JPH06102665B2 - チエノ‐トリアゾロ‐ジアゼピン誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗虚血症剤、抗喘息剤及び抗アレルギー剤と
して、並びに胃腸保護剤（protector）として、特に有
用な新規チエノ−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体の製造
法に関する。本発明の方法で製造される前記の新規チエ
ノ−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体は特に虚血症（isch
emia）の治療に有用である。

更に詳しくは、本発明は、次の式（Ａ）： （式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｒは１〜
20個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基；フ
ェニル基；置換フェニル基であって１〜５個の炭素原子
を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、１〜５個の炭素原
子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロ
メチル基又はフェノキシ基で置換されたフェニル基；あ
るいはフラン環又はチオフェン環を表わす）で表わされ
るチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体及びその医薬
的に許容される塩の製造法に関する。

本発明の要旨によれば、前記のチエノ−トリアゾロ−ジ
アゼピン誘導体は、次のようにして容易に製造し得る。
すなわち、次の式（Ｂ）： で表わされるチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン化合物
と、当量の式RSCH₂COOHの化合物（Ｃ）（式中、Ｒは前
記と同一の意義を有する）とを非プロトン性溶媒中で、
当量よりわずかに過剰量のジシクロヘキシルカルボジイ
ミドの存在下に０〜60℃の温度で反応させ、次いで得ら
れた次の式（Ｄ）： （式中、Ｒは前記と同一の意義を有する）で表わされる
化合物と３〜５当量のヒドラジン水和物とを非プロトン
性溶媒中で室温〜50℃の温度で反応させ、最後に、この
ようにして得られた次の式（Ｅ）： （式中、Ｒは前記と同一の意義を有する）で表わされる
化合物と１〜３当量のオルト酢酸トリエステルとを非プ
ロトン性溶媒中で、室温〜反応混合物の還流温度での温
度で環化反応させてＹが酸素原子である場合の前記一般
式（Ａ）で表わされるチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン
誘導体を製造することによって、且つ場合によっては、
前記の式（Ｄ）で表わされるチエノ−ジアゼピン誘導体
と１〜３当量の五硫化リンとを非プロトン性溶媒中で10
℃〜反応混合物の還流温度までの温度で反応させること
からなる硫黄化反応工程〔後記の反応工程図１において
式（Ｄ）で表わされる化合物から式（Ｄ′）で表わされ
る化合物を製造する工程〕を用いて反応を続行して、Ｙ
が硫黄原子を表わす場合の対応する前記の式（Ａ）で表
わされるチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体を製造
することによって、容易に製造し得る。対応する反応の
工程を以下の反応工程図１に示す。

本発明のチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体の製造
法の諸反応は乾燥した無水の媒体中で行なうのが好まし
い。

本発明の技術分野における先行技術文献としては米国特
許第4,621,083号明細書（又は欧州特許第176,927号明細
書）が挙げられ、それにはPAF（血小板活性化因子）−
拮抗活性を有するチエノ−トリアゾロ−ジアゼピンが記
載されている。

本発明の方法で製造された上記の式（Ａ）で表わされる
新規化合物は、前記特許明細書に記載された前記のジア
ゼピン類のPAF−拮抗活性よりも10〜1000倍強いPAF−拮
抗活性を示し、しかもより一層有力な有効性も示す。

出発原料化合物（Ｂ）の製造について、以下の一連の製
造例（Ｉ〜VI）により説明し、その反応工程を以下の反
応工程図２に示す。

製造例Ｉ ２−クロロベンゾイルメチルシアニド（次式
の化合物）の製造 −70℃で窒素循環下に置いた適当な反応器に、無水THF7
lと予め乾燥したシアノ酢酸115.9g（1.36モル）とを入
れた。次いで、ヘキサンに溶解したブチルリチウムの1.
6M溶液1,715ml（2.74モル）を滴加した。その間、温度
は−70℃から０℃迄上昇した。次いでこの反応混合物を
１時間攪拌した。その後、反応混合物を再度−70℃に冷
却し、これに無水THF1に２−クロロベンゾイルクロリ
ド120g（0.685モル）を溶解した溶液を滴加した。−70
℃に保持しながら１時間攪拌した後、温度を１時間で−
70℃から０℃迄上昇させた。次いで1N−HC1溶液3lを滴
加し、数分間攪拌した後に、反応混合物をクロロホルム
で抽出した。有機層を10％炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗滌し、次いで、塩化ナトリウム飽和水曜液で洗滌し、
乾燥し、濾過し、次いで溶媒を蒸発させ残溜物135gを得
た。これにジイソプロピルエーテルを加えることによっ
て結晶化させ生成物を濾過し、次いでヘキサンで洗滌し
標題化合物97.2g（収率79％）を得た。

