LU82591A1 - Nouveau carbinion de la papaverine et sa preparation - Google Patents
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Description
D-80/20
8 /"Π Q IgRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
..............^ W V « du _____07.07.1980 (CR«O Monsieur le Ministre ^ 1¾¾¾ de l'Économie et des Classes Moyennes Titre délivré Service de la Propriété Intellectuelle
LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention L Requête iUidr.é.Bu.zas.,. 2.5.., RQnLe._„de...V.er.s.ail.les/· F-91570....B.IEVRE.S..,_______________(i) représente par Jean Waxweiler,21-25 Allée Scheffer ^Luxembourg, agissant en qualité de mandataire....... “ ..—.—«...-------*— --------*--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- KA) déposent) ce ..s.ep.t g.nillet....mil....iie.uf.....c.ent.....giia.tre-\r.ing.t________________________ (3) à......1.5.·PQ heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------:----------(4)
Nouveau carbanion de la papavérine et sa préparation._____________ 2. la délégation de pouvoir, datée de Bièvres________________________le 23 juin 1980 3. la description en langue...............__________________de l’invention en deux exemplaires; 4........L.....................planches de dessin, en deux exemplaires; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le...........sep.t.....3.u±lle.t....mil....ne.uf.....c.ent.....qua.tr.e.-.v.ing.t.___________________________ • déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) :
André Buzas, 25,Route de Versailles, F-91570 Bièvres __ ^
Gilbert Lavielïe, 38, rue du 11 Novembre, F-45ÖÖÖ Orléans revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)........................brevet.............................................déposée(s) en (7)-------------------------Grande-Bretagne----------------- le.......dixr.neuf..........îi.e.uf.....Q..e.nt.....s.Q.i.xant.e....dlx-n.éuf.....sous.....le__ (8) no.7925275_____________________________________________________________________________________________________________ • André Buzâs ' élit(élisent) pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg____________________
Jean Waxweiler ,21-25 Allée S che f f er, Luxembourg __ ^ sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexe^ susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à_____________________________L·________________mois. (11)
Le ......a.......iûandataiÂe......................
__________________........................
\ IL Procès-verbal de Dépôt \ La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du : 07.07.1980
Pr. le Ministre à 15.00 keures ^ί(Λ de l’Économie et des^Classes Moyennes,
(fi «&. >\ /W
Coin__vVwj/ & δ (h B. 15902 RS CAS 17.
\ BREVET D 1 INVENTION.
Andre BUZAS.
Nouveau carbanion de la papavërine et sa préparation. (Inventeurs : André BUZAS et Gilbert LAVIELLE)
Convention Internationale - Priorité d'une demande de brevet déposée en Grande-Bretagne le 19 juillet 1979 sous le No. 79.25275.
-1- * La présente·invention concerne le carbanion de la . (diméthoxy-3,4-benzyl)-1 diméthoxy-6,7 isoquinolëine (papavérine), composé d'existence éphémère et sa préparation. Ce composé est intéressant pour sa grande activité 5 qui offre de nombreuses possibilités pour la synthèse de nouveaux composés, en particulier ceux répondant à la formule : cH30—
CHR
ΓΊ och3 dans laquelle R représente une chaîne droite, ramifiée ou cyclique, un reste hydrocarboné saturé ou non saturé, 10 optionellement ω-substitué par un alcoxycarbonyl, un groupement hydroxy ou alcoylamino, ou tine chaîne hydrocarbonée reliée à l'atome d'azote du noyau de 1'isoquinolëine pour former, avec cet atome d'azote et l'atome l-C du noyau de 1'isoquinolëine et avec l'atome α-c du groupement 15 benzyl, une structure cyclique adjacente.
Θ
Quand R représente une charge négative , la formule ci-dessus représente le carbanion de la papavérine. Selon la présente invention, ce composé peut être- préparé en faisant réagir, sur la papavérine, dans un solvant basique, 20 un léger excès d'un agent fortement basique.
Les agents extrêmement basiques que l'on préfère sont le butyl-lithium, un amidure d'alcoyl-lithium, l’amidure de sodium ou de potassium.
