FI77027C - Saett framstaellning av farmakologiskt verksam 1-/1-(3,4-dimetoxifenyl)-3-amino-propyl/-6,7-dimetoxi- isokinolinfoerening. - Google Patents

Description

KUULUTUSJULKAISU

•tän? [B] (11) utläggningsskrift 7 7027 (51) Kv.lk.4/lnt.CI.4 C 07 D 217/18

SUOMI-FINLAND

(FI) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 802118 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 02.07.80

Patentti-ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giltighetsdag 02.07.80

Patent-och reflisterstyrelsen (41) Tullut julkiseksi - Biivit offentiig 20 01 8l (44) Nähtäväksipanon ja kuuljulkaisun pvm. - «q on

Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad ju . .oo (86) Kv. hakemus-Int ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 19-07-79 e 1so-Br itann ia-Storbr i tann ien(GB) 7925276 (71) Andre Buzas, 25, route de Versailles, Bievres, Ranska-Frankrike(FR) (72) Andre Buzas, Bievres, Gilbert Lavielle, Orleans,

Ranska-Frankrike(FR) (7A) Leitz inger Oy (5*0 Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavaa 1-/1-(3,*t-dimetoksi- fenyy1i)-3~amino-propyy1i/-6,7~dimetoksi-isokinoliin ia - Sätt framstäl1 ning av farmakolog iskt verksam 1-/1-(3,*t-dimetoxifenyl)-3_amino-propyI/-6,7" -dimetoxi-isokinolinförening Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavaa 1-[1-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-amino-propyyli1-6,7-dimetoksi-isokinoliinia, jonka kaava I on CH3°—

CH3°'A^Av^N

CH-CH„-CH.-N^ . .

Ä. *2 ζχ...

OCH 3 jossa Rl on vetyatomi tai metyyli ryhmä; ja R2 on 1-5 hiiliatominen alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu hydroksi-, fenyyli- tai 2 77027 fenoksiryhmällä tai sykloheksyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-5 hiiliatomisella alkyyliryhmällä tai fenyyliryhmällä, sekä sen terapeuttisesti hyväksyttyjä suoloja.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat mielenkiintoisia terapeuttisten ominaisuuksiensa vuoksi, erityisesti sydän- ja verisuonialalla.

Keksinnön mukaan kaavan I mukaisia l-[l-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-3-okso-porpyyli]-6,7-dimetoksi-isokinoliinijohdoksia voidaan valmistaa kondensoimalla polaarisessa liuottimessa, lämpötilassa välillä 0 ja 25°C, kaavan II mukainen 1-[1-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-3-okso-propyyli]-6,7-dimetoksi-isokinoliini CH3° —^ ch-ch2-cho OCH3 yleiskaavan NHR1R2 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R^ ja R£ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saatu yhdiste pelkistetään esimerkiksi natriumboorihydridillä.

Yleensä käytetty liuotin on alkoholi, mieluummin etanoli.

Vaikka keksinnön mukaista menetelmää voidaan soveltaa, kun sekä Rl että R2 merkitsevät vetyatomeja ja kun kumpikaan ryhmistä Rl ja R2 ei ole vetyatomi, sillä saadaan parhaat saannot valmistettaessa sekundäärisiä amiineja, so. kun Ri on vetyatomi (ja tertiäärisiä amiineja, kun Rl tarkoittaa i i \ t l 77027 3 metyyliryhmää. Tertiäärisiä johdoksia voidaan myös saada lähtemällä sekundäärisistä johdoksista yleisesti tunnetuilla typen substituutio-menetelmillä, kuten jodoalkyloimalla tai pelkistävällä formuloinnilla.

Lähtöaineena käytetty 1-/1-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-3-oksopropyyli/- 6,7-dimetoksi-isokinoliini II voidaan valmistaa menetelmillä, joita on yksityiskohtaisemmih kuvattu myöhemmissä esimerkeissä A, B ja C. Esimerkeissä A, B ja C ja niiden jäljessä esitetyissä esimerkeissä 1 - 9, jotka havainnollistavat keksintöä, saatiin analyyttiset tiedot seuraavasti: Ohutlevykromatograafiset (TLC) tiedot saatiin käyttämällä Merck F 254 levyjä? NMR-spektrit ajettiin Perkin-Elmer R 24 (60 MHz) laitteella? ja IR-spektrit taltioitiin Perkin-Elmer 257 laitteella.