製造例II ２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）
−６−エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−
ピリド〔3,4−ｂ〕チオフェン（次式の化合物）の製造 冷却管を取り付けた2lエルレンマイヤーフラスコに、メ
タノール550mlに溶解したＮ−カルボエトキシ−４−ピ
ペリドン85.5g（0.501モル）と前記製造例Ｉで製造した
化合物90g（0.501モル）と硫黄華19.3g（0.600モル）と
モルホリン44.4g（0.501モル）とを入れた。この混合物
を１時間還流させた。溶媒250mlを蒸発させた後に、生
成した所望の化合物の沈澱を濾過し、エタノールで洗滌
し、次いでジエチルエーテルで洗滌し、その後に乾燥し
て標題化合物155.4g（収率85％）得た。

製造例III ２−（ブロモアセトアミド）−３−（２−
クロロベンゾイル）−６−エトキシカルボニル−4,5,6,
7−テトラヒドロ−ピリド〔3,4−ｂ〕チオフェン（次式
の化合物）の製造 適当な装置及び分液ロートを備えた5l反応器に、クロロ
ホルム2.5lと前記製造例IIで製造した化合物146g（0.40
0モル）とを入れた。次いで、分液ロートに入れたブロ
モアセチルブロミド87.7g（0.43モル）を滴加した。反
応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで氷冷水300mlで
洗滌し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、その後に濾過した。得られた濾液からクロロホルム
を蒸発させ、次いで残溜物をエタノールで処理した。生
成した沈澱を濾過し、エタノールで洗滌し、次いでジエ
チルエーテルで洗滌し、その後に乾燥して標題化合物18
4.6g（収率95％）を得た。

製造例IV ２−アミノアセトアミド−３−（２−クロロ
ベンゾイル）−６−エトキシカルボニル−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−ピリド〔3,4−ｂ〕チオフェン（次式の化
合物）の製造 ガス吹込み管を取り付けた5l反応器に前記製造例IIIで
製造した化合物174.8g（0.36モル）とTHF3lを入れた。
得られた懸濁液を０℃に冷却し、次いで予め水酸化カリ
ウムで乾燥したガス状アンモニアを加えた。アンモニア
の添加は８時間行なった（60gのアンモニアが吸収され
た）。得られた混合物を０℃で１夜攪拌し、その後に減
圧下でTHF2lを蒸発させ、次いで酢酸エチル750mlを加え
た。デカンテーション後に、有機層を10％塩化ナトリウ
ム水溶液300mlで１回、水300mlで３回それぞれ洗滌し、
次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、ロー
タリーエバポレーターで溶媒を一部蒸発させた。次いで
冷蔵庫中に一夜放置し沈澱物を生成させた。沈澱物を濾
過した後に、ジエチルエーテルで洗滌し、次いで乾燥し
標題化合物119gを得た。残りの有機層を濃縮し、次いで
ジエチルエーテル/THF混合物（容量比で3/1）1.5lで処
理し標題化合物14.6gを得た（全収率88％）。

製造例Ｖ ５−（２−クロロフェニル）−８−エトキシ
カルボニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピリド
〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,4−ジアゼピン−
２−オン（次式の化合物）の製造 攪拌機、冷却装置及び加熱装置を備えた2l反応器を窒素
循環下に置き、これに前記製造例IVで製造した化合物12
6.6g（0.3モル）とピリジン800mlとを入れた。この反応
混合物を18時間攪拌した。出発原料が全部反応したこと
を確認した後に、ロータリーエバポレータで減圧下にピ
リジンの一部を蒸発された。

得られた油状物（暗褐色）をエタノール１に溶解し
た。氷浴中で冷却した後に、生成した沈澱を濾過し、エ
タノール及びジイソプロピルオキシドそれぞれで洗滌し
標題化合物101.3g（収率83.6％）を得た。

製造例VI ５−（２−クロロフェニル）−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−3H−ピリド〔４′,3:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕1,4−ジアゼピン−２−オン（次式（Ｂ）で表わさ
れる化合物）の製造 加熱装置を備えた反応器を窒素循環下に置き、これに前
記製造例Ｖで製造した化合物94.5g（0.234モル）とペレ
ット状の90％水酸化カリウム152.1g（2.34モル）とエチ
レングリコールモノエチルエーテル900mlとを入れた。
この混合物を１時間にわたって還流温度まで加熱し、還
流を１時間維持した。次いで、得られた溶液を砕氷1.2k
gに加え、その後塩酸（ｄ＝1.18）でpH5.3に酸性化し
た。次いで炭酸カリウムを加えてpHを8.3に調整した。
次いでこの溶液を塩化メチレン500mlで３回抽出した。
得られた有機層を10％塩化ナトリウム水溶液450mlで洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで
蒸発させた。得られた残溜物をジイソプロピルエーテル
で処理した。ジイソプロピルエーテルで洗浄した後に、
乾燥して標題化合物55.9g（収率72％）を得た。

