CH645627A5 - Carbanion de la papaverine et sa preparation. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne le carbanion de la (diméthoxy-3,4-benzyl)-l diméthoxy-6,7 isoquinoléine (papavérine), composé d'existence éphémère, et sa préparation. Ce composé est intéressant pour sa grande activité qui offre de nombreuses possibilités pour la synthèse de nouveaux composés, en particulier ceux répondant à la formule:
CH
3
CH
OCH
>CH
dans laquelle R représente une chaîne droite, ramifiée ou cyclique,
un reste hydrocarboné saturé ou non saturé, optionnellement ro-substitué par un alcoxycarbonyl, un groupement hydroxy ou alcoyl-amino, ou une chaîne hydrocarbonée reliée à l'atome d'azote du noyau de l'isoquinoléine pour former, avec cet atome d'azote et l'atome 1-C du noyau de l'isoquinoléine et avec l'atome a-C du groupement benzyl, une structure cyclique adjacente.
Quand R représente une charge négatives, la formule ci-dessus représente le carbanion de la papavérine. Selon la présente invention, ce composé est préparé en faisant réagir, sur la papavérine,
dans un solvant basique, un léger excès d'un agent fortement basique.
Les agents extrêmement basiques que l'on préfère sont le butyllithium, un amidure d'alcoyllithium, l'amidure de sodium ou de potassium.
Les solvants basiques que l'on préfère sont l'hexamèthylphos-photriamide, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou l'ammoniac liquide.
a) Procédé à l'ammoniac liquide!amidure de sodium
Dans un trìcol de 11, muni de moyens d'agitation et d'un réfrigérant à carboglace, on verse successivement 300 ml d'ammoniac liquide, 0,1 g de chlorure ferrique agissant comme catalyseur et 0,8 g (0,03 mol) de soude (cf. «Org. Synthese Coll.», vol. 5, p. 523). Le mélange réactionnel est agité pendant 1 h V% et on ajoute ensuite, par petites quantités, 10 g (0,0295 mol) de papavérine. Pour terminer la formation du carbanion, le mélange est agité 2 h. On obtient une solution rouge à utiliser comme telle dans les réactions de synthèse, par exemple celles décrites dans les exemples ci-dessous.
b) Procédé au butyllithium/hexaméthylphosphotriamide
Dans un réacteur d'I 1, muni de moyens de chauffage, d'agitation et de refroidissement, on verse 10 g (0,0295 mol) de papavérine et 100 ml d'hexaméthylphosphotriamide. En maintenant la température à environ 5° C, on ajoute progressivement 18,5 ml (0,03 mol) de butyllithium commercial en solution dans l'hexane. Une fois l'addition terminée, l'agitation est maintenue pendant 1 h à température ambiante.
c) Procédé à l'amidure de sodium/hexaméthylphosphotriamide
Dans le même appareillage que dans la méthode b ci-dessus, on verse 10 g (0,0295 mol) de papavérine et 30 ml d'hexaméthylphosphotriamide. 1,2 g (0,03 mol) d'amidure de sodium est ajouté doucement sous agitation, le mélange devient rouge mais il n'y a pas dégagement gazeux. Le mélange est chauffé à 70-75° C, ce qui provoque un dégagement d'ammoniac; l'agitation est maintenue pendant 3 h jusqu'à fin du dégagement gazeux. Le mélange réactionnel est alors refroidi pour être utilisé tel quel dans les réactions de synthèse.
d) Procédé à l'amidure de diisopropyllithiumltétrahydrofuranne
Dans le même appareillage que dans la méthode a ci-dessus refroidi par un bain d'éthanol/carboglace, on verse 400 ml de tétrahydrofuranne sec; l'amidure de diisopropyllithium est préparé in situ en ajoutant goutte à goutte à — 30° C 18,5 ml de butyllithium (0,03 mol) dissous dans l'hexane; on ajoute 4,2 ml (0,03 mol) de di-isopropylamine et le mélange est agité pendant 15 min à 10° C; après avoir refroidi à —40° C, on ajoute 10 g (0,0295 mol) de papavérine en poudre et on agite le mélange pendant 4 h à —40° C.
e) Procédé à l'amidure de potassium/diméthylformamide
Dans le même appareillage que dans l'exemple b ci-dessus, on verse 10 g (0,0295 mol) de papavérine et 35 ml de diméthylformamide. On ajoute lentement 1,7 g (0,03 mol) d'amidure de potassium, sous agitation. A la fin de l'addition, l'agitation est maintenue pendant que le mélange réactionnel est chauffé à 70° C, pendant 3 h 'A.
Après refroidissement, le mélange réactionnel est utilisé tel quel pour d'autres synthèses.
