NO158801B - Basisk loesnig inneholdende papaverin-karbanion. - Google Patents
Basisk loesnig inneholdende papaverin-karbanion. Download PDFInfo
- Publication number
- NO158801B NO158801B NO802159A NO802159A NO158801B NO 158801 B NO158801 B NO 158801B NO 802159 A NO802159 A NO 802159A NO 802159 A NO802159 A NO 802159A NO 158801 B NO158801 B NO 158801B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dimethoxy
- carbanion
- mol
- isoquinoline
- added
- Prior art date
Links
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 19
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 title claims description 10
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 claims description 9
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 potassium amide-dimethylformamide Chemical compound 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QJTBIAMBPGGIGI-UHFFFAOYSA-N Papaveraldine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)C1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 QJTBIAMBPGGIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- HIAWPRNCJOQPRP-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3,3-diethoxypropyl]-6,7-dimethoxyisoquinoline Chemical compound N=1C=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C(CC(OCC)OCC)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIAWPRNCJOQPRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRVORWMACMEOAD-UHFFFAOYSA-N [N].C1=NC=CC2=CC=CC=C21 Chemical group [N].C1=NC=CC2=CC=CC=C21 JRVORWMACMEOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- KMXOXVRSQHMZIA-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)but-3-enyl]-6,7-dimethoxyisoquinoline Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(CC=C)C1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 KMXOXVRSQHMZIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJKDIKSNBTVGMQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-6,7-dimethoxyisoquinoline Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(C)C1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 YJKDIKSNBTVGMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZZIDOOLPFCYQU-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)heptyl]-6,7-dimethoxyisoquinoline Chemical compound N=1C=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C(CCCCCC)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 QZZIDOOLPFCYQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 1-iodohexane Chemical compound CCCCCCI ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100102516 Clonostachys rogersoniana vern gene Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- QAJNYCKUAONTQQ-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,7-dimethoxyisoquinolin-1-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propyl]butan-2-amine Chemical compound N=1C=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C(CCNC(C)CC)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 QAJNYCKUAONTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Chemical group 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Chemical group 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse gjelder en basisk løsning som inneholder et papaverin karbanion med formelen , en forbindelse av kortvarig eksistens. Denne forbindelse er interessant fordi dens høye reaktivitet åpner mange muligheter for syntese av nye forbindelser, spesielt de med formelen:
hvor R betyr en lineær, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest, eventuelt ' j) -substituert med en alkoksykarbonyl-, hydroksy- eller alkylamino-gruppe, eller en hydrokarbonkjede bundet til nitrogenatornet i isokinolinringen for å danne en sammensmeltet ringstruktur med dette nitrogenatomet og med 1-C-atomet i isokinolinringen og med a-C-atomet i benzylgruppen.
Forbindelsen kan fremstilles ved å omsette papaverin i et basisk løsningsmiddel med et lite overskudd av et sterkt basisk middel.
De foretrukne, sterkt basiske midler er butyl-litium, et litium-alkoylamid, natriumamid eller kaliumamid.
De foretrukne basise løsningsmidler er heksametylfosfotriamid, tetrahydrofuran, dimetylformamid eller flytende ammoniakk.
Eksemplene A-E viser metoder for fremstilling av papaverin-karbanionet.
EKSEMPEL A
Flytende ammoniakk/ natriumamid- metoden
I en 1 liters trehalskolbe utstyrt med røreanordninger og tørris-avkjøling innføres i rekkefølge 300 ml flytende ammoniakk,
0,1 g ferriklorid som virker som katalysator og 0,8 g (0,03 mol) natrium (kfr. Org. Synthese Coll., vol. 5, s. 523). Reaksjonsblandingen omrøres i 1 1/2 timer og så tilsettes i små porsjoner 10 g (0,0295 mol) papaverin. For å fullstendiggjøre dannelsen
av karbanionet omrøres blandingen i 2 timer. Det oppnås en rød løsning som kan anvendes som sådan i syntese-reaksjoner, f.eks. som beskrevet i eksemplene nedenfor.