出発原料化合物（Ｃ）の製造について、以下の第２の一
連の製造例（Ｉ′〜II′）すなわちイソプロピルチオ酢
酸（Ｒ＝イソプロピル基である場合のＲ−Ｓ−CH₂COOH
化合物）の製造例により説明する。

製造例Ｉ′：イソプロピルチオ酢酸エチル（次式の化合
物）の製造 適当な装置を取り付けた１反応器に、メタノール300m
lとイソプロピルチオール25.4g（0.333モル）を入れ
た。次いでブロモ酢酸エチル57.3g（0.333モル）を室温
で添加し、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。次
いで2.5N水酸化ナトリウム水溶液135mlをpH値が７〜7.5
以上に達しないようにして滴加した。その後に、混合物
を１夜攪拌し、次いでメタノールを留去した。残留物を
水100mlに溶解し、得られた混合物をジエチルエーテル3
50mlで抽出した。得られた有機層を５％水酸化ナトリウ
ム水溶液で１回洗滌し、次いで３回水洗し、その後無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液をロータリ
ーエバポレーターで蒸発させて標題化合物46g（収率85
％）を得た。

製造例II′：イソプロピルチオ酢酸〔次式（ｃ）で表わ
される化合物〕の製造 適当な装置を取り付けた2l反応器に、イソプロピルチオ
酢酸エチル40g（0.246モル）とメタノール380mlを入れ
た。次いで、水380mlに水酸化カリウム20.7g（0.369モ
ル）を溶解した溶液を滴加した。温度を上昇させ、次い
で35〜38℃で２時間保持した。その後にメタノールを留
去し、得られた残留物を氷冷水約500mlに溶解した。次
いで、得られた溶液を10％塩酸水溶液を加えることによ
りpH3に酸性化した。生成した沈殿物を濾過し、中性を
示すまで水洗し、次いで乾燥した。このようにして得ら
れた化合物をイソプロピルアセテート／ジイソプロピル
エーテル（容量比で4/6）混合物200mlを用いて結晶化さ
せた。溶液を熱濾過し、次いで結晶化させた。濾過し、
ジイソプロピルエーテルで洗滌した後に、標題化合物2
6.7g（収率80.5％）を得た。

本発明を以ての実施例により更に詳しく説明する。

実施例1: ６−（２−クロロフェニル）−９−（イソプロピルチオ
メチル−カルボニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−
メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ａ）においてＹ＝Ｏ、Ｒ＝イソプロピル基
である次式の化合物〕の製造 第１工程〔式（Ｂ）の化合物と式（Ｃ）の化合物とから
式（Ｄ）の化合物を製造する工程〕： ５−（２−クロロフェニル）−８−（イソプロピルチオ
メチル−カルボニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−
ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,4−ジアゼ
ピン−２−オンの製造 適当な装置を取り付けた2l反応器に、５−（２−クロロ
フェニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピリド
〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,4−ジアゼピン−
２−オン49.8g（0.150モル）とジクロロメタン250mlと
を入れた。得られた懸濁液を５℃に冷却した。次いで、
ジシクロヘキシルカルボンジイミド34g（1.65モル）と
ジクロロエタン400mlとイソプロピルチオ酢酸20.1g（0.
150モル）とジクロロエタン400mlとを温度を10℃に維持
しながら同時に加えた。混合物を氷浴中で30分間放置
し、次いで温度を室温まで上昇させ、50℃に加温し均質
化した。その後に、混合物を室温で一夜攪拌し、次いで
ジクロロエタンを留去した。得られた残留物をN,N−ジ
メチルホルムアミド600mlに溶解した。次いで水150mlを
加え、混合物を２時間攪拌した。生成したジシクロロヘ
キシル尿素を濾過し、得られた溶液をN,N−ジメチルホ
ルムアミドで洗滌した。N,N−ジメチルホルムアミドを
一部留去した。得られた残留物を氷冷水で処理し、沈殿
を生じさせた。次いで、酢酸0.150モルを加え、混合物
を攪拌した。

沈澱物を濾過し、10％酢酸水溶液、水次いで10％炭酸水
素ナトリウム水溶液で順々に洗滌し、減圧乾燥し、次い
で沸騰した酢酸エチル600mlで処理した。得られた溶液
を冷却し、冷蔵庫中に３時間放置した。濾過し、酢酸エ
チル次いでジエチルエーテルで順々に洗滌し、その後に
乾燥した後に標題化合物45.7g（収率68％）を得た。

