV, XVI i XVII prze¬ ksztalca sie w odpowiednie kwasy sposobem we¬ dlug przykladu IV i w sole dwusodowe, dwu- potasowe i dwuamoniiowe, dzialajac na kwas nad¬ miarem wodorcwejgUanu sodu, potasu lub amoou w roztworze. Wyftraocna sól oddziela .sie przez od¬ saczenie.Wolne kwaisy przeksztalca sie w sole wapniowe, -magnezowe, glimcwe, trójetylcamoniowe, trójnn- butydoamcniowe, piperydyniowe, trójetanoloamo- niowe, N^i-o^utoenzyloetylenodwuamonliowe i pi- rolidymiowe, poddajac je redukcji z rówoomblaima ilcscra odpowiedniej zasady, takiej jak wodorotle- nek wapnia, magnezu lub glinu lub tez z amina w roztworze wodnym lub etanolcwym. Wytworzo¬ na sól odsacza sie albo tez jesli jest rozpuszczal¬ na w srodowisku reakcja odparowuje sie rczpusz- czialndfc. PL