CH681010A5 - - Google Patents

Description

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CH 681 010 A5

Description

La présente invention concerne des procédés de préparation de nouveaux dérivés de ia thiéno-tria-zolo-diazépine qui sont particulièrement intéressants comme agent anti-ischémique, anti-asthmatique et anti-allergique et, comme protecteurs gastro-intestinaux. Les composés de la présente invention sont plus particulièrement intéressants pour le traitement de l'ischémie.

L'invention concerne plus particulièrement un procédé de préparation des dérivés de la thiéno-tria-zolo-diazépine de formule générale A

dans laquelle Y représente l'oxygène ou le soufre et R représente:

- un groupement alcoyle linéaire ou ramifié ayant jusqu'à 20 atomes de carbone,

- un groupement phényl non-substitue ou substitué par un groupement alcoyle linéaire ou ramifié ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, un groupement alcoxy ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement trifluorométhyl ou un groupement phénoxy substitué ou non,

- le furanne ou le thiophène et des sels thérapeutiquement acceptables qui en dérivent.

Selon l'invention, ces composés peuvent être facilement préparés en traitant le composé thiéno-tria-zolo-diazépine de formule B

y-a

*-CcQ

f>>

b.

avec une quantité stœchiométrique du dérivé (C) RSCH2COOH dans lequel R est tel que défini précédemment, dans un solvent aprotique, en présence d'un léger excès stœchiométrique de dicyclocarbodi-imide à une température comprise entre 0°C et 60°C,

puis en faisant réagir le composé résultant de formule

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r-s-ch,—c—3

I

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d.

avec 3 à 5 équivalents stœchiométriques d'hydrate d'hydrazine, dans un solvant protique, à une température comprise entre la température ambiante et 50°C et enfin, en cyclisant, dans un solvant protique, le composé ainsi obtenu de formule:

avec 1 à 3 équivalents stœchiométriques de triorthoacétate, à une température comprise entre ia température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel pour obtenir le dérivé de la thiéno-triazolo-diazépine de formule générale A dans lequel Y représente un atome d'oxygène. Egalement selon l'invention, les dérivés de formule A dans laquelle Y est un atome de soufre peuvent être obtenu en procédant à une réaction de sulfuration (étape D D'), qui consiste à faire réagir le dérivé de la thiéno-triazolo-diazépine de formule D, avec 3 à 5 équivalents stœchiométriques de pentasulfure de phosphore dans un solvent aprotique, à une température comprise entre 10°C et la température de reflux du mélange réactionnel, pour obtenir la thiéno-triazolo-diazépine correspondante dans laquelle Y représente un atome de soufre. La séquence correspondant à ces réactions est résumée dans la feuille de dessin 1 de ce présent document.

Les réactions du procédé de préparation des dérivés de la thiéno-triazolo-diazépine de la présente invention sont conduites de préférence sous atmosphère inerte.

La technique antérieure dans le domaine de la présente invention, est illustrée dans le brevet US 4 621 083 (ou B.E. 176 927) dans lequel l'activité antagoniste du PAF de la thiéno-triazolo-diazépine est révélée.

Ces nouveaux composés présentent une activité antagoniste du PAF, dix à mille fois supérieure à celle des diazépines mises en valeur dans le brevet ci-dessus mentionné, et également une efficacité plus grande.

L'obtention du produit de départ B est décrite par la séquence suivante d'exemples préparatifs (de I à X) qui est reportée dans la feuille de dessin 2.

r-s-ch2

NHj

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l - fchloro-2ÌDhénvl cvanométhvle cétone.

Cl c—ch2—cn

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Dans un réacteur approprié placé sous circulation d'azote à -70°C, on verse 7 I de THF anhydre et 115,9 g (1,36 mol) d'acide cynoacétique préalablement séché. On ajoute, goutte à goutte, 1715 ml (2,74 mol) d'une solution 1,6 M de butyllithium dans Phexane tout en laissant remonter la température de -70°C à 0°C.

Le mélange réactionnel est ensuite placé sous agitation pendant une heure puis refroidi de nouveau à -70°C; on y ajoute alors, progressivement, une solution de 120 g (0,685 mol) de chlorure de chloro-2 benzoyle dans 1 I de THF anhydre. Après avoir laissé le mélange sous agitation pendant une heure à -70°C, on laisse remonter la température de -70°C à 0°C en une heure. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 31 d'une solution de HCl 1N et, après une agitation de quelques minutes, on extrait le mélange réactionnel avec du chloroforme. La phase organique est lavée, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10% puis avec une solution de chlorure de sodium saturée, et filtrée.

Après évaporation du solvant, on recueille 135 g d'un résidu, qui est ensuite cristallisé dans Péther di-isopropylique, filtré puis lavé à l'hexane. On obtient 97,2 g (79%) du composé recherché.