Esimerkki A

1-/ (3,4-dimetoksi-fenyyli)-metyyli/-6,7-dimetoksi-isokinoliinin karbanionin muodostaminen__ a) Nestemäinen ammoniakki/natriumamidi-menetelmä 1 litran kolmikaulakolviin, joka on varustettu sekoituslaitteella ja kuivajää-jäähdytyslaitteella, lisätään peräkkäin 300 ml nestemäistä ammoniakkia, 0,1 g katalyyttinä toimivaa ferrikloridia ja 0,8 g (0,03 moolia) natriumia (vrt. Org. Synthese Coll., Voi. 5, s. 523). Reaktioseosta sekoitetaan 1 1/2 tuntia, minkä jälkeen lisätään pienine annoksina 10 g (0,0295 moolia) papaveriinia. Karbanionin muodostuminer * ;" saatetaan loppuun sekoittamalla seosta 2 tuntia. Saadaan punainen liuos, joka sellaisenaan käytetään synteesireaktioissa, esimerkiksi jäljempänä kuvatuissa esimerkeissä.

b) Butyylilitium/heksametyylifosfotriamidi-menetelmä 1 litran reaktoriin, joka on varustettu lämmitys-, jäähdytys- ja sekoituslaitteilla, kaadetaan 10 g (0,0295 moolia) papaveriinia ja 100 ml heksametyylifosfotriamidia. Pitämällä lämpötila noin 5°C:ssa lisätään vähitellen 18,5 ml (0,03 moolia) kaupallista butyylilitiumia liuoksena heksaanissa. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan vielä 1 tunti ympäröivässä lämpötilassa.

4 77027 c) Natriumamidi/heksametyylifosfotriamidi-menetelmä 10 g (0,0295 moolia) papaveriinia ja 30 ml heksametyylifosfotriami-dia kaadetaan samaan laitteeseen kuin edellisessä menetelmässä b).

1,2 g (0,03 moolia) natriumamidia lisätään varovasti samalla sekoittaen; seos muuttuu punaiseksi, mutta kaasuja ei kehity. Seos kuumennetaan 70 - 75°C:een, jolloin kehittyy ammoniakkia; sekoittamista jatketaan 3 tuntia, kunnes kaasun kehitys lakkaa. Reaktioseos jäähdytetään ja käytetään sellaisenaan synteesireaktioissa.

d) Litiumdi-isopropyyliamidi/tetrahydrofuraani-menetelmä 400 ml kuivaa tetrahydrofuraania kaadetaan edellä menetelmässä a) käytettyyn laitteeseen, jota jäähdytetään etanoli/kuivajää-hauteella. Litiumisopropyyliamidi valmistetaan in situ lisäämällä -30°C:ssa tipottain 18,5 ml butyyli-litiumia (0,03 moolia) liuotettuna heksaa-niin; lisätään 4,2 ml (0,03 moolia) di-isopropyyliamiinia ja seosta sekoitetaan 15 minuuttia 10°C:ssa. Jäähdytetään -40°C:een ja lisätään 10 g (0,0295 moolia) papaveriinia (jauhe) ja seosta sekoitetaan 4 tuntia -40°C:ssa.

e) Kaliumamidi/dimetyyliformamidi-menetelmä 10 g (0,0295 moolia) papaveriinia ja 35 ml dimetyyliformamidia kaadetaan edellä esimerkissä b) käytettyyn laitteeseen. Lisätään hitaasti ja samalla sekoittaen 1,7 g (0,03 moolia) kaliumamidia. Lisäyksen jälkeen sekoittamista jatketaan, samalla kun reaktioseosta lämmitetään 70°C:ssa 3 1/2 tuntia. Reaktioseos käytetään sellaisenaan jäähdyttämisen jälkeen jatkosynteeseihin.

Karbanionin karakterisoimiseksi ja identifioimiseksi käytetään hapetus-reaktiota, joka johtaa 1-(3,4-dimetoksi-benteoyyli)-6,7-dimetoksi-isokinoliiriin (papveraldiini) . Kohdan A a) mukaisesti valmistettuun karbanionin liuokseen kuplitetaan 2 1/2 tuntia kuivaa happea; sen jälkeen siihen kaadetaan 200 ml kuivaa tolueenia ja ammoniakin annetaan haihtua. Liuos käsitellään ympäröivässä lämpötilassa 200 ml:11a vettä ja kuivataan. Sp. 208°C (kirjallisuus: 209 - 210°C).