-2-
Les solvants basiques que l'on préfère sont l'hëxamé- I ‘ \ « thyl phosphotriamide, le tétrahydrofurane, la diméthyl formamide ou l'ammoniac liquide.
a) Méthode à l'ammoniac liquide/amidure de sodium 5 Dans un tricol d'un litre, muni de moyens d'agitation et d'un réfrigérant à carboglace, on verse successivement 300 ml d'ammoniac liquide, 0,1 g de chlorure ferrique . agissant comme catalyseur et 0,8 g (0,03 mole) de soude (cf. Org Synthese Coll., Vol.5, P,523). Le mélange réac-10 tionnel est agité pendant une heure et demie et on ajoute ensuite, par petites quantités, 10 c (0,0295 mole) de papavérine. Pour terminer la formation du carbanion, le mélange est agité 2 heures. On obtient une solution rouge à utiliser comme telle dans les réactions de synthèse, par 15 exemple, celles décrites dans les exemples ci-dessous.
b) Méthode au butyl lithium/hexaméthyl phosphotriamide
Dans un réacteur d'un litre, muni de moyens de chauffage, d'agitation et de refroidissement, on verse 10 g (0,0295 mole) de papavérine et 100 ml d'hexamëthyl phos-20 photriamide. En maintenant la température à environ 5°C, on ajoute progressivement 18,5 ml (0,03 mole) de butyl lithium commercial en solution dans l'hexane. Une fois l'addition terminée, l'agitation est maintenue pendant 1 heure à température ambiante.
25 c) Méthode à l'amidure de sodium/hexaméthyl phosphotriamide
Dans le même appareillage que dans la méthode (b) ci-dessus, on verse 10 g (Or0295 mole) de papavérine et 30 ml d'hëxaméthyl phosphotriamide. 1,2 g (0,03 mole) d'amidure de sodium sont ajoutés doucement sous agitation, 30 le mélange devient rouge mais il n'y a pas dégagement gazeux. Le mélange est chauffé à 70-75eC, ce qui provoque un dégagement d'ammoniac ? l'agitation est maintenue pendant 3 heures jusqu'à fin du dégagement gazeux. Le mélange réactionnel est alors refroidi pour être utilisé 35 tel quel dans les réactions de synthèse.
-3- d) ^Méthode ä l'amidure de diisopropyl-lithium/tëtrahydro-
• » ' x. T
furane
Dans le même appareillage que dans la méthode (a) ci-dessus refroidi par un bain d'ëthanol/carboglace, on verse 5 400 ml de tétrahydrofurane sec./ l'amidure de diisopropyl- lithium est préparé m situ en ajoutant goutte à goutte à -30eC, 18,5 ml de butyl-lithium (0,03 mole) dissout dans l'hexane ; on ajoute 4,2 ml (0,03 mole) de diisopro-pylamine et le mélange est agité pendant 15 minutes à 10eC; .10 après avoir refroidi à -40°C, on ajoute 10 g (0,0295 mole) de papavérine en poudre et on agite le mélange pendant 4 heures à -40eC.
e) Méthode à l'amidure de potassium/dlmëthyl formamide
Dams le même appareillage que dans l'exemple (b) ci-15 dessus, on verse 10 g (0,0295 mole) de papavérine et 35 ml de diméthyl formamide. On ajoute lentement 1,7 g (0,03 mole) d'amidure de potassium, sous agitation. A la fin de l'addition, l'agitation est maintenue pendant que le mélange réactionnel est chauffé à 70°C, pendant 3 heures et demie.
20 Après refroidissement, le mélange réactionnel est utilisé tel quel pour d'autres synthèses.
Pour la caractérisation et l'identification de ce carbanion, on utilise la réaction d'oxidation aboutissant à la (dimêthoxy-3,4 benzoyl)-l-dimêthoxy-6,7-isoquinoléine 25 (papavéraldine). Dans la solution de carbanion, on fait * barboter un courant d'oxygène sec pendant 2 heures et demie? on y verse ensuite 200 ml de toluène sec et on laisse êvaporèr l'ammoniac. La solution est traitée à température ambiante avec 200 ml d'eau et séchée. Point de fusion : 30 208®C (littérature : 209-2l0eC).
Les exemples qui suivent décrivent en détail les synthèses de différents composés que l'on peut obtenir à partir du carbanion, afin d'en illustrer l'utilité, -4- î·. Dans ces exemples, les données de chromatographie sur couche·mince (CCM) sont obtenues en utilisant des plaques Merck F 254 ; les spectres RMN ont été enregistrés sur un appareil Perkin-Elmer R 24 (60 MHz) et les spectres I.R.
5 ont été enregistrés sur un appareil Perkin-Elmer 257.