Pour la caractérisation et l'identification de ce carbanion, on utilise la réaction d'oxydation aboutissant à la (diméthoxy-3,4 ben-zoyl)-l-diméthoxy-6,7-isoquinoléine (papavéraldine). Dans la solution de carbanion, on fait barboter un courant d'oxygène sec pendant 2 h 'A ; on y verse ensuite 200 ml de toluène sec et on laisse évaporer l'ammoniac. La solution est traitée à température ambiante avec 200 ml d'eau et séchée. Point de fusion: 208° C (littérature: 209-210° C).
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Les exemples qui suivent décrivent en détail les synthèses de différents composés que l'on peut obtenir à partir du carbanion, afin d'en illustrer l'utilité.
Dans ces exemples, les données de Chromatographie sur couche mince (CCM) sont obtenues en utilisant des plaques Merck F 254; les spectres RMN ont été enregistrés sur un appareil Perkin-Elmer R 24 (60 MHz) et les spectres IR ont été enregistrés sur un appareil Perkin-Elmer 257.
Exemple 1
[( Diméthoxy-3,4-phényl)-!-butyl]-l diméthoxy-6,7-isoquinoléine
R = -CH2-CH2-CH3
A une solution du carbanion, obtenue en suivant le procédé a ci-dessus, on ajoute lentement 5,8 g (0,048 mol) de bromure de propyle. Après avoir agité 1 h, on ajoute 200 ml de toluène sec, et on laisse évaporer l'ammoniac. A température ambiante, on ajoute 200 ml d'eau et on filtre le mélange réactionnel sur célite. La solution toluénique est ensuite décantée, lavée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée. L'huile obtenue est chromatographiée sur colonne de silice (éluant dichlorométhane) pour donner 8,4 g de cristaux. Point de fusion: 122° C. Rendement: 75%.
Ce composé peut, bien entendu, être aussi obtenu à partir du carbanion obtenu selon les autres méthodes, par exemple par la méthode c ci-dessus.
A une solution du carbanion, obtenue par le procédé c, on ajoute lentement 5,8 g (0,048 mol) de bromure de propyle. Après agitation toute la nuit, à température ambiante, on ajoute 200 ml d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 10% et le mélange est extrait avec du benzène (2 x 100 ml). Les solutions benzéniques sont séparées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium anhydre et concentrées. L'huile obtenue est chromatographiée sur 150 g de silice (éluant dichlorométhane) pour donner 6,9 g de cristaux. Point de fusion: 122° C. Rendement: 60%.
RMN (CDC13)
Sppm: 8,45 (d, 1H, CH—N=); 7,15 (m, 6H, aromatiques); 4,65 (t, 1H, CH—CH2CH2CH3); 3,85 (m, 12H, OCH3); 2,3 (m, 2H, CH—CH2); 1,3 (m, 2H,ÇH2-CH3); 1 (t, 3H, CH2-Œ3).
Exemple 2
[(Diméthoxy-3,4-phényl)-l èthyl]l-diméthoxy-6,7 isoquinoléine R = -CH3
Le composé ci-dessus est préparé en suivant les méthodes décrites dans l'exemple 1, mais en utilisant, comme agent d'alcoylation, l'iodure de méthyle au lieu du bromure de propyle. Le produit est obtenu avec un rendement de 60% avec la méthode a et de 70%
avec la méthode c; point de fusion: 156° C.
RMN (CDC13)
Sppm: 8,45 (d, 1H, CH—N=); 7,15 (m, 6H, aromatiques); 4,85 (q, 1H, CH-CH3, J=7Hz); 3,85 (m, 12H, OCH3); 1,85 (d, 3H, CH—CH3, J=7Hz).
Exemple 3
[ (Diméthoxy-3,4 phényl)-1 but-3-ényl]-l diméthoxy-6,7-isoquinolèine
R = -CH2-CH=CH2
Suivant la méthode décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant, comme agent d'alcoylation, du bromure d'allyle au lieu du bromure de propyle, on obtient le composé ci-dessus. Point de fusion: 112° C. Rendement: 70%.
Sppm: 8,40 (d, 1H, CH—N=); 7,10 (m, 6H, aromatiques); 5,75 (m, 1H, CH2—CH=CH2); 5,00 (m, 2H, CH=ÇH2); 4,70 (t, 1H,
CH—CH2—); 3,85 (m, 12H, OCH3); 3,15 (m, 2H ^5 CH-CH,-CH=).
Exemple 4
[ (Diméthoxy-3,4 phényl)-1 heptyl]-l diméthoxy-6,7
isoquinoléine
R = -(CH2)S-CH3
On procède comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant,
comme agent d'alcoylation, le bromure de propyle par de l'iodure de n-hexyle et on obtient le composé ci-dessus. Point de fusion: 110° C. Rendement: 60%.