Il - Amino-2-fchloro-2 benzovlei-3-(éthoxvcarbonvfl-6-tétrahvdro-4.5.6.7-pvridor3.4-b1thiophène.

Dans un récipient de 2 I équipé d'un système de refroidissement, on verse 85,5 g (0,501 mol) de N-car-béthoxy-4-pipéridone, 90 g (0,501 mol) de (I), 19,3 g (0,600 mol) de fleur de soufre et 44,4 g (0,501 mol) de morpholine en solution dans 550 ml de méthanol. Le mélange est porté au reflux pendant une heure. Après évaporation de 250 ml du solvant, le composé désiré précipite. Le précipité est alors séparé, lavé à l'éthanoi puis à l'éther éthylique et séché. Cette opération donne 155,4 g (85%) du composé recherché.

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III - (bromoacétamidoV2-(chloro-2 benzovleì-3-(éthoxvcarbonvfl-6-

tétrahvdro-4.5.6.7-pyridor3.4-b1thiophène.

Dans un réacteur de 5 litres équipé de moyens appropriés et d'une ampoule à décanter, on verse 2,5 I de chloroforme et 146 g (0,400 mol) de (II). On ajoute ensuite progressivement 87,7 g (0,43 mol) de bromure de bromoacétyle contenu dans l'ampoule à décanter. Le mélange réactionnel est placé sous agitation pendant une heure, à température ambiante, puis lavé avec 300 ml d'eau glacée; la phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et filtrée. Le chloroforme est ensuite évaporé et le résidu obtenu repris avec de l'éthanol: le produit désiré précipite. Il est alors filtré, lavé à l'éthanol, puis à l'éther éthylique et séché. On obtient 184,6 g (95%) du composé recherché.

IV - (aminoacétamidoV2-(chloro-2 benzovle1-3-féthoxvcarbonvn-6-tétrahvdro-4.5.6.7-pvridor3.4-b1thiophène.

Dans un réacteur de 5 litres équipé d'un injecteur à gaz, on verse 174,8 g (0,36 mol) de (III) et 3 litres de THF. On refroidit la suspension à 0°C, puis on ajoute de l'ammoniaque gazeux, préalablement séché sur de la potasse. L'addition est conduite en 8 heures. (60 g d'ammoniaque sont absorbés).

Le mélange est alors placé sous agitation toute la nuit à 0°C. Ensuite on évapore 2 I de THF, sous vide poussé, et on ajoute 750 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est lavée, d'abord avec 300 ml d'une solution de chlorure de sodium à 10%, puis trois fois avec 300 ml d'eau, et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, ie solvant est partiellement éliminé par évaporation au rotavapeur. Le précipité est conservé toute la nuit au réfrigérateur. Après filtration, le précipité est lavé à l'éther éthylique et séché. Cette opération donne 119 g du composé recherché. Les eaux-mères sont concentrées et reprises avec un mélange de 1,5 I d'éther éthylique/THF (3/1 par volume). On obtient 14,6 g du composé recherché (rendement 88%).

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V - (chloro-2 Dhérivle1-5-féthoxvcarbonv0-8-tétrahvdro-6.7.8.9-3H-Dvridor4,.3':4.51thiénor3.2-fldiazépine-1.4 one-2.

c2h50—c—3

I

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Dans un réacteur de 2 I équipé de moyens d'agitation, de refroidissement et de chauffage et placé sous circulation d'azote, on verse 126,6 g (0,3 mol) de (IV) et 800 ml de pyridine.

Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 18 heures. Après avoir vérifié que tout le produit de départ avait réagi, la pyridine est partiellement évaporée sous pression réduite et l'huile (brun foncé) ainsi obtenue, est dissoute dans 1 litre d'éthanol. Le mélange est alors refroidi dans un bain de glace: on obtient ainsi un précipité qui est filtré, lavé à l'éthanol et au diisopropyle-éther. Rendement 101,3 g (83,6%) du composé recherché.

VI - fchloro-2 phénvll-5 tétrahvdro-6.7.8.9-3H-Dvridor4'.3'.4:51thiénor3.2-fldiazéDine-1.4 one-2.

Dans un réacteur équipé d'un système de chauffage et placé sous circulation d'azote, on verse 94,5 g (0,234 mol) de V, 152,1 g (2,34 mol) de pastilles de potasse (à 90%) et 900 ml d'éther monométhy-lique de l'éthylène glucol. Le mélange est porté jusqu'au reflux en une heure et le reflux est maintenu une heure. La solution est alors versée dans 1,2 kg de glace pilée et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique (d = 1,18) jusqu'à pH 5,3. Puis on revient à pH 8,3 avec du carbonate de potassium. La solution est alors extraite trois fois avec 500 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec 450 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium à 10%, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et évaporée.