第２工程〔化合物（Ｄ）から式（Ｅ）の化合物を製造す
る工程〕： ５−（２−クロロフェニル）−８−（イソプロピルチオ
メチル−カルボニル）−２−ヒドラジノ−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−3H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2
−ｆ〕1,4−ジアゼピンの製造 適当な装置を取り付けた2l反応器を窒素循環下に置き、
これに５−（２−クロロフェニル）−８−（イソプロピ
ルチオメチル−カルボニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ
−3H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,4−
ジアゼピン−２−オン42.5g（0.095モル）と、メタノー
ル１と、ヒドラジン水和物19.06g（0.376モル）とを
入れた。得られた懸濁液を室温（25℃）で90分間放置し
ておいた。出発原料の有無をCCM分析で確認した。この
ようにして混合物を40℃に30分間加熱し、次いで反応が
完結するまで室温で１時間保持した。

混合物を濾過し、メタノール次いでじエチルエーテルで
洗滌した後に標題化合物36.4g（収率83％）を得た。

第３工程〔式（Ｅ）の化合物から式（Ａ）の化合物（標
題化合物）を製造する工程〕： ６−（２−クロロフェニル）−９−（イソプロピルチオ
メチル−カルボニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−
メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕1,2−４−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
の製造 冷却装置を取り付けた１反応器を窒素循環下に置き、
これに５−（２−クロロフェニル）−８−（イソプロピ
ルチオメチル−カルボニル）−２−ヒドラジノ−6,7,8,
9−テトラヒドロ−3H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕1,4−ジアゼピン32.4g（0.070モル）とメタ
ノール600mlとオルト酢酸トリエチルエステル45g（0.28
モル）とを入れた。得られた懸濁液を90分間還流した。
還流15分後に懸濁液が溶液となり、還流45分後には沈殿
が生じた。出発原料の全部が反応した。次いで混合物を
冷却し、沈殿物を濾過し、メタノール次いでジエチルエ
ーテルで洗滌した。室温で乾燥し、次いで減圧下110℃
で一夜乾燥した後に標題化合物30.3g（収率89％）を得
た。外観形状：ベージュ色粉末；融点:122〜124℃。
尚、本実施例及び他の実施例で得られた化合物の融点は
トットリ（Tottoli）融点測定機を用いて測定した。

実施例２ ６−（２−クロロフェニル）−９−（イソプロピルチオ
メチル−カルボニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−
メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕1,2−４−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R＝イソプロピル基で
ある次式の化合物〕の製造 第１工程〔式（Ｂ）の化合物と式（Ｃ）の化合物とから
式（Ｄ）の化合物を製造する工程〕： ５−（２−クロロフェニル）−８−（イソプロピルチオ
メチル−カルボニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−
ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,4−ジアゼ
ピン−２−オンの製造 この工程は実施例１の第１工程と同一であり、反応の詳
細は実施例１の第１工程に記載した。

第２工程〔式（Ｄ）の化合物から式（Ｄ′）の化合物を
製造する工程〕： ５−（２−クロロフェニル）−８−（イソプロピルチオ
メチル−チオカルボニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ−3
H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,4−ジ
アゼピン−２−チオンの製造 適当な装置を取り付けた5l反応器を窒素循環下に置き、
これに５−（２−クロロフェニル）−８−（イソプロピ
ルチオメチル−カルボニル）−6,7,8,9−テトラヒドロ
−3H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,4−
ジアゼピン−２−オン40.3g（0.090モル）と1,2−ジメ
トキシエタン1.25lとを入れた。得られた懸濁液を60℃
に加温し、次いで五硫化リン87.1g（0.392モル）と炭酸
水素ナトリウム65.4g（0.785モル）を加えた。上記の添
加は15分間で行なった。次いで温度を70℃で90分間保持
した。CCM分析により中間体が痕跡量で存在することが
示されたので、反応を完結させるために混合物を更に30
分間還流した。その後に、混合物を15℃まで冷却し、次
いで氷冷水2.5lを加えた。次いで、混合物を5lビーカー
に入れ、それに0.4M炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
pH8にした。混合物30分間攪拌し、その後に生成した沈
澱物を濾過し、水、エタノール次いでジエチルエーテル
で順々に洗滌し、次いでジクロロメタン１に溶解し
た。不溶物を濾過した。その後に、混合物をジクロロメ
タン300mlで洗滌し、次いでジクロロメタンを留去し
た。得られた残留物をアセトニトリルに溶解し、次いで
冷蔵庫中に一夜放置した。