5 77027

Esimerkki B ' v Ä '

Asetaali-välituotteen muodostaminen: 1-/1-(3,4-dimetoksifenyyli)- 3,3-dietoksi-propyyli/-6/7-dimetoksi-isokinoliini_ 5,3 g (0,025 moolia) 2,2-dietoksi-etyylibromidia lisätään hitaasti liuokseen, joka sisältää 0,016 moolia jollakin esimerkissä A kuvatulla menetelmällä saatua karbanionia. Sekoitetaan 1'tunti, minkä jälkeen lisätään 200 ml kuivaa tolueenia ja ammoniakin annetaan haihtua. Ympäröivässä lämpötilassa lisätään 200 ml vettä ja koko seos suodatetaan seliitin läpi. Sen jälkeen dekantoidaan tolueeniliuos, pestään, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöidään. Saatu öljy hydrolysoidaan suoraan, injolloin saadaan 9,6 g tuotetta. Saanto 97 %.

NMR (CC14)

Sppm: 8,20 (d, 1H, CH-N=); 7 (m, 6H, aromaattiset protonit); 4,25 (t, 1H, CH-CH2); 3,75 (m, 12H, 0CH3)} .___"0CH_ 3.3 (m, 4H, CH ^ ) ; °ch2 ^ oc9h och2ch., 2.4 (m, 3H, CH2-CH b )} 1,1 (2t, 6H ) oc2h5 och2ch3

Esimerkki C

Aldehydin muodostaminen: 1-/1-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-3-okso-propyyli/- 6,7-dlmetoksi-isokinoliini_ 8,7 g (0,014 moolia) edellä esimerkissä B valmistettua yhdistettä hydrolysoidaan 2 tunnin aikana 50°C:ssa 200 ml:ssa 2-prosenttista suolahappoliuosta. Alkalisoidaan pH-arvoon 12 natriumkarbonaatilla, minkä jälkeen seos uutetaan kolme kertaa 50 ml:11a dikloorimetaania. Saadaan 7,25 g öljyä. Saanto 95 %.

IR

vcm"1: 2730, 1715 (CH=0) NMR (CDCl3) öppm: 9,6 (s, 1H, CH=0) ·, 8,35 (d, 1H, CH-N=) } 7 (m, 6H, aromaattiset protonit)} 5,25 (t, 1H, CH)} 3,8 (m, 12H, 0CH3)} 2,9 (m, 2H, CH9-C )-

^ H

6 77027 Tätä yhdistettä kutsutaan "aldehydiksi" seuraavissa esimerkeissä 1-9.

Esimerkki 1 1-[1-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-3-(1-metyyli-propyyliamino)- propyyli1-6,7-dimetoksi-isokinoliini_

Rl = H

R2 = 1-metyyli-propyyli 13 g aldehydiä, 2,5 g 1-metyyli-propyyliamiinia ja 120 ml etanolia sekä 1 g molekyyliseulaa sekoitetaan 30 minuuttia ympäröivässä lämpötilassa. Seos jäähdytetään 0°C:een ja lisätään 3 g natrium-boorihydridiä. Seosta sekoitetaan yön yli ympäröivässä lämpötilassa ja käsitellään kuten edellisissä esimerkeissä. Eristetään 11,2 g keltaista öljyä, joka liuotetaan 100 mliaan isopropanolia. Hydrokloridi muodostetaan lisäämällä 25,4 ml 1 N suolahappoa (1 ekvivalentti). Liuos väkevöidään kuiviin ja jäännös otetaan mahdollisimman pieneen määrään kuumaa isopropanolia ja annetaan sen kiteytyä. Saadaan 6,3 g tuotetta, sp. 246°C.

TLC (metanoli/asetoni/väkevä suolahappo 90/10/4).

Rf = 0,5 1 täplä NMR (emäs) (CDC13)

Sppm: 8,45 (d, 1H, =CH-N=); 7,3-7,5 (m, 2H, aromaattiset protonit); 6,15-7 (m, 4H, aromaattiset protonit); 4,85 (m, 1H, 'CH-CH2); 3,95 (s, 6H, OCH3); 3,75 (s, 6H, OCH3); 2,1-3 (m, 5H); 1,1-1,6 (m, 3H, joista 1H on vaihtuva NH:n kanssa); 0,7-1 (m, 6H).

Esimerkki 2 1(1-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-3-sykloheksyyliamino-propyyli]-6,7- dimetoksi-isokinoliini__

Rl = H

R2 = sykloheksyyli

Toimimalla samalla tavalla kuin esimerkissä 1, mutta käyttämällä 7 77027 sykloheksyyliaminiia 1-metyyli-propyyliamiinin asemesta, saatiin 8,1 g otsikkoyhdistettä. Saanto 88 %.

Sp. 135°C (etanoli).