Le résidu résultant est transformé dans l'éther isopropylique, lavé à l'éther isopropylique et séché. On obtient 55,9 g du composé recherché (rendement 72%).

Deuxième séquence des exemples préparatifs (de l' à II'): préparation de l'acide isopropylthio-acé-tique (dérivé R-S-CH@CO@H quand R représente le radical isopropyl).

h—]

b.

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I' - Isopropvlthioacétate d'éthvle.

ch, .

j ch - s - ch2 - c02c2h5

ch3 *

Dans un réacteur d'un litre équipé d'un système approprié, on verse 300 ml de méthanol et 25,4 g (0,333 mol) d'isopropylthioi. Puis on ajoute goutte à goutte 57,3 g (0,333 mol) de bromoacétate d'éthyl à température ambiante, et le mélange est agité pendant 4 heures toujours à température ambiante. Ensuite on ajoute goutte à goutte 135 ml d'une solution de soude 2,5N, sans dépasser pH 7-7,5. Le mélange est ensuite agité toute la nuit et le méthanol est alors évaporé. Le résidu est repris dans 100 ml d'eau et le mélange obtenu est extrait avec 350 ml d'éther éthylique. La phase organique est lavée une fois avec une solution de soude à 5%, puis trois fois avec de l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Après filtration et évaporation au rotavapor, on obtient 46 g du composé recherché (rendement 85%).

Il' - L'acide isopropvlthio-acétiaue.

Dans un réacteur de deux litres équipé de système appropriés, on verse 40 g (0,246 mol) d'isopropyl-thioacétate d'éthyl et 380 ml de méthanol.

Puis on ajoute goutte à goutte une solution de 20,7 g (0,369 mol) de soude dans 380 ml d'eau. La température augmente et est maintenue à 35-38°C pendant deux heures. Le méthanol est ensuite évaporé et le résidu résultant est repris par environ 500 ml d'eau glacée. La solution est alors acidifiée à pH 3 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique à 10%. Le précipité est filtré, lavé avec de l'eau jusqu'à neutralité et séché. Le composé ainsi obtenu est cristallisé dans 200 ml d'un mélange d'acétate d'isopropyl et d'éther isopropylique (4/6 par volume). La solution est filtrée à chaud et laissée cristalliser. Après filtration et lavage avec du diisopropyloxyde, on obtient 26,7 g du composé recherché (rendement 80,5%).

L'invention sera mieux comprise par la description des exemples suivants.

(chloro-2 phényl)-6 (isopropyl-thiométhyl-carbonyl)-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3',4:5] thiéno[3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4 Y = O R = isopropyi P.f. = 122-124°C (Tottoli) poudre beige.

1 ère étape B + C -» D

Préparation du (chloro-2 phényl)-5 (isopropylthiométhylcarbonyl)-8 tétrahydro-6,7,8,9-3H-pyrido [4',3',4:5] thiéno [3,2-1] diazépine-1,4 one-2

s - ch2 - co2h

EXEMPLE 1:

ch-s-ch2-

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Dans un réacteur de deux litres équipé de systèmes appropriés, on verse 49,8 g (0,150 ml) de (chloro-2-phényl)-5 tétrahydro-6,7,8,9-3H-pyrido [4',3',4:5] thiéno [3,2-f] diazépine-1,4 one-2 et 250 ml de dichloroéthane. La suspension est refroidie à 5°C, puis on ajoute simultanément, en maintenant la température à 10°C, 34 g (1,65 mol) de dicyclohexyi-carbodiimide, 400 ml de dichloroéthane, 20,1 g (0,150 mol) d'acide isopropylthioacétique et 400 ml de dichloroéthane.

Le mélange est laissé 30 minutes dans un bain de glace, puis on remonte à température ambiante et on chauffe à 50°C pour homogénéiser. Par la suite, le mélange est agité toute la nuit à température ambiante et le dichloroéthane est évaporé. Le résidu obtenu est repris dans 600 ml de N,N-diméthylformamide, puis on ajoute 150 ml d'eau et le mélange est agité pendant deux heures. La dicyclohexylurée formée est filtrée et la solution est lavée avec du N,N-diméthyIformamide. Le N,N-diméthylformamide est partiellement évaporé. Le résidu obtenu est repris dans de l'eau glacée et la précipitation se produit. Alors on ajoute 0,150 mol d'acide acétique et le mélange est agité.

Le précipité est filtré, lavé avec une solution d'acide acétique à 10%, avec de l'eau puis avec une solution de bicarbonate de sodium à 10%, séché sous pression réduite et puis repris par 600 ml d'acétate d'éthyle. La solution est refroidie et laissée trois heures au réfrigérateur. Après filtration, lavage avec de l'acétate d'éthyle puis avec de l'éther éthylique et séchage, on obtient 45,7 g du composé recherché (rendement 68%).