濾過後、アセトニトリルで洗滌し、次いでジエチルエー
テルで洗滌し、乾燥して標題化合物28.1g（収率65％）
を得た。

第３工程〔式（Ｄ′）の化合物から式（Ｅ）の化合物を
製造する工程〕： ５−（２−クロロフェニル）−８−（イソプロピルチオ
メチル−チオカルボニル）−２−ヒドラジノ−6,7,8,9
−テトラヒドロ−3H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕1,4−ジアゼピンの製造 適当な装置を取り付けた2l反応器を窒素循環下に置き、
これに５−（２−クロロフェニル）−８−（イソプロピ
ルチオメチル−チオカルボニル）−6,7,8,9−テトラヒ
ドロ−3H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕
1,4−ジアゼピン−２−チオン19.7g（0.041モル）とメ
タノール500mlとヒドラジン水和物8.22g（0.162モル）
とを入れた。得られた懸濁液を室温（25℃）で90分間放
置した。出発原料の有無をCCM分析により確認した。こ
のようにして、混合物を40℃に30分間加熱し、次いで反
応を完結させるために室温で１時間保持した。その後混
合物を濾過し、メタノールで洗滌し、次いでジエチルエ
ーテルで洗滌した後に標題化合物16.4g（収率84％）を
得た。

第４工程〔式（Ｅ）の化合物から式（Ａ）の化合物を製
造する工程〕： ６−（２−クロロフェニル）−９−（イソプロピルチオ
メチル−チオカルボニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−
１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2
−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
の製造 冷却装置を取り付けた１反応器を窒素循環下に置き、
これに５−（２−クロロフェニル）−８−（イソプロピ
ルチオメチル−チオカルボニル）−２−ヒドラジノ−6,
7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チ
エノ〔3,2−ｆ〕1,4−ジアゼピン12g（0.025モル）とメ
タノール250mlとオルト酢酸トリエチルエステル16.1g
（0.100モル）とを入れた。得られた懸濁液を90分間還
流させた。還流の15分後には溶液が得られ、還流の45分
後には沈澱が生じた。出発原料の全部が反応した。次い
で、混合物を冷却し、沈澱物を濾過し、メタノールで洗
滌し、その後にジエチルエーテルで洗滌した。室温で乾
燥し、次いで減圧下110℃で１夜乾燥した後に標題化合
物11.1g（収率88％）を得た。外観形状：淡橙色粉末；
融点:157〜159℃。

適当なＲ−Ｓ−CH₂COOH化合物を用いて反応を行なった
以外はＹ＝Ｏである場合の化合物については実施例１に
記載のようにして、またＹ＝Ｓである場合の化合物につ
いては実施例２に記載にようにして、以下の化合物を製
造した。