EKSEMPEL B
Butyl- litium/ heksametyl- fosfotriamid- metoden
I en 1 liters reaktor utstyrt med oppvarmings-, kjøle- og røre-anordninger innføres lo g (0,0295 mol) papaverin og lOO ml heksametylfosfotriamid. Mens temperaturen holdes ved ca. 5°C, tilsettes gradvis 18,5 ml (0,03 mol) kommersielt butyl-litium oppløst i heksan. Etter at tilsetningen er fullført fortsettes omrøringen i 1 time ved omgivelsestemperatur.
EKSEMPEL C
Natriumamid/ heksametvlfosfotriamid- metoden
I samme apparatur som i metode b) ovenfor innføres lo g (0,0295 mol) papaverin og 30 ml heksametylfosfotriamid. Under omrøring tilsettes forsiktig 1,2 g (0,03 mol) natriumamidj blandingen blir rød men det er ingen gassutvikling. Blandingen oppvarmes til 70-75°C, hvilket resulterer i utvikling av ammoniakk; omrøring fortsettes i 3 timer inntil gassutviklingen slutter. Reaksjonsblandingen avkjøles for bruk som sådan i syntesereaksjoner.
EKSEMPEL D
Litium- diisopropylamid/ tetrahvdrofuran- metoden
I samme apparatur som i metode a) ovenfor, som avkjøles
av et etanol/tørris-bad, innføres 400 ml tørt tetrahydrofuran. Litium-diisopropylamid fremstilles in situ ved dråpevis til-
setning ved -30°C av 18,5 ml butyl-litium (0,03 mol) oppløst i heksan; 4,2 ml (0,03 mol) diisopropylamin tilsettes og blandingen omrøres i 15 min. ved 10°C; etter avkjøling til -40°C tilsettes lo g (0,0295 mol) papaverin (pulver) og blandingen omrøres i 4 timer ved -40°C.
EKSEMPEL E
Kaliumamid- dimetylformamid- metoden
I samme apparatur som i eksempel b) ovenfor helles lo g (0,0295 mol) papaverin og 35 ml dimetylformamid. 1,7 g (0,03 mol) kaliumamid tilsettes langsomt under omrøring. Etter avslutning av tilsetningen fortsettes omrøringen mens reaksjonsblandingen oppvarmes ved 70°C i 3 1/2 timer.
Reaksjonsblandingen anvendes som sådan, etter avkjøling, for videre synteser.
For karakterisering og identifikasjon av karbanionet anvendes oksydasjonsreaksjonen som fører til 1-(3,4-dimetoksy-benzoyl)-6,7-dimetoksy-isokinolin (papaveraldin). Inn i karbanion-løsningen bobles i 2 1/2 timer en strøm av tørt oksygen; så tilsettes 200 ml tørt toluen og ammoniakken får fordampe. Løsningen behandles ved omgivelsestemperatur med 200 ml vann og tørkes, smp. 208°c (litteratur: 209-2lO°C).
De eksempler som følger beskriver i detalj syntesen av forskjellige forbindelser utgående fra karbanionet for å illu-strere anvendbarheten av denne.
I disse eksempler ble tynnsjiktkromatografi (TLC) utført på "Merck F 254" plater; NMR-spektra ble registrert på et "Perkin-Elmer R 24" (60 MHz)-apparat; og I.R.-spektra ble registrert på et "Perkin-Elmer 257-apparat.
EKSEMPEL 1
1- [ 1-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- butyl ]-6, 7- dimetoksy- isokinolin R = -CH2 -CH2 -CH3
Til en løsning av karbanionet, oppnådd ved hjelp av eksempel A ovenfor, tilsettes langsomt 5,8 g (0,048 mol) propylbromid. Etter omrøring i 1 time tilsettes 200 ml tørt toluen og ammoniakken får destillere av. ved omgivelsestemperatur tilsettes 200 ml vann og reaksjonsblandingen filtreres over celitt. Toluenløsningen avdekanteres så, vaskes, tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres. Den oppnådde clje kromatograferes på en silikagelkolonne (elueringsmiddel diklormetan) for å gi 8,4 g krystaller, smp. 122°C. utbytte 75%.