Exemple 1 /Tdiméthoxy-3,4-phënyl) -1-butyijJ7-! diméthoxy-6,7-isoqui-: noléine ; r = -ch2 -ch2 -ch3 ‘10 A une solution du carbanion, obtenue en suivant la méthode a) ci-dessus, on ajoute lentement 5,8 g (0,048 mole) de bromure de propyle. Après avoir agité une heure, on ajoute 200 ml de toluène sec, et on laisse évaporer l'ammoniac. A température ambiante, on ajoute 200 ml d'eau et 15 on filtre le mélange réactionnel sur cëlite. La solution toluénique est ensuite décantée, lavée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée. L'huile obtenue est chromatogra-phiée sur colonne de silice (ëluant dichlorométhane) pour donner 8,4 g de cristaux. Point de fusion : 122°C. Rende-20 ment : 75%.
Ce composé peut, bien entendu, être aussi obtenu à partir du carbanion obtenu selon les autres méthodes, par exemple, par la méthode c) ci-dessus.
A une solution du carbanion, obtenue par la méthode c), 25 on. ajoute lentement 5,8 g (0,048 mole) de bromure de propyle. Après agitation toute la nuit, à température ambiante, on ajoute 200 ml d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 10% et le mélange est extrait avec du benzène (2 x 100 ml). Les solutions bénzéniques sont séparées, 30 lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium anhydre et concentrées. L'huile obtenue est chlomatographiëe sur 150 g de silice (éluant dichlorométh ne) pour donner 6,9 g de cristaux. Point de fusion : 122eC. Rendement :60%.
-5- RMN-. (CDC£3) • « · C. * Ôppm :'"8,45 (d, 1H, CH-N=) ; 7,15 (m, 6Hf aromatiques) ; 4,65 (t, 1H, CH-CH2CH2CH3) ? 3,85 (m, 12H, OCH3) ; 2,3 (m, 2H, CH-CH2) ? 1,3 (m, 2H, -ÇH2-CH3) ; 5 1 (t, 3H, CH2-CH3).
Exemple 2 ./~(diméthoxy-3,4-phënyl)-l ëthyl7l-ddiméthoxy-6,7 isoqui-noléine) ; R = -CH3 ‘10 Le composé ci-dessus est préparé en suivant les métho des décrites dans l'exemple 1, mais en utilisant, comme agent d'alcoylation, l'iodure de méthyle au lieu du bromure de propyle. Le produit est obtenu avec un rendement de 60% avec la méthode a) et de 70% avec la méthode c) ; point 15 de fusion : 156eC.
RMtt (CDC£3) Æppm : 8,45 (d, 1H, CH-N=) ; 7,15 (m, 6H, aromatiques).
4.85 (q, 1H, CH-CH-j, J * 7Hz) ; 3,85 (m, 12H, 0CH3) ? 1.85 (d, 3H, CH-CH3, J - 7Hz).
20 Exemple 3 C(fllméthoxy-3,4 phényl)-! but-3-enyl7-l dimëthoxy-6,7-isoquinoléine R = -CH2-CH=CH2 ' Suivant la méthode décrite dans l'exemple 1, mais en 25 utilisant, comme agent d'alcoylation, du bromure d'allyle au lieu du bromure de propyle, on obtient le composé ci-dessus, Point de fusion : 112eC) avec un rendement de 70%» <$ppm : 8,40 (d, 1H, CH-N=) ; 7,10 (m, 6H, aromatiques).
5,75 (m, 1H, CH2-CH=CH2) ; 5,00 (m, 2H, CH=CH2) ; 30 4,70 (t, 1H,>CH-CH2-) ; 3,85 (m, 12H, OClÿ ; 3,15 (m, 2H>CH-ÇH2-CH=) .
-6-
Exgmple 4 , * \ · L (diméthoxy-3,4 phényl)-! heptyl_/-l dimëthoxy-6,7 isoqui-nolëine R = -(CH2)5-CH3 5 On procède comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant, comme agent d'alcoylation, le bromure de propyle par de 1'iodure de n-hexyle et on obtient le composé ci-dessus. Point de fusion : 110eC avec un rendement de 60%.
Exemple 5 10 (dimëthoxy-3,4 phényl)-! éthoxycarbonyl-3-propyle_7-l dimëthoxy-6,7 isoquinoléine R = -CH2-CH2-COOC2H5 ·»
En utilisant de Ι'ω-bromo propionate d'éthyle au lieu du bromure de propyle et en suivant la méthode 15 l'exemple 1, on obtient le composé ci-dessus avec un "rendement de 70%. Point de fusion : 115eC.
RMN (CC£4) <$ppm : 8,20 (d, 1H, CH-N=) ? 6,9 (m, 6H, aromatiques) ? 4,65 (t, 1H, CH-CH2); 4 (q, 2H, OCH2-CH3) ; 20 3,75 (m, 12H, 0CH3> ; 2,4 (m, 4H, CH2-CH2-C · ; 1,2 (t, 3H, OCH2-ÇH3).