Exemple 5
[(Diméthoxy-3,4 phényl)-! éthoxycarbonyl-3-propyleJ-l diméthoxy-6,7 isoquinoléine
R = -CH2-CH2-COOC2H5
Enutilisant de l'co-bromopropionate d'éthyle au lieu du bromure de propyle et en suivant la méthode de l'exemple 1, on obtient le composé ci-dessus avec un rendement de 70%. Point de fusion: 115° C.
RMN (CCI4)
Sppm: 8,20 (d, 1H, CH—N=); 6,9 (m, 6H, aromatiques); 4,65 (t, 1H, CH—CH2); 4 (q, 2H, OCH2-CH3); 3,75 (m, 12H, OCH3);
2,4(m,4H,CH2-ÇH2-Cr^ ;
O
1,2 (t, 3H, OCH, — CH,).
IR (KBr)
^O
vcm-1: 1730 (C^ )
O
Exemple 6
[(Diméthoxy-3,4 phényl)-! hydroxy-4 butylj-l diméthoxy-6,7 isoquinoléine
R = -(CH2)3-OH
4,4 g (0,01 mol) de [(diméthoxy-3,4 phényl)-but-3-ényl]-l diméth-oxy-6,7 isoquinoléine, préparée comme dans l'exemple 3, sont portés au reflux pendant 2 h dans une suspension de 2 g d'hydrure d'alumi-niumlithium dans le tétrahydrofuranne. On ajoute de l'eau pour hy-drolyser l'excès d'agent de réduction et le mélange eau/alcool est ensuite extrait avec du dichlorométhane. Ces extraits sont séchés et le dichlorométhane est évaporé pour donner 3,5 g (rendement 90%) du produit, fondant à 115° C.
IR (KBr)
vcm-: 3350 (OH)
RMN (CDC13)
Sppm: 8,30 (d, IH, CH—N); 7,05 (m, 6H, aromatiques); 4,6 (t, 1H, CH); 3,8 (m, 12H, OCH3); 3,6 (m, 2H, CH2-OH); 2,75 (1H, OH); 2,35 (m, 2H, CH2-Œ2-CH2); 1,65 (m, 2H, CH-CH2).
Exemple 7
[(Diméthoxy-3,4phényl)-! hydroxy-3propylej-l diméthoxy-6,7 isoquinoléine
R = -CH2-CH2-OH
Ce composé est obtenu par la séquence de réactions suivante:
A Formation de l'acétal intermédiaire: [(diméthoxy-3,4phényl)-! diéthoxy-3,3 propyle]-! diméthoxy-6,7 isoquinoléine
A une solution contenant 0,016 mol du carbanion obtenu par l'une des méthodes décrites plus haut, on ajoute lentement 5,3 g (0,025 mol) de bromure de diéthoxy-2,2 éthyle. Après avoir agité 1 h, on ajoute 200 ml de toluène sec et on laisse évaporer l'ammoniac. A température ambiante, on ajoute 200 ml d'eau et on filtre le tout sur célite. La solution toluénique est ensuite décantée, lavée, séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée. L'huile obtenue (9,5 g) est hydrolysée sans purification.
RMN (CC14)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
645 627
4
Sppm: 8,20 (d, IH, CH—N =); 7(m, 6H, aromatiques); 4,25 (t, 1H, CH—CH2); 3,75 (m, 12H, OCH3);
^OCH2 3,3 (m, 4H, CHC );
och2
,oc2h5
2,4 (m, 3H, CH2—CH.
,OCH,CH3
-OC2H5
);
1,1 (2t, 6H
OCH,CH3
)•
b Formation de l'aldéhyde: [(diméthoxy-3,4phényl)-! oxo-3 propyle]-! diméthoxy-6,7 isoquinoléine
8,7 g (0,014 mol) du composé préparé dans l'étape A ci-dessus sont hydrolysés pendant 2 h à 50° C dans 200 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 2%. Après une forte alcalinisation à l'aide de Na2C03, le mélange est extrait 3 fois avec 50 ml de dichlorométhane. On obtient 7,25 g d'une huile.
Rendement: 95%.
IR
vcm-1: 2730, 1715 (CH = 0)
RMN (CDC13)
Sppm: 9,6 (s, 1H, CH=0); 8,35 (d, IH, CH-N); 7 (m, 6H, aromatiques); 5,25 (t, 1H, CH); 3,8 (m, 12H, OCH3); 2,9 (m, 2H,
ch,-c:
).