Denne forbindelse kan naturligvis også oppnås fra det karbanion som er oppnådd ved hjelp av andre metoder. Eksempel-vis ved hjelp av eksempel C ovenfor.
Til en løsning av karbanionet som er oppnådd ved eksempel C , tilsettes langsomt 5,8 g (0,048 mol) propylbromid. Etter omrøring over natten ved romtemperatur tilsettes 200 ml av en 10%ig, vandig ammoniumkloridløsning og blandingen ekstraheres
med benzen (2 x 100 ml). Benzenløsningene ble separert, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og-konsentrert".
Den oppnådde olje kromatograferes på 150 g silikagel (elueringsmiddel diklormetan) for å gi 6,9 g krystaller, smp. 122°C.
Utbytte 60%.
NMR (CDCl3)
6ppm: 8,45 (d, 1H, CH-N=)j 7,15 (m, 6H, aromatiske protoner)»
4,65 (t, 1H, CH-CH2CH2CH3); 3,85 (m, 12H, 0CH3);
2,3 (m, 2H, CH-CH2); 1,3 (m, 2H, -CH2-CH3); 1 (t, 3H, CH2-CH3).
EKSEMPEL 2
1-[ 1-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- etyl]- 6, 7- dimetoksy- isokinolin R = -CH3
Tittelforbindelsen fremstilles ved å følge de metoder som er beskrevet i eksempel 1, men ved å bruke metyljodid som alkyleringsmiddel istedenfor propylbromid. Produktet oppnås med 60%ig utbytte ved eksemp. A eller 70% utbytte ved metode
c) og smelter ved 156°C.
NMR (CDCl3)
Sppm: 8,45 (d, lH, CH-N=); 7,15 (m, 6H, aromatiske protoner).
4,85 (q, 1H, CH-CH3, J = 7Hz)} 3,85 (m, 12H, 0CH3);
1,8 5 (d, 3H, CH-CH3, J = 7Hz).
EKSEMPEL 3
1-[ 1-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- but- 3- enyl ]-6, 7- dimetoksy- isokinolin R = -CH2-CH=CH2
Ved å følge den metode som er beskrevet i eksempel 1, men ved å bruke allylbromid som alkyleringsmiddel istedenfor propylbromid, oppnås tittelforbindelsen (smp. 112°C) i 70% utbytte.
6"ppm: 8,40 (d, lH, CH-N=) ; 7,10 (m, 6H, aromatiske protoner);
5,75 (m, lH, CH2-CH=CH2); 5,00 (m, 2H, CH=CH2);
4,70 (t, 1H,^CH-CH2-) ; 3,85 (m, 12H,OCH3);
3,15 (m, 2H, -rCH-CH2-CH=) .
EKSEMPEL 4
1- [ 1-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- heptyl ]- 6, 7- dimetoksy- isokinolin R = -(CH2)5-CH3
Ved å arbeide som i eksempel 1, men erstatte propylbromid med n-heksyljodid, oppnås tittelforbindelsen (smp. 110°C) i 60% utbytte.
EKSEMPEL 5
1- [ 1-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- 3- etoksykarbonylpropyl]- 6, 7-dimetoksy- isokinolin
R = -CH2-CH2-COOC2H5
Ved å bruke etyl—^-brompropionat istedenfor propylbromid men forøvrig følge den metode som er beskrevet i eksempel 1, oppnås tittelforbindelsen (smp. 115°C) i 70% utbytte.