実施例３ ６−（２−クロロフェニル）−９−（tert−ブチルチオ
メチル−カルボニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−
メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ａ）においてＹ＝O,R＝tert−ブチル基で
ある化合物〕 外観形状：黄色粉末；融点169〜171℃ 実施例４ ６−（２−クロロフェニル）−９−（tert−ブチルチオ
メチル−チオカルボニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−
１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2
−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R＝tert−ブチル基で
ある化合物〕 外観形状：淡ベージュ色粉末；融点179〜181℃ 実施例５ ６−（２−クロロフェニル）−９−（ヘキサデシルチオ
メチル−カルボニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−
メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ａ）においてＹ＝O,R＝ヘキサデシル基で
ある化合物〕 外観形状：淡黄白色粉末；融点:292℃ 実施例６ ６−（２−クロロフェニル）−９−（ヘキサデシルチオ
メチル−チオカルボニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−
１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2
−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R＝ヘキサデシル基で
ある化合物〕 外観形状：白色結晶質粉末；融点:176〜177℃ 実施例７ ６−（２−クロロフェニル）−９−（フェニル−チオメ
チル−カルボニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メ
チル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕
1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン〔前記
の式（Ａ）においてＹ＝O,R＝フェニル基である化合
物〕 外観形状：白色粉末；融点:243〜244℃ 実施例８ ６−（２−クロロフェニル）−９−（フェニル−チオメ
チル−チオカルボニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−１
− ６−（２−クロロフェニル）−９−（フェニル−チオメ
チル−チオカルボニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−１
−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R＝フェニル基である
化合物〕 外観形状：淡黄白色粉末；融点:127〜128℃ 実施例９ ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−メトキシフェ
ニルチオメチル−カルボニル）−7,8,9,10−テトラヒド
ロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼ
ピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝O,R＝４−メトキシ
フェニル基である化合物〕 外観形状：黄色粉末；融点:180〜181℃ 実施例10 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−メトキシフェ
ニルチオメチル−チオカルボニル）−7,8,9,10−テトラ
ヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエ
ノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジア
ゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R＝４−メトキ
シフェニル基である化合物〕 外観形状：淡橙色粉末；融点:213〜215℃ 実施例11 ６−（２−クロロフェニル）−９−（3,4−ジメトキシ
フェニルチオメチル−カルボニル）−7,8,9,10−テトラ
ヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエ
ノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジア
ゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝O,R＝3,4−ジメト
キシフェニル基である化合物〕 外観形状：淡黄色粉末；融点:120℃ 実施例12 ６−（２−クロロフェニル）−９−（3,4−ジメトキシ
フェニルチオメチル−チオカルボニル）−7,8,9,10−テ
トラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕
チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−
ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝S,R＝3,4−ジ
メトキシフェニル基である化合物〕 外観形状：褐色粉末；融点:130℃ 実施例13 ６−（２−クロロフェニル）−９−（3,4,5−トリメト
キシフェニルチオメチル−カルボニル）−7,8,9,10−テ
トラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕
チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−
ジアゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝O,R＝3,4,5−
トリメトキシフェニル基である化合物〕 外観形状：白色粉末；融点:247〜249℃ 実施例14 ６−（２−クロロフェニル）−９−（3,4,5−トリメト
キシフェニルチオメチル−チオカルボニル）−7,8,9,10
−テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:
4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕
1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R＝3,
4,5−トリメトキシフェニル基である化合物〕 外観形状：ベージュ色粉末；融点:130〜131℃ 実施例15 ６−（２−クロロフェニル）−９−（2,3,4−トリメト
キシフェニルチオメチル−カルボニル）−7,8,9,10−テ
トラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕
チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−
ジアゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝O,R＝2,3,4−
トリメトキシフェニル基である化合物〕 外観形状：淡黄色粉末；融点:215〜220℃ 実施例16 ６−（２−クロロフェニル）−９−（2,3,4−トリメト
キシフェニルチオメチル−チオカルボニル）−7,8,9,10
−テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:
4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕
1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R＝2,
3,4−トリメトキシフェニル基である化合物〕 外観形状：橙色粉末；融点:175℃ 実施例17 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−tert−ブチル
フェニルチオメチル−カルボニル）−7,8,9,10−テトラ
ヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエ
ノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジア
ゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝O,R＝４−tert−
ブチルフェニル基である化合物〕 外観形状：黄色粉末；融点:214〜216℃ 実施例18 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−tert−ブチル
フェニルチオメチル−チオカルボニル）−7,8,9,10−テ
トラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕
チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−
ジアゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R＝４−ter
t−ブチルフェニル基である化合物〕 外観形状：淡橙色粉末；融点:183〜186℃ 実施例19 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−トリフルオロ
メチルフェニルチオメチル−カルボニル）−7,8,9,10−
テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,
5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,
4−ジアゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝O,R＝２−
トリフルオロメチルフェニル基である化合物〕 外観形状：淡ベージュ色粉末；融点:229℃ 実施例20 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−トリフルオロ
メチルフェニルチオメチル−チオカルボニル）−7,8,9,
10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,
3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−
ａ〕1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R
＝２−トリフルオロメチルフェニル基である化合物〕 外観形状：橙色粉末；融点:248〜249℃ 実施例21 ６−（２−クロロフェニル）−９−（３−トリフルオロ
メチルフェニルチオメチル−カルボニル）−7,8,9,10−
テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,
5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,
4−ジアゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝O,R＝３−
トリフルオロメチルフェニル基である化合物〕 外観形状：黄色粉末；融点:311〜313℃ 実施例22 ６−（２−クロロフェニル）−９−（３−トリフルオロ
メチルフェニルチオメチル−チオカルボニル）−7,8,9,
10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,
3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−
ａ〕1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R
＝３−トリフルオロメチルフェニル基である化合物〕 外観形状：淡黄白色粉末；融点:177℃ 実施例23 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−トリフルオロ
メチルフェニルチオメチル−カルボニル）−7,8,9,10−
テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,
5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,
4−ジアゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝O,R＝４−
トリフルオロメチルフェニル基である化合物〕 外観形状：白色粉末；融点:210〜212℃ 実施例24 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−トリフルオロ
メチルフェニルチオメチル−チオカルボニル）−7,8,9,
10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,
3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−
ａ〕1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R
＝４−トリフルオロメチルフェニル基である化合物〕 外観形状：明褐色粉末；融点:239〜241℃ 実施例25 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−フルオロフェ
ニルチオメチル−カルボニル）−7,8,9,10−テトラヒド
ロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼ
ピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝O,R＝４−フルオロ
フェニル基である化合物〕 外観形状：淡黄色粉末；融点:200℃ 実施例26 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−フルオロフェ
ニルチオメチル−チオカルボニル）−7,8,9,10−テトラ
ヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエ
ノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジア
ゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R＝４−フルオ
ロフェニル基である化合物〕 外観形状：白色粉末；融点:154〜156℃ 実施例27 ６−（２−クロロフェニル）−９−（2,3−ジクロロフ
ェニルチオメチル−カルボニル）−7,8,9,10−テトラヒ
ドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼ
ピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝O,R＝2,3−ジクロロ
フェニル基である化合物〕 外観形状：淡黄白色粉末；融点:169〜170℃ 実施例28 ６−（２−クロロフェニル）−９−（2,3−ジクロロフ
ェニルチオメチル−チオカルボニル）−7,8,9,10−テト
ラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チ
エノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジ
アゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R＝2,3−ジク
ロロフェニル基である化合物〕 外観形状：黄色粉末；融点:187℃ 実施例29 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−フェノキシフ
ェニルチオメチル−カルボニル）−7,8,9,10−テトラヒ
ドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼ
ピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝O,R＝４−フェノキ
シフェニル基である化合物〕 外観形状：褐色粉末；融点:292℃ 実施例30 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−フェノキシフ
ェニルチオメチル−チオカルボニル）−7,8,9,10−テト
ラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チ
エノ〔3,2−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジ
アゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R＝４−フェ
ノキシフェニル基である化合物〕 外観形状：白色結晶質粉末；融点:192〜195℃ 実施例31 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−フリルチオメ
チル−カルボニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メ
チル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕
1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン〔前記
の式（Ａ）においてＹ＝O,R＝２−フリル基である化合
物〕 外観形状：白色粉末；融点:121〜122℃ 実施例32 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−フリルチオメ
チル−チオカルボニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−１
−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R＝２−フリル基であ
る化合物〕 外観形状：ベージュ色粉末；融点:246℃ 実施例33 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−チエニルチオ
メチル−カルボニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−
メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−
ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ａ）においてＹ＝O,R＝２−チエニル基で
ある化合物〕 外観形状：白色粉末；融点:237〜240℃ 実施例34 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−チエニルチオ
メチル−チオカルボニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−
１−メチル−4H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2
−ｆ〕1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R＝２−チエニル基で
ある化合物〕 外観形状：淡黄白色粉末；融点:198〜199℃ 毒性 本発明の方法で製造した前記の式（Ａ）で表わされるチ
エノ−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体はいずれもマウス
に投与量1g/kg（体重）の経口投与又は腹腔（IP）投与
では毒性は認められなかった。