2ème étape D -» E:

Préparation du (chloro-2 phényl)-5 (isopropyl-thiométhylcarbonyl)-8 hydrazino-2 tétrahydro-6,7,8,9-3H-pyrido[4',3',4:5] thiéno [3,2-f]diazépine-1,4.

Dans un réacteur de deux litres équipé de systèmes appropriés et placé sous circulation d'azote, on verse 42,5 g (0,095 mol) de (chloro-2 phényl)-5 (isopropyl-thiométhyl-carbonyl)-8 tétrahydro-6,7,8,9-3H-pyrido [4',3',4:5] thiéno [3,2-fl diazépine-1,4 one-2, 1 I de méthanol et 19,06 g (0,376 mol) d'hydrate d'hydrazine. Après une heure et demie à température ambiante (25°C), un contrôle CGM montre la présence du composé de départ. Ainsi pour l'achèvement de la réaction, le mélange est chauffé à 40°C pendant 30 minutes puis porté à température ambiante pendant une heure. Le mélange est filtré et on obtient, après lavage au méthanol et à l'éther-éthylique, 36,4 g du produit recherché (rendement 83%).

3ème étape E -> A:

Préparation du (chloro-2 phényl)-6 (isopropyl-thiométhylcarbonyl)-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido[4',3',4:5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a]diazépine-1,4.

Dans un réacteur d'un litre équipé d'un système de refroidissement et placé sous circulation d'azote, on verse 32,4 g (0,070 mol) de (chloro-2 phényl)-5 (isopropyl-thiométhyl-carbonyl)-8 hydrazino-2 tétra-hydro-6,7,8,9-3H-pyrido [4',3',4:5] thiéno [3,2-f] diazépine-1,4, 600 ml de méthanol et 45 g (0,28 mol) de triéthylorthoacétate. La suspension est portée au reflux pendant 90 minutes: après 15 minutes de reflux, on obtient une solution et la précipitation se produit après 45 minutes de reflux. Tout le produit de départ a réagi. Le mélange est alors refroidi et le précipité est filtré, lavé avec du méthanol puis avec de l'éther éthylique. Après séchage à température ambiante puis à 110°C une nuit sous pression réduite, on obtient 30,3 g du composé recherché (rendement 89%).

EXEMPLE 2:

(chloro-2 phényl)-6 (isopropylthiométhyl-thiocarbonyl)-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3',4:5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = S R = isopropyl P.f. = 157-159°C (Tottoli); poudre orange pâle.

1ère étape B + C D

Préparation de (chloro-2 phényl)-5 (isopropyl-thiométhylcarbonyl)-8 tétrahydro-6,7,8,9-3H-pyrido [4',3',4:5] thiéno [3,2-f] diazépine-1,4 one-2.

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Cette réaction est décrite en détail dans l'exemple 1 (1ère étape).

2ème étape D -» D'

Préparation de (chloro-2 phényl)-5 (isopropyl-thiométhylthiocarbonyl)-8 tétrahydro-6,7,8,9-3H-pyri-do [4',3',4:5] thiéno [3,2-1] diazépine-1,4 thione-2.

Dans un réacteur de cinq litres équipé de systèmes appropriés et placé sous circulation d'azote, on verse 40,3 g (0,090 mol) de (chloro-2 phényl)-5 (isopropyl-thiométhyl-carbonyl)-8 tétrahydro-6,7,8,9-3H-pyrido [4',3',4:5] thiéno [3,2-f] diazépine-1,4 one-2 et 1,25 1 de diméthoxy-1,2 éthane. La suspension est portée à 60°C puis on ajoute, en 15 minutes, 87,1 g (0,392 mol) de pentasulfure de phosphore et 65,4 g (0,785 mol) de bicarbonate de sodium. La température est ensuite maintenue à 70°C pendant 90 minutes.

Parce qu'une analyse CCM nous indique la trace de produits intermédiaires, le mélange est alors porté au reflux pendant 30 minutes pour terminer la réaction. Par la suite, le mélange est refroidi à 15°C et 2,5 I d'eau glacée sont ajoutés. Le mélange est alors versé dans un becher de 5 I dans lequel on ajoute une solution 0,4M de bicarbonate de sodium pour atteindre un pH de 8 et le mélange est agité pendant 30 minutes. Le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'eau, de l'éthanol puis de l'éther éthylique, et repris dans 1 I de dichlorométhane. Un insoluble est filtré. Le mélange est ensuite lavé avec 300 ml de di-chlorométhane et le dichlorométhane est évaporé. Le résidu résultant est repris avec de l'acétronitrile et puis laissé une nuit dans une glacière. Après filtration, lavage avec l'acétonitrile puis avec de l'éther éthylique, on obtient 28,1 g du composé recherché (rendement 85%).