NMR (CCl4)
£ppm: 8,20 (d, lH, CH-N=); 6,9 (m, 6H, aromatiske protoner);
4,65 (t, lH, CH-CH-); 4 (q, 2H, OCH^-CH-J ;
3,75 (m, 12H, 0CH3); 2,4 (m, 4H, <
1,2 (t, 3H, OCH2-CH3).
IR (KBr) Vern<-1> : 1730
EKSEMPEL 6
1- [ 1-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- 4- hydroksybutyl ]- 6, 7- dimetoksy-isokinolin
R = -(CH2)3-0H
4,4 g (0,01 mol) av 1- [1-(3,4-dimetoksy-fenyl-but-3-enyl ]-6,7-dimetoksy-isokinolin, fremstilt som beskrevet i eksempel 3, tilbakeløpsbehandles i 2 timer i en suspensjon av 2 g litium-aluminiumhydrid i tetrahydrofuran. Vann tilsettes for å hydro-lysere eventuelt overskudd av reduksjonsmiddel, og vann/alkohol-blandingen ekstraheres så med diklormetan. Ekstraktene tørkes og diklormetanet dampes av for å gi 3,5 g (utbytte 90%) produkt som smelter ved 115°C.
IR (KBr)
Vcm"<1> : 3350 (OH)
NMR (CDCl3)
6ppm: 8,30 (d, 1H, CH-N=), 7,05 (m, 6H, aromatiske protoner),
4,6 (t, 1H, CH), 3,8 (m, 12H, OCH3); 3,6 (m, 2H, CH2-0H)S 2,75 (1H, OH); 2,35 (m, 2H, CH,-CH9-CH0);
1/65 (m, 2H, CH-CH2). Å 2
EKSEMPEL 7
1-[ l-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- 3- hydroksypropyl]- 6, 7- dimetoksy-i sokinolin
R = -CH2-CH2-OH
Denne forbindelse oppnås ved følgende rekkefølge av reaksjoner: A/ Dannelse av acetal- mellomproduktet: 1-[ 1-( 3, 4- dimetoksy-fenyl)- 3 , 3- dietoksypropyl ]-6, 7- dimetoksy- isokinolin
Til en løsning som inneholder 0,016 mol av det karbanion som er oppnådd ved én av de metoder som er beskrevet ovenfor, tilsettes langsomt 5,3 g (0,025 mol) 2,2-dietoksy-etylbromid. Etter omrøring i 1 time tilsettes 200 ml tørt toluen og ammoniakken får lov å fordampe, ved omgivelsestemperatur tilsettes 20O ml vann og det hele filtreres på celitt. Toluenløsningen dekanteres så, vaskes, tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres. Den oppnådde olje (9,5 g) hydrolyseres uten rensing.
NMR (CCl4)
^ ppm: 8,20 (d, lH, CH-N=)> 7 (m, 6H, aromatiske protoner);
4,25 (t, 1H, CH-CH2)> 3,75 (m, 12H, OCH3)j
B/Dannelse av aldehydet; 1-[ 1-( 3, 4- dimetoksy- fenyl- 3- okso-propyl ]- 6, 7- dimetoksy- isokinolin
8,7 g (0,014 mol) av den forbindelse som fremstilles i A ovenfor hydrolyseres i 2 timer ved 50°C i 200 ml 2%ig saltsyre-løsning. Etter sterk alkalisering med Na^CO^ ekstraheres blandingen 3 ganger med 50 ml diklormetan. Det oppnås 7,25 g av en olje. utbytte 95%.
IR
ucm-1 : 2730, 1715 (CH=0)
NMR (CDCl3)
éppm: 9,6 (s, lH, CH=0); 8,35 (d, lH, CH-N=)j 7 (m, 6H,
aromatiske protoner), 5,2 5 (t, lH, CH) ; 3,8 (m, 12H,
0CH3)j 2,9 (m, 2H,
C/ Reduksjon av aldehydet
3,8 g (0,01 mol) av den forbindelse som er fremstilt i
B ovenfor reduseres med 1 g natriumborhydrid i 40 ml metanol. Etter fordampning av løsningsmidlet tilsettes vann for å hydro-lysere eventuelt overskudd av reduksjonsmiddel og det hele ekstraheres med diklormetan. Ekstraktene tørkes og løsnings-midlet fordampes for å gi 3,4 g (utbytte 90%) av produktet i en hvit, marengs-lignende form.