薬理試験 本発明の方法で製造した前記の式（Ａ）で表わされるチ
エノ−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体について種々の薬
理試験を行なった。薬理試験の概要は以下の通りであ
る。

１）PAFで誘発させた血小板凝集に対する凝集抑制作用 この試験は「Lab.Invest.」，48,98（1980）（R.KINLOU
GH.RATHBON,J.P.CAZENAVE,M.PACKHAM及びF.MUSTARDらの
論文）の方法に従って行なった。この試験にはニュージ
ーランドウサギ（平均体重5kgの雄性ニュージーランド
ウサギ）を使用した。

グラフ記録計を連結したchrono−log Coulronics凝集検
出計（agregometer）を用いて37℃で行なった。測定結
果（分子濃度の単位）は第Ｉ表の中央の欄に示した。

２）ベンゾジアゼピン受容体に対する結合の抑制作用 先の試験の対象（interest）はこの試験で得られた結果
に依存する。

すなわち、本発明の化合物はベンゾジアゼピンに似た構
造を有するので、血小板の凝集が抑制される投与量で特
定のベンゾジアゼピン活性が現われないかどうかを確認
することが重要である。

従って、本試験はMOHLER H.とRICHARD J.G.の方法〔「N
ature」，294,763-765（1981）「試験管内（in vitro）
での作動薬（agonist）と拮抗薬（antagonist）のベン
ゾジアゼピン受容体に対する相互作用」という題目の論
文〕に従って行なった。

この試験は、トレーサー（tracer）として³H−RO−15−
4788と³H−RO−５−4864（NEN）を使用し、対照拮抗薬
としてRO−15−4788とRO−５−4864を使用して、４℃で
1.5時間保持（incubate）したラットの脳で行なった。
尚、RO−15−4788及びRO−５−4864はロッシュ（Roch
e）社が製造した化合物であり、ベンゾジアゼピン受容
体の対照拮抗薬である。また³H−RO−15−4788及び³H−
RO−５−4864はそれぞれ上記の化合物をトリチウム化し
た化合物である。