3ème étape D' -> E

Préparation du (chloro-2 phényl)-5 (isopropyI-thiométhylthiocarbonyl)-8 hydrazino-2 tétrahydro-6,7,8,9-3H-pyrido[4',3',4:5] thiéno [3,2-1] diazépine-1,4.

Dans un réacteur de deux litres équipé de systèmes appropriés et placé sous circulation d'azote, on verse 19,7 g (0,041 mol) de (chloro-2 phényl)-5 (isopropyl-thiométhyl-thiocarbonyl)-8 tétrahydro-6,7,8,9-3H-pyrido [4',3',4:5] thiéno [3,2-f] diazépine-1,4 thione-2, 500 ml de méthanol et 8,22 g (0,162 mol) d'hydrate d'hydrazine. Après une heure et demie à température ambiante (25°C), un contrôle CCM montre la présence du composé de départ. Ainsi pour l'achèvement de la réaction, le mélange est chauffé à 40°C pendant 30 minutes puis porté à température ambiante pendant une heure. Le mélange est filtré et on obtient, après lavage au méthanol et à l'éther éthylique, 16,4 g du produit recherché (rendement 84%).

4ème étape E -> A

Préparation du (chloro-2 phényl)-6 (isopropyl-thiométhylthiocarbonyl)-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3',4:5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [3,4-a] diazépine-1,4.

Dans un réacteur d'un litre équipé d'un système de refroidissement et placé sous circulation d'azote, on verse 12 g (0,025 mol) de (chloro-2 phényl)-5 (isopropyl-thiométhyl-thiocarbonyl)-8 hydrazino-2 tétrahydro-6,7,8,9-3H-pyrido [4',3',4:5] thiéno [3,2-f] diazépine-1,4, 250 ml de méthanol et 16,1 g (0,100 mol) de triéthylorthoacétate. La suspension est portée au reflux pendant 90 minutes: après 15 minutes de reflux, on obtient une solution et la précipitation se produit après 45 minutes de reflux. Tout le produit de départ a réagi. Le mélange est alors refroidi et le précipité est filtré, lavé avec du méthanol puis avec de l'éther éthylique. Après séchage à température ambiante puis à 110°C une nuit sous pression réduite, on obtient 11,1 g du composé recherché (rendement 88%).

EXEMPLE 3:

(chloro-2 phényl)-6 (t.butylthiométhyl-carbonyl)-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = OR = tbutyl P.f. = 169-171 °C (Tottoli) poudre jaune.

EXEMPLE 4:

(chloro-2 phényl)-6 (t.buty!thiométhyl-thiocarbonyl)-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-1] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = S R = t.butyl P.f. = 179-181 °C (Tottoli) poudre beige pâle.

EXEMPLE 5:

(chloro-2 phényl)-6 (hexadécylthiométhyl-carbonyl)-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = O R = hexadécyl P.f. = 292°C (Tottoli) poudre blanc crème.

EXEMPLE 6:

(chloro-2 phényl)-6 (hexadécylthiométhyl-thiocarbonyl)-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = S R « hexadécyl P.f. = 176-177°C (Tottoli) poudre cristalline blanche.

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EXEMPLE 7:

(chioro-2 phényl)-6 (phénylthiométhyl-carbonyl)-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno[3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = O R = phényl P.f. = 243-244°C (Tottoli) poudre blanche.

EXEMPLE 8:

(chloro-2 phényl)-6 (phénylthiométhyl-thiocarbonyi)-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = S R = phényl P.f. = 127-128°C (Tottoli) poudre blanc crème.

EXEMPLE 9:

(chloro-2 phényl)-6 [(méthoxy-4 phényl)thiométhyl-carbonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyri-do [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = O R = méthoxy-4 phényl P.f. = 180-181 °C (Tottoli) poudre jaune.

EXEMPLE 10:

(chloro-2 phényl)-6 [(méthoxy-4 phényl)thiométhyl-thiocarbonyl[-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 -4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = S R = méthoxy-4 phényl P.f. = 213-215°C (Tottoli) poudre orange pâle.

EXEMPLE 11:

(chloro-2 phényl)-6 [(diméthoxy-3,4 phény!)thiométhyl-carbonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = O R = diméthoxy-3,4 phényl P.f. = 120°C (Tottoli) poudre jaune pâle.

EXEMPLE 12:

(chloro-2 phényl)-6 [(diméthoxy-3,4 phényl)thiométhyl-thiocarbonyi]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = S R = diméthoxy-3,4 phényl P.f. = 130°C (Tottoli) poudre marron.

EXEMPLE 13:

(chloro-2 phényl)-6 [(triméthoxy-3,4,5 phényl)thiométhylcarbonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 -4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazoio-1,2,4[4,3-a] diazépine-1,4

Y = O R = triméthoxy-3,4,5 phényl P.f. = 247-249°C (Tottoli) poudre blanche.