IR
Ucm<-1> : 3250 (OH)
NMR (CDCl3)
gppm: 8,3 (d, lH, CH-N=); 7,05 (m, 6H, aromatiske protoner), 5 (t, lH, CH-CH2); 3,8 (m, 12H, 0CH3) ; 3,6 (m, 3H, CH2-0H)j 2,55 (m, 2H, CH2~<CH>2).
EKSEMPEL 8
1- [ l-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- 3-( 1- metyl- propylamino)- propyl]-6, 7- dimetoksy- isokinolin
-CH2-CH2-NH-CH-CH2-CH3
CH3
.13 g av det aldehyd som ble oppnådd som beskrevet-i eksempel 7B ovenfor, 2,5 g 1-metyl-propylamin og 120 ml etanol om-røres i 30 minutter over 1 g molekylsikt ved omgivelsestemperatur. Blandingen avkjøles til 0°C og 3 g natriumborhydrid tilsettes. Blandingen omrøres natten over ved omgivelsestemperatur og opparbeides som beskrevet i eksempel 7C for å gi 11,2 g av en gul olje. Denne oppløses i 100 ml isopropanol og 25,4 ml ln saltsyre (1 ekvivalent) tilsettes for å danne hydro-kloridet. Hydrokloridløsningen konsentreres til tørrhet og resten opptas i isopropanol og omkrystalliseres derfra for å gi 6,3 g produkt, smp. 246°C.
TLC (metanol/aceton/saltsyre 90/10/4) Rf =0,5 1 flekk
NMR (base) (CDCl3)
£ppm: 8,45 (d, lH, =CH-N=); 7,3-7,5 (m, aromatiske protoner); 6,15-7 (m, 4H, aromatiske protoner); 4,85 (m, lH, CH-CH2); 3,95 (s, 6H, 0CH_3) ; 3,75 (s, 6H, 0CH_3) ;
2,1-3 (m, 5H); 1,1-1,6 (m, 3H av hvilke lH er utbytt-bart NH) ; 0,7-1 (m, 6H).
EKSEMPEL 9
l-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 9, 10- dimetoksy-benzo( a)- kinolizinium- klorid
R = -(CH2)3~avslutning på isokinolin-nitrogenatomet.
Karbanionet behandles med l-brom-3-jodpropan ved å følge den metode som er beskrevet i eksempel 1. Den oppnådde olje tilbakeløpsbehandles i aceton og det kvartære ammoniumsaltet isoleres i 80% utbytte. Smp. 220°C.
Elementæranalyse C23H26N04Cl. H20 (433,5)
Beregnet : C% 63,6 H% 6,46 N% 3,23 Funnet : 62,9 6,43 2,93
EKSEMPEL 10
1-( 3', 4'- dimetoksy- fenyl)- pyrrolo [ 2, la ]-8, 9- dimetoksy- isokinolin R = -CH=CH-avslutning på isokinolin-nitrogenatomet. 7 g (0,0154 mol) 1-[1-(3,4-dimetoksy-fenyl)-3,3-dietoksy-propyl ]-6,7-dimetoksy-isokinolin, fremstilt som beskrevet i eksempel 7A, tilbakeløpsbehandles ved 160°C i 16 timer i en blanding av 9 ml dimetylformamid, 1,3 ml 85% maursyre og 0,5 ml konsentrert saltsyre. Etter at reaksjonsblandingen er konsentrert under redusert trykk gjøres den alkalisk og ekstraheres med benzen. Det oppnås 4 g av tittelforbindelsen, ekvivalent med et utbytte på 71,5%, smp. 170°C.