IR (KBr) n vcm : 1730 (C^ ) ^0
Exemple 6 25 /~(diméthoxy-3,4 phényl)-! hydroxy-4 butyl_7~l diméthoxy-6,7
isoquinoléine R = -(CH2)3-0H
4,4g (0,01 mole) de / (diméthoxy-3,4 phényl)-but-3-enyl_J7“l dimëthoxy-6,7 isoquinoléine, préparée comme 30 dans l'exemple 3, sont portés au reflux pendant 2 heures dans une suspension de 2 g d'hydrure d'aluminium lithium dans le tétrahydrofurane. On ajoute de l'eau pour -7- hydrölyser l'excès d'agent de réduction et le mélange eau/alcoôl est ensuite extrait avec du dichloromêthane.
" Ces extraits sont séchés et le dichloromêthane est évaporé pour donner 3,5 g (rendement 90 %) du produit, 5 fondant à 115°C.
IR (KBr) vem"1 : 3350 (OH) RMN- ’ (CDC£3) v 6ppm : 8,30 (d, 1H, CH-N=) ; 7,05 (m, 6H, aromatiques) ; 10 ! 4,6 (t, 1H, CH) ,· 3,8 (m, 12H, 0CH3) ; 3,6 (m, 2H, CH2-OH) ; 2,75 (1H, ΌΗ) ; 2,35 (m, 2H, CH2-CH2"CH2) 1,65 (m, 2H, CH-Ciy .
Exemple 7 1 /f(diméthoxy-3,4 phënyl)-! hydroxy-3 propylg7~l diméthoxy-15 6,7 isoquinoléine
R = —CH2-CH2-OH
Ce composé est obtenu par la séquence de réactions suivante : A/ Formation de l'acétal intermédiaire : /“(diméthoxy-20 3,4 phënyl )'-!' diëthoxy-3,3 propyle/-! diméthoxy-6,7 isoquinoléine A une solution contenant 0,016 mole du carbanion obtenu par l'une des méthodes décrites plus haut, on ajoute lentement 5,3 g (0,025 mole) de bromure de 25 diêthoxy-2,2 éthyle. Après avoir agité 1 heure, on ajoute 200 ml de toluène sec et on laisse évaporer l'ammoniac. A température ambiante, on ajoute 200 ml ^ d'eau et on filtre le tout sur cêlite. La solution toluenique est ensuite décantée, lavée, séchée sur 30 sulfate de sodium anhydre et concentrée. L'huile obtenue (9,5 g) est hydrolysëe sans purification.
. RMN (CC£4).
-8- ôppm : 8,20 (d, 1H, CH-N=) ; 7 (m, 6H, aromatiques) ; ï_4 /25 (t, ÏH, -ÇH-CH2) ; 3,75 (m, 12H, OCH3) ; och2 3.3 (m, 4H, CH' ) ; OCH, ’ OCJ- /=2¾ 2.4 (m, 3H, CH2-ÇH^ 5 ) ; 1,1 (2t, 6H<" ) OC2H5 NvOCH2ÇH3 5 B/ Formation de 1'aldéhyde : L (diméthoxy-3,4 phényl)-! ; oxo-3 propyle/-! diméthoxy-6,7 isoquinoléine * 8,7 g (0,014 mole) du composé préparé dans l'étape A ci-dessus sont hydrolysês pendant 2 heures à 50®C dans 200 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 10 2 %. Après une forte alcalinisation avec à l'aide de Na2C03, le mélange est extrait 3 fois avec 50 ml de dichloromëthane. On obtient 7,25 g d'une huile. Rendement 95%.
IR
15 vcm“1 : 2730, 1715 (CH=0) RMN (CDC£3) 6ppm : 9,6 (s, 1H, CH=0) ; 8,35 (d, 1H, CH-N=) ; 7 (m, 6H, aromatiques) ; 5,25 (t, 1H, CH) ; 3,8 (m, 12H, .0 0CH_) ; 2,9 (m, 2H, CHyC^ ).
20 C/ Réduction de l'aldéhyde 3,8 g (0,01 mole) du composé préparé dans l'étape B ci-dessus sont réduits par 1 g de borohydrure de sodium dans 40 ml de mêthanol. Après évaporation du solvant, on ajoute de l'eau pour hydrolyser l'excès 25 d’agent de réduction ; on extrait le tout avec du dichloromëthane. Les extraits sont séchés et le solvant est évaporé pour donner 3,4 g (rendement 90%) du produit sous forme d'une meringue.