*H
c Réduction de l'aldéhyde
3,8 g (0,01 mol) du composé préparé dans l'étape b ci-dessus sont réduits par 1 g de borohydrure de sodium dans 40 ml de mêtha-nol. Après évaporation du solvant, on ajoute de l'eau pour hydroly-ser l'excès d'agent de réduction; on extrait le tout avec du dichlorométhane. Les extraits sont séchés et le solvant est évaporé pour donner 3,4 g (rendement 90%) du produit sous la forme d'une meringue.
ir vcm-1: 3250 (oh)
rmn (cdc13)
Sppm: 8,3 (d, 1h, çh—n=); 7,05 (m, 6h, aromatiques); 5 (t, 1h, ch—ch2); 3,8 (m, 12h, och3); 3,6 (m, 3h,çh2-oh); 2,55 (m, 2h, ch? —ch?).
Exemple 8
[ (Diméthoxy-3,4 phényl)-1 (méthyl-1 propylamino)-3 propyle]-l diméthoxy-6,7 isoquinoléine r = -ch2-ch2-nh-ch-ch2-ch3
I
ch3
13 g de l'aldéhyde obtenu selon l'exemple 7b ci-dessus, 2,5 g de méthyl-1 propylamine et 120 ml d'éthanol sont agités pendant
30 min sur 1 g de tamis moléculaire, à température ambiante. Le mélange est refroidi à 0° C et on ajoute 3 g de borohydrure de sodium. Le mélange est agité une nuit à température ambiante et traité comme dans l'exemple 7C pour donner 11,2 g d'une huile s jaune. Elle est dissoute dans 100 ml d'isopropanol et on ajoute 25,4 ml d'acide chlorhydrique IN (1 Eq) pour former le chlorhydrate. La solution chlorhydrique est concentrée à sec et on reprend le résidu dans l'isopropanol. Il est recristallisé pour donner 6,3 g du produit. Point de fusion: 264° C.
io CCM (méthanol/acétone/acide chlorhydrique 90/10/4) Rf=0,5 1 tache RMN (base) (CDC13)
Sppm: 8,45 (d, 1H, =CH—N=); 7,3-7,5 (m, 2H, aromatiques); 6,15-7 (m, 4H, aromatiques); 4,85 (m, 1H,^ÇH-CH2; 1,1-1,6 (m, 15 3H dont 1H échangeable NH); 0,7-1 (m, 6H).
Exemple 9
(Diméthoxy-3,4 phényl)-l tétrahydro-1,2,3,4 diméthoxy-9,10 benzo-(a)-chlorure de quinolizinium
20
R= — (CH2)3 — se terminant sur l'atome d'azote de l'isoquinoléine.
Le carbanion est traité avec du bromo-1 iodo-3 propane selon la méthode décrite dans l'exemple 1. L'huile obtenue est portée au 25 reflux dans l'acétone et le sel d'ammonium quaternaire est isolé avec un rendement de 80%. Point de fusion: 220° C.
Analyse élémentaire pour C23H26N04C-£. H20 (433,5)
Calculé: C63,6 H 6,46 N3,23%
30 Trouvé: C62,9 H 6,43 N2,93%
Exemple 10
(Diméthoxy-3' ,4' phényl) -1 pyrrolo-[2,1a]-diméthoxy-8,9 isoquinoléine
35 R = — CH=CH — se terminant sur l'atome d'azote de l'isoquinoléine.
7 g (0,0154 mol) de [(diméthoxy-3,4 phényl)-l diéthoxy-3,3 propyle]-l diméthoxy-6,7 isoquinoléine, préparée selon l'exemple 7A, sont portés au reflux à 160° C pendant 16 h dans un mélange 40 de 9 ml de diméthylformamide, de 1,3 ml d'acide formique et de 0,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après avoir concentré le mélange réactionnel sous pression réduite, on l'alcalinise et on l'extrait avec du benzène. On obtient 4 g de produit avec un rendement de 71,5%. Point de fusion: 170° C.
45 RMN (CDC13)
Sppm: 6,30-7,50 (m, 9H, aromatiques); 3,40-3,80 (m, 12H, OCH3).
Analyse élémentaire pour C22H21N04 (364)
so Calculé: C72,7 H 5,78 N3,85%
Trouvé: C72,6 H 5,97 N3,82%
Claims (4)
- 645 627REVENDICATIONS 1. Carbanion de la papaverine répondant à la formule:CHROCH
- 2. Procédé de préparation du carbanion selon la revendication 1, comprenant la réaction sur la papavérine, dans un solvant basique, d'un léger excès d'un agent fortement basique.
- 3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel l'agent fortement basique est le butyllithium, un amidure d'alcoyllithium, l'ami-dure de sodium ou de potassium.
- 4. Procédé selon l'une des revendications 2 ou 3, dans lequel le solvant basique est l'hexaméthylphosphotriamide, le diméthyl-formamide ou l'ammoniac liquide.
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