NMR (CDCl3)
Sppm: 6,30-7,50 (m, 9H, aromatiske protoner);
3,40-3,80 (m, 12H, 0CH3).
Elementæranalyse C22H21N04 ^364^
Beregnet : C% 72,7 H% 5,78 N% 3,85 Funnet : 72,60 5,97 3,82
Claims (1)
- Basisk løsningkarakterisert ved at den inneholder et nytt papaverinkarbanion med formelen
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7925275 | 1979-07-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO802159L NO802159L (no) | 1981-01-20 |
| NO158801B true NO158801B (no) | 1988-07-25 |
| NO158801C NO158801C (no) | 1988-11-02 |
Family
ID=10506636
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO802159A NO158801C (no) | 1979-07-19 | 1980-07-18 | Basisk loesnig inneholdende papaverin-karbanion. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4501891A (no) |
| JP (1) | JPS5618965A (no) |
| AU (1) | AU538064B2 (no) |
| BE (1) | BE884241A (no) |
| CA (1) | CA1152997A (no) |
| CH (1) | CH645627A5 (no) |
| DE (1) | DE3027325A1 (no) |
| DK (1) | DK310080A (no) |
| EG (1) | EG14652A (no) |
| ES (1) | ES8105982A1 (no) |
| FI (1) | FI802117A (no) |
| FR (1) | FR2461701A1 (no) |
| GB (1) | GB2058754B (no) |
| GR (1) | GR69196B (no) |
| IE (1) | IE50069B1 (no) |
| IL (1) | IL60481A (no) |
| IN (1) | IN154317B (no) |
| IT (1) | IT1237318B (no) |
| LU (1) | LU82591A1 (no) |
| MA (1) | MA18908A1 (no) |
| MX (1) | MX5827E (no) |
| MY (1) | MY8400340A (no) |
| NL (1) | NL8003957A (no) |
| NO (1) | NO158801C (no) |
| NZ (1) | NZ194279A (no) |
| OA (1) | OA06611A (no) |
| PT (1) | PT71577A (no) |
| SE (1) | SE459091B (no) |
| SG (1) | SG48683G (no) |
| ZA (1) | ZA803992B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI77027C (fi) * | 1979-07-19 | 1989-01-10 | Andre Buzas | Saett framstaellning av farmakologiskt verksam 1-/1-(3,4-dimetoxifenyl)-3-amino-propyl/-6,7-dimetoxi- isokinolinfoerening. |
| US4544657A (en) * | 1983-05-19 | 1985-10-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted isoquinolines |
| US4559403A (en) * | 1983-05-19 | 1985-12-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted isoquinolines |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1176597A (en) * | 1914-07-28 | 1916-03-21 | Chem Ind Basel | Condensation products of the papaverine series and a process of making same. |
| US3966724A (en) * | 1974-12-20 | 1976-06-29 | Armour Pharmaceutical Company | 1-(α-Aminomethylbenzyl)isoquinoline compounds |
-
1980
- 1980-07-02 IN IN492/DEL/80A patent/IN154317B/en unknown
- 1980-07-02 ZA ZA00803992A patent/ZA803992B/xx unknown
- 1980-07-02 FI FI802117A patent/FI802117A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-07-03 IL IL60481A patent/IL60481A/xx unknown
- 1980-07-07 LU LU82591A patent/LU82591A1/fr unknown
- 1980-07-08 MX MX808913U patent/MX5827E/es unknown
- 1980-07-09 NZ NZ194279A patent/NZ194279A/xx unknown
- 1980-07-09 NL NL8003957A patent/NL8003957A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-09 BE BE0/201344A patent/BE884241A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-10 CH CH528980A patent/CH645627A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-15 GR GR62460A patent/GR69196B/el unknown
- 1980-07-15 MA MA19107A patent/MA18908A1/fr unknown