EXEMPLE 14:

(chloro-2 phényl)-6 [(triméthoxy-3,4,5 phényl)thiométhylthiocarbonyl]-9 tetrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 -4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a]diazépine-1,4

Y = S R = triméthoxy-3,4,5 phényl P.f. = 130-131 °C (Tottoli) poudre beige.

EXEMPLE 15:

(chloro-2 phényl)-6 [(triméthoxy-2,3,4 phényl)thiométhylcarbonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a]diazépine-1,4

Y = O R = triméthoxy-2,3,4 phényl P.f. = 215-220°C (Tottoli) poudre jaune pâle.

EXEMPLE 16:

(chloro-2 phényl)-6 [(triméthoxy-2,3,4 phényl)thiométhyl-thiocarbonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 -4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = S R = triméthoxy-2,3,4 phényl P.f. = 175°C (Tottoli) poudre orange.

EXEMPLE 17:

(chloro-2 phényl)-6 [(t.butyl-4 phényl)thiométhyl-carbonyl-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = O R = t.butyl-4 phényl P.f. = 214-216°C (Tottoli) poudre jaune.

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 681 010 A5

EXEMPLE 18:

(chloro-2 phényl)-6 [(t.butyl-4 phényl)thiométhyl-thiocarbonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-py-rido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = S R = t.butyl-4 phényl P.f. = 183-186°C (Tottoli) poudre orange pâle.

EXEMPLE 19:

(chloro-2 phényl)-6 [(trifluorométhyl-2 phényl)thiométhylcarbonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = O R = trifluorométhyl-2 phényl P.f. = 229°C (Tottoli) poudre beige pâle.

EXEMPLE 20:

(chloro-2 phényl)-6 [(trifluorométhyl-2 phényl)thiométhylthiocarbonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f|triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = S R = trifluorométhyl-2-phényl P.f. = 2485-249°C (Tottoli) poudre orange.

EXEMPLE 21 :

(chloro-2 phényl)-6 [(trifluorométhyl-3 phényl)thiométhyl-carbonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 -4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = O R = trifluorométhyl-3 phényl P.f. = 311-313°C (Tottoli) poudre jaune.

EXEMPLE 22:

(chloro-2 phényl)-6 [(trifluorométhyl-3 phényl)thiométhylthiocarbonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = S R = trifluorométhyl-3 phényl P.f. = 177°C (Tottoli) poudre blanc crème.

EXEMPLE 23:

(chloro-2 phényl)-6 [(trifluorométhyl-4 phényl)thiométhylcarbonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-1] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = O R = trifluorométhyl-4 phényl P.f. = 210-212-C (Tottoli) poudre blanche.

EXEMPLE 24:

(chloro-2 phényl)-6 [(trifluorométhyl-4 phényl)thiométhylthiocarbonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-1] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = S R = trifluorométhyl-4 phényl P.f. 239-241 °C (Tottoli) poudre marron clair.

EXEMPLE 25:

(chloro-2 phényl)-6 [(fluoro-4 phényl)thiométhyl-carbonyI]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-1] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = O R = fluoro-4 phényl P.f. = 200°C (Tottoli) poudre jaune pâle.

EXEMPLE 26:

(chloro-2 phényl)-6 [(fluoro-4 phényl)thiométhyl-thiocarbonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-py-rido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = S R = fluoro-4 phényl P.f. = 154-156°C (Tottoli) poudre blanche.

EXEMPLE 27:

(chloro-2 phényl)-6 [(dichloro-2,3 phényl)thiométhyl-carbonyl]-9 tetrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-py-rido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = O R = dichloro-2,3 phényl P.f. = 169-170°C (Tottoli) poudre blanc crème.

EXEMPLE 28:

(chloro-2 phényl)-6 [(dichloro-2,3 phényl)thiométhyl-thiocarbonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = S R = dichloro-2,3 phényl P.f. = 187°C (Tottoli) poudre jaune.

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 681 010 A5

EXEMPLE 29:

(chloro-2 phényl)-6 [(phénoxy-4 phényI)thiométhyl-carbonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyri-do [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = O R = phénoxy-4 phényl P.f. = 292°C (Tottoli) poudre marron.

EXEMPLE 30:

(chloro-2 phényl)-6 [(phénoxy-4 phényl)thiométhyl-thiocarbonyl]-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = S R = phénoxy-4 phényl P.f. = 192-195°C (Tottoli) poudre cristalline blanche.

EXEMPLE 31:

(chloro-2 phényl)-6 (furyI-2 thioméîhyl-carbonyl)-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = O R = furyl-2 P.f. = 121-122°C (Tottoli) poudre blanche.