得られた結果を第Ｉ表の右欄に分子濃度の単位で示し
た。尚、表中のBZDはベンゾジアゼピンを意味する。

３）アレチネズミによる全体的な虚血 （global ischemia） この試験では、雄性アレチネズミ（gerbille）にブリエ
タール（Brietal）〔α−（±）−５−アリル−１−メ
チル−５−（１−メチル−２−ペンチニル）バルビツー
ル酸を有効成分とする麻酔剤の商品名〕を用いて投与量
35mg/kgを腹腔投与して麻酔をかけ、その後に両方の頚
動脈を10分間鉗子で締め、次いで鉗子をはずして血流を
再開した。この処理をしたアレチネズミ各々に前記実施
例のうちの１つの化合物を各々10mg/kgを投与した。

化合物投与１週間後に、アレチネズミを殺して両方の海
馬（hippocampes）を取り出し、重量を測定し、一80℃
で凍結させた。

トリスHC1緩衝液（pH7.4）1mlと共に凍結した海馬組織
を30秒間粉砕した後に、この試験標本（prepartions）
から各50μｌづつ標本を取出し、2nM（90Ci/ミリモル、
NENE、ドイツ）³H−PK11195を含むトリスHC1緩衝液各1m
l中で25℃で１時間保持（incubate）した。

各標本について、測定を３回行なった。（特定的³H−PK
11195マーカーで標識した）オメガ部位３ケ所（omega 3
sites）の濃度をPK11195（ｆモル）／新鮮な組織（m
g）で表わし、対照（コントロール）群に比べた全体的
な虚血症に対する保護率に換算した。

この試験の結果を次の表II表に示した。尚、表中のNSは
有意な効果がないことを表わし、＊は有意な効果がある
ことを表わし、＊＊は非常に効果があることを表わし、
＊＊＊は極めて高い効果があることを表わす。

投与形態−投与薬量 ヒトの治療においては、本発明の方法で製造される前記
の式（Ａ）で表わされるチエノ−トリアゾロ−ジアゼピ
ン誘導体は経口投与によって投与するのが好ましい。好
ましい投与剤形としては錠剤、ゼラチンカプセル剤等が
挙げられる。上記の場合には投与薬量は通常１日当り
（per diem）50mg〜500mgである。

単位投与量は、適当な担体及び薬剤を一緒にして50mgで
あるが好ましい。

上記のチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体は注射投
与によって投与してもよい。その場合には、投与薬量は
通常１日当り5mg〜100mgである。単位投与量は１〜20mg
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ローラン・ジヤン‐ピエール フランス国．75015・パリ．リユ・ブロメ. 159 (72)発明者 ポミエ・ジヤツク フランス国．922700・コロンブ．アブニ ユ・アンリイ・バルブス．93

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の式（Ａ）： （式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｒは１〜
   20個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基；フ
   ェニル基；置換フェニル基であって１〜５個の炭素原子
   を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、１〜５個の炭素原
   子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロ
   メチル基又はフェノキシ基で置換されたフェニル基；あ
   るいはフラン環又はチオフェン環を表わす）で表わされ
   るチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体の製造法であ
   って、次の式（Ｂ）： で表わされるチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン化合物と
   式RSCH₂COOHの化合物（Ｃ）（式中、Ｒは前記と同一の
   意義を有する）とを非プロトン性溶媒中で、当量よりわ
   ずかに過剰量のジシクロヘキシルカルボジイミドの存在
   下に０〜60℃の温度で反応させ、次いで得られた次の式
   （Ｄ）： （式中、Ｒは前記と同一の意義を有する）で表わされる
   化合物と３〜５当量のヒドラジン水和物とを非プロトン
   性溶媒中で室温〜50℃の温度で反応させ、最後に、この
   ようにして得られた次の式（Ｅ）： （式中、Ｒは前記と同一の意義を有する）で表わされる
   化合物と１〜３当量のオルト酢酸トリエステルとを非プ
   ロトン性溶媒中で、室温〜反応混合物の還流温度までの
   温度で環化反応させてＹが酸素原子である場合の前記一
   般式（Ａ）で表わされるチエノ−トリアゾロ−ジアゼピ
   ン誘導体を製造することからなり、且つ場合によって
   は、前記の式（Ｄ）で表わされるチエノ−ジアゼピン誘
   導体と１〜３当量の五硫化リンとを非プロトン性溶媒中
   で10℃〜反応混合物の還流温度までの温度で反応させる
   ことからなる硫黄化工程を用いて反応を続行して、Ｙが
   硫黄原子を表わす場合の反応する前記の式（Ａ）で表わ
   されるチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体を製造す
   ることからなる、前記チエノ−トリアゾロ−ジアゼピン
   誘導体の製造法。
2. 【請求項２】前記の諸反応工程を乾燥した無水の媒体中
   で行なう請求項１記載の製造法。