- 1980-07-17 CA CA000356369A patent/CA1152997A/en not_active Expired
- 1980-07-17 OA OA57174A patent/OA06611A/xx unknown
- 1980-07-17 FR FR8015779A patent/FR2461701A1/fr active Granted
- 1980-07-18 IE IE1499/80A patent/IE50069B1/en unknown
- 1980-07-18 PT PT71577A patent/PT71577A/pt unknown
- 1980-07-18 DK DK310080A patent/DK310080A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-07-18 SE SE8005259A patent/SE459091B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-18 ES ES493502A patent/ES8105982A1/es not_active Expired
- 1980-07-18 DE DE19803027325 patent/DE3027325A1/de not_active Withdrawn
- 1980-07-18 IT IT8023535A patent/IT1237318B/it active
- 1980-07-18 AU AU60629/80A patent/AU538064B2/en not_active Ceased
- 1980-07-18 NO NO802159A patent/NO158801C/no unknown
- 1980-07-19 JP JP9819380A patent/JPS5618965A/ja active Pending
- 1980-07-19 EG EG80432A patent/EG14652A/xx active
- 1980-07-21 GB GB8023761A patent/GB2058754B/en not_active Expired
-
1982
- 1982-02-11 US US06/348,147 patent/US4501891A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-08-10 SG SG486/83A patent/SG48683G/en unknown
-
1984
- 1984-12-30 MY MY340/84A patent/MY8400340A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1254883B1 (en) | Process for producing substituted 1,1,1-trifluoro-3-butene-2-ones | |
| KR960000758B1 (ko) | 광학적 활성 히드록시벤질아민 유도체 및 그의 제조방법 | |
| NO158801B (no) | Basisk loesnig inneholdende papaverin-karbanion. | |
| AU611935B2 (en) | Preparation of propenoic acid derivatives | |
| US6329536B1 (en) | Stereoselective process for producing nitro compounds | |
| RU2264391C2 (ru) | Способ получения производного хинолинкарбоксальдегида и промежуточных соединений | |
| US5231227A (en) | Optically active hydroxybenzylamine derivative and process for producing said compound | |
| Giori et al. | Reactivity of pyrazolo [4, 3‐c][1, 2, 5] oxadiazin‐3 (5H)‐ones toward C‐nucleophiles: Synthesis of pyrazolo [3, 4‐b] pyrazines | |
| US5420300A (en) | Substituted 2-ethylbenzo [b] thiophene, process for preparation thereof and use thereof as synthetic intermediate | |
| KR950013099B1 (ko) | 광학적 활성 화합물의 제조방법. | |
| JP2003506312A (ja) | メタ−ニトロフェノール誘導体およびその製造法 | |
| US4873328A (en) | Process for preparing alkoxyalkylidenehydrazinopyridazine derivatives | |
| US5082939A (en) | Pyridazine derivatives | |
| EP0672646B1 (en) | Process for producing beta-nitro-enamines and intermediates thereof | |
| RU2201418C2 (ru) | Производные аминофенилкетона и способ их получения | |
| US6127576A (en) | Aminophenyl ketone derivatives and a method for the preparation thereof | |
| JP2584959B2 (ja) | 置換フェノキシアセトアルデヒドオキシム類 | |
| US20050165054A1 (en) | Process for the preparation of quinoline derivatives | |
| JPH0827109A (ja) | β−（ベンジル）インドール−３−エタノールの製造方法 | |
| JPH07233126A (ja) | ヨードアニリン誘導体および製法 | |
| JPH06239853A (ja) | ジフェニルエーテル誘導体の製造方法 | |
| EP0035060A1 (en) | Process for preparing cyclopentenolones | |
| JPH0243731B2 (ja) | Shinkinaasetaarukagobutsuoyobisonoseizohoho | |
| MXPA00000858A (en) | Process for the preparation of 1,3-diaza-spiro (4.4) non-1-en-4-one derivatives and 1-cyano-1-acylaminocyclopentane intermediates | |
| JPH0827138A (ja) | テトラヒドロフラン誘導体の製造方法 |