EXEMPLE 32:

(chloro-2 phényl)-6 (furyl-2 thiométhyl-thiocarbonyl)-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = S R = furyl-2 P.f. = 246°C (Tottoli) poudre beige.

EXEMPLE 33:

(chloro-2 phényl)-6 (thiényl-2 thiométhyl-carbonyl)-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1-4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = O R = thiényl-2 P.f. = 237-240°C (Tottoli) poudre blanche.

EXEMPLE 34:

(chloro-2 phényl)-6 (thiényl-2 thiométhyl-thiocarbonyl)-9 tétrahydro-7,8,9,10 méthyl-1 -4H-pyrido [4',3':4,5] thiéno [3,2-f] triazolo-1,2,4 [4,3-a] diazépine-1,4

Y = S R = thiényl-2 P.f. = 198-199°C (Tottoli) poudre blanc crème.

TOXICOLOGIE

Les composés selon l'invention ne sont pas toxiques sur la souris à la dose de 1 g/kg, par voies IP et orales.

PHARMACOLOGIE

L'intérêt pharmacologique des composés selon l'invention a été établi par les expérimentations résumées ci-après:

1Ì Inhibition de l'agrégation des plaquettes induites par le PAF.

L'expérience a été conduite sur des lapins néo-zélandais (lapins mâles d'un poids moyen de 5 kg) selon la méthode de R. KINLOUGH. RATHBONE, J.P. CAZENAVE, M. PACKHAM et F. MUSTARD, Lab. ln-vest. 48, 98,1980.

La détermination est réalisée à 57°C sur un agrégomètre Cronolog Coultronics couplé à un enregistreur graphique; les résultats de ces déterminations (en concentration moléculaire) sont reportés dans la colonne centrale du tableau I.

2) Inhibition du bindinq sur des récepteurs benzodiazépine.

L'intérêt de l'expérience précédente dépend des résultats obtenus dans cette expérience: étant donné qu'un composé selon l'invention a une structure benzodiazépine, il est important de vérifier si l'activité spécifique de la benzodiazépine n'apparaît pas à la dose où l'agrégation plaquettaire est inhibée. Cette expérience a donc été menée selon la méthode de MÖHLER H. et RICHARD J.G. «Agonist and antago-nist receptor intereaction in vitro, Nature, vol. 294,763-765,1981.

Cette expérience a été conduite sur des cerveaux de rats incubés pendant 1H30 à 4°C utilisant 3H-RO—15-4788 et 3H-RO-5-4864 (NEN) comme traceurs et RO-15-4788 et RO-5-4864 comme antagoniste de référence.

12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 681 010 A5

Les résultats, en concentration moléculaire, sont reportés dans la colonne de droite du tableau I. 3) Ischémie globale sur des aerbilles

Pour ce test, des gerbilles mâles ont été anesthésiées avec du brietal à la dose de 35 mg/kg IP; les deux carotides ont été ensuite clampées pendant 10 min puis libérées. Les animaux traités ont reçu chacun 10 mg/kg des composés d'un des exemples.

Une semaine après, les animaux sont sacrifiés et les 2 hippocampes sont prélevés, pesés et congelés à -80°C.

Après les avoir broyés et additionnés d'un ml de tampon de TRIS-HCI pH 7,4 pendant 30 secondes, des aliquotes de 50 ni de cette préparation sont chacune incubées dans 1 ml de tampon TRIS-HCI contenant 3H-PK11 195 à 2 nM (90 Ci/mmole, NENE, Germany) pendant une heure à 25°C. Pour chaque préparation, 3 déterminations ont été faites. La densité des sites oméga 3 (marqués par le marqueur spécifique 3H PK 11 195) sont exprimés en f-moles de tissus frais PK 11 195/mg et convertis en pourcentage de protection comparé au témoin.

Les résultats de cette expérimentation sont reportés dans le tableau II.

PRESENTATION - POSOLOGIE

En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont administrés de préférence par voie orale.

Ces formes d'administration sont de préférence des comprimés, des gélules de gélatine. La posologie usuelle est de 50 mg à 500 mg par jour selon le cas. L'unité de dosage est de préférence 50 mg associée aux agents appropriés.

Ils peuvent être administrés par voie IP. La posologie usuelle est de 5 mg à 100 mg par jour selon le cas. L'unité de dosage est de 1 à 20 mg.

Tableau IA

Exemples

IC50

BDZ récepteurs

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

2,53 10-8 2,81 10"8 1,6810"® 4,9710~7 7,4310"® 9,4610"9 5,11 10~7 1,0510"8 3,3710"8 1,71 10"7 2,6410"® 3,1410"8

6,710"6 4,8210"5 2,3 10"6 1,55 10"6 1,21 10~7 9,1 10~7 2,1 10"6 7,3310"6 2.710T6

6,61er5

1,410T6 8,710~7

13

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 681 010 A5

Tableau IQ

Exemples

ICso

BDZ récepteurs

13

1,8510"®

5,510T5

14

9,2210"®

1,510"®

15

1,2 1CT7

3,610T6

16

5,3510"8

61(T7

17

8,7510"9

4,710"®

18

2,3 10"8

4,41 10"5.