IR
30 vcnT"1 : 3250 (OH) -9- RMN (CDC£3) ' ôppm'î 8,3 (d, 1H, CH-N=) ; 7,05 (m, 6H, aromatiques) ; ·· 5 (t, 1H, CH-CH2) ; 3,8 (m, 12H, OCH3) ; 3,6 (m, 3H, ÇH2-OH) } 2,55 (m, 2H, ÇH2-CH2) .
5 Exemple 8 L (diméthoxy-3,4 phényl)-! (mëthyle-1 propylamino)-3 prCpyle_7-l diméthoxy-6,7 isoquinoléine R = -CHn-CHn-NH-CH-CH0-CH-2 2 | 2 3 ; CH3 13 g de l'aldéhyde obtenu selon l'exemple 7B ci-dessus, 10 2,5 g de mëthyl-1 propylamine et 120 ml d'éthanol sont agités pendant 30 minutes sur 1 g de tamis moléculaire, à température ambiante. Le mélange est refroidi à 0°C et on ajoute 3 g de borohydrure de sodium. Le mélange est agité une nuit à température ambiante et traité 15 comme dans l'exemple 7C pour donner 11,2 g d'une huile jaune. Elle est dissoute dans 100 ml d'isopropanol et on ajoute 25,4 ml d'acide chlorhydrique IN (1 équivalent) pour former le chlorhydrate. La solution chlorhydrique est concentrée à sec et on reprend le résidu dans l'iso-20 propanol. Il est recristallisé pour donner 6,3 g du produit. Point de fusion : 264°C.
CCM (méthanol/acétone/acide chlorhydrique 90/10/4)
Rf = 0,5 1 tache RMN (base) (CDC^) 25 6ppm : 8,45 (d, 1H, =CH-N=) ; 7,3-7,5 (m, 2H, aroma- « tiques) ; 6,15-7 (m, 4H, aromatiqüe.s) ; 4,85 (m,ÎH^CH-CH^) ; 1,1-1,6 (m, 3H dont 1H échangeable NH) ; 0,7-1 (m, 6H).
30 Exemple 9 (diméthoxy-3,4 phényl)-1 tétrahydro-1,2,3,4 diméthoxy-9,10 benzo (a) chlorure de quinolizinium R = -(CH2)3 - se terminant sur l'atome d'azote de l'iso-1 quinoléine.
-10- ~ Le carbanion est traité avec du bromo-1 iodo-3 pro-pane selon la méthode décrite dans l'exemple 1. L'huile obtenue est portée au reflux dans l'acétone et le sel d'ammonium quaternaire est isolé avec un rendement de 5 80%. Point de fusion : 220eC.
Analyse élémentaire C23H26N04C^* H20 (433,5)
Calculé C% 63,6 H% 6,46 N% 3,23
Trouvé 62,9 6,43 2,93
Exemple 10 10 (diméthoxy-31,4' phényl)-! pyrrolo /2,la7 dimëthoxy-8,9 isoqulnoléine R = -CH=CH- se terminant sur l'atome d'azote de l'isoqui-noléine.
7 g (0,0154 mole) de /_ (diméthoxy-3,4 phényl)-1 15 diéthoxy-3,3 propyle/-l dimëthoxy-6,7 isoquinolëine, préparée selon l'exemple 7A, sont portés au reflux à l60eC pendant 16 heures dans un mélange de 9 ml de dimëthyl-formamide, 1,3 ml d'acide formique et 0,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après avoir concentré le mélange 20 réactionnel sous pression réduite, on l'alcalinise et on l'extrait avec du benzène. On obtient 4 g de produit avec un rendement de 71,5%. Point de fusion : 170eC.
RMN (CDC£3) ôppm : 6,30-7,50 (m, 9H, aromatiques) ; '25 . 3,40-3,80 (m, 12H, 0CH3).
Analyse élémentaire ^22Η21Ν^4 ^64)
Calculé C% 72,7 H% 5,78 N% 3,85
Trouvé 72,60 5,97 3,82
Claims (4)
- H -11- V · .REVENDICATIONS 1/ Nouveau carbanion de la papavérine répondant à la formule : cb3°Vv : : Th© f * Λ CH 3
- 2/ Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, comprenant la réaction sur la papavérine, dans un 5 solvant basique, d'un léger excès d'un agent fortement basique.
- 3/ Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'agent fortement basique est le butyl-lithium, un amidure d'alcoyl-lithium, 1'amidure de sodium ou de potassium. 10
- 4/ Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel le solvant basique est l'hëxamëthyle phosphotriamide, la diméthyle formamide ou l'ammoniac liquide. Ί
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