19

6,3610"®

2,710"7

20

1,4610~7

1,610"®

21

8,6610"®

8,1 10"7

22

8,1810"®

6,1 10~7

23

1,2410"®

1,210"6

24

3,2710"®

3,3 10"®

Tableau l C

Exemples

ICso

BDZ récepteurs

25

1,1310-®

6,3 10~7

26

6,56 10~9

6,1 10-7

27

8,4510"®

4,8 10"5

28

9,0610"®

4,310"®

29

9,0510"®

1,2310"®

30

1,0410-7

3,610-7

31

7,1010"®

2,3 10~7

32

8,7510"9

1,3 10"®

33

4,1210"®

. 5,710"®

34

1,2810"7

7,210"7

14

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 681 010 A5

Tableau li A

Exemples

Protection globale en %

1

54,2"*

2

36,3**

S

34,3**

4

$

CO co

5

29,4**

6

27,8**

7

14,8 NS

8

26,2*

9

31,2**

10

10,3 NS

11

46,5***

12

34,1 **

13

32,1 **

14

19,7 NS

15

35,8**

16

29,3**

17

11,1 NS

18

12,6 NS

19

45,6***

20

32,7**

Tableau II B

Exemples

Protection globale en %

21

34,1 ** -

22

48,1 ***

23

37,5**

24

38,7**

25

14,7 NS

26

26,5*

27

33,3**

28

35,3**

29

51,6***

30

16,1 NS

31

36,2**

32

30,3**

33

24,8*

34

34,7**

15

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 681 010 A5

Claims (3)

Revendications

1) Procédé de préparation de dérivés de la thiéno-triazolo-diazépine de formule générale A

- un groupement phényl non-substitué ou substitué par un groupement alcoyle linéaire ou ramifié ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, un groupement alcoxy ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupement trifluorométhyl ou un groupement phénoxy substitué ou non,

- le furanne ou le thiophène et,

de leurs sels thérapeutiquement acceptables, qui consiste à traiter le composé thiéno-triazolodiazépine de formule B

yu avec une quantité stœchiométrique du dérivé (C) RSCH2COOH dans lequel R est tel que défini précédemment, dans un solvant aprotique, en présence d'un léger excès stœchiométrique de dicyclocarbodi-imide à une température comprise entre 0°C et 60°C,

puis à faire réagir le composé résultant de formule

16

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 681 010 A5

dans lequel R est défini précédemment, avec 3 à 5 équivalents stœchiométriques d'hydrate d'hydrazine, dans un solvant protique, à une température comprise entre la température ambiante et 50°C et enfin, en cyclisant, dans un solvant protique, le composé ainsi obtenu de formule:

NHj

E.

avec 1 à 3 équivalents stœchiométriques de triorthoacétate, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel pour obtenir le dérivé de la thiéno-triazolo-diazépine de formule générale A dans lequel Y représente un atome d'oxygène.

2. Procédé de préparation de dérivés de la thiénotriazolo-diazépine de formule générale A selon la revendication 1 et de leurs sels thérapeutiquement acceptables, qui consiste à traiter le composé thiéno-triazolodiazépine de formule B selon la revendication 1 avec une quantité stœchiométrique du dérivé (C) RSCH2COOH dans lequel R est tel que défini précédemment, dans un solvant aprotique, en présence d'un léger excès stœchiométrique de dicyclocarbodiimide à une température comprise entre 0°C et 60°C, à faire réagir le composé résultant de formule D selon la revendication 1 avec 3 à 5 équivalents stœchiométriques de pentasulfure de phosphore dans un solvant aprotique, à une température comprise entre 10°C et la température de reflux du mélange réactionnel, pour obtenir la thiéno-triazolo-diazépine correspondante dans laquelle Y représente un atome de soufre, puis à faire réagir le composé ainsi obtenu avec 3 à 5 équivalents stœchiométriques d'hydrate d'hydrazine, dans un solvant protique, à une température comprise entre la température ambiante et 50°C et enfin, en cyclisant, dans un solvant protique, le composé ainsi obtenu de formule:

avec 1 à 3 équivalents stœchiométriques de triorthoacétate, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel pour obtenir le dérivé de la thiéno-triazolo-diazépine de formule générale A dans lequel Y représente un atome de soufre.

3. Procédé de préparation selon la revendication 1 ou la revendication 2 dans lequel les étapes réac-tionnelles sont conduites sous atmosphère inerte.

17