NMR (CDC13) ppm: 8,35 (d, 1H, CH-N=); 7,10 (m, 6H, aromaattiset protonit);

4,8 (t, 1H, CH); 3,85 (m, 12H, OCH3); 2,4 (m, 5H, CH2-CH2-N-CH ); 1,85 (1H, N-H); 1,4 (m, 10H, syklinen CH2)· H

Hydrokloridi, sp. > 250°C (etanoli)

Vedetön pitoisuus titraamalla: 100 % (2 emäksistä funktiota)

Alkuaineanalyysi C28H36N2°4*HCl (500,5)

Laskettu: C% 72,4 H% 7,76 N% 6,03

Saatu: 72,31 7,65 5,94

Esimerkki 3 1-[1- (3,4-dimetoksi-fenyyli )-3- (o<-metyyli-fenetyyliamino)- propyyli]6,7-dimetoksi-isokinoliini____

Rl = H

R2 = «(-nietyyli-f enetyyli

Sekoitetaan keskenään 7,6 g (0,02 moolia) aldehydiä, 2,7 g (0,02 moolia) οί-metyyli-fenetyyliamiinia 80 ml:ssa absoluuttista

O

etanolia ja 500 mg molekyyliseulaa (3 A). Sekoitetaan 1 tunti, minkä jälkeen seos jäähdytetään 0°C:een ja lisätään pieninä annoksina 2 g natriumboorihydridiä. Seosta sekoitetaan ympäröivässä lämpötilassa 2 tuntia. Sen jälkeen reaktiomedium väkevöidään alipaineessa, lisätään vettä ja koko seos uutetaan dikloorimetaanilla. Uutteet pestään vedellä ja kuivataan. Dikloorimetaani haihdutetaan, jolloin saadaan tuotteena 8,5 g öljyä. Saanto 85 %. Tämän öljyn hydrokloridi muodostetaan käyttämällä 8,5 ml 2N suolahappoa 100 ml:ssa etanolia. Liuos väkevöidään ja jäännös otetaan 50 ml:aan kiehuvaa isopropanolia. Sp. 220°C.

8 77027

Vedetön pitoisuus titraamalla: 100 % (2 emäksistä funktiota).

NMR (CDCI3) ppm: 8,30 (d, 1H, CH-N=); 7,05 (m, 11H, aromaattiset protonit); 4,70 (t, 1H, ~CH-CH2); 3,85 (m, 12H, OCH3); 2,60 (m, 7H, CH2"CH2”nh-^ CH2·^))'· 2,30 (1H, NH); 1,0 (d, 3H, CH3-CH).

Alkuaineanalyysi C31H35N2O4·HC1 (536,5)

Laskettu: C% 69,3 H% 6,89 N% 5,22

Saatu: 69,1 6,75 5,31

Esimerkki 4 1- [1- (3,4-dimetoksi-fenyyli )-3- (N-metyyli-o(-metyyli-bentsyyli- amino)-propyyli]-6,7-dimetoksi-isokinoliini_

Rl = CH3 R2 = o(-metyyli-bentsyyli a) Kahden diastereosiomeerin seos

Sekoitetaan keskenään 11,5 g aldehydiä ja 3,6 g o<-metyyli-bentsyyliamiinia 100 ml:ssa etanolia, kun mukana on 1 g mole-kyyliseulaa. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen reaktioseos jäähdytetään 0 - 5°C:een ja lisätään vähitellen 2 g natrium-boorihydridiä. Jatkokäsittely tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti. Saadaan 14 g öljyä I.

7 g tätä öljyä refluksoidaan varovasti 2 1/2 tuntia liuoksessa, jossa on 18 ml muurahaishappoa ja 5 ml 30-prosenttista formaldehydin vesiliuosta. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan natrium-karbonaatin kyllästettyyn liuokseen. Se uutetaan kloroformilla ja uutteet pestään vedellä ja kuivataan. Sen jälkeen uutteet väkevöidään, jolloin saadaan 7,5 g öljyä, joka otetaan isopropa-noliin ja annetaan kiteytyä. Kiteet otetaan talteen ja kuivataan, jolloin saadaan 4,3 g tuotetta, sp. 130°C.

9 -1 7 V O 2 7 IR: 2790 cm x N-CH.J t ι υ t NMR (CDC13) ppm: 8,35 (d, 1H, CH-N=); 6,7-7,35 (m, 11H, aromaattiset protonit); 4,8 (t, 1H, CH-CH2); 3,95 (d, 6H, 0CH3>j 3,75 (d, 6H, 0CH3) ♦, 3,65 (q, 1H, CH-CH-j) ·, 3-2 (m, 4H, CH2-CH2) , 2,2 (s, 3H, N-CH3); 1,25 (d, 3H, CH-CH3).

TLC: 2 täplää (dikloorimetaani/metanoli 80/20).

Rf 0,7.

Dihydrokloridi muodostetaan alkoholissa. Alkoholi haihdutetaan ja jäännös kuivataan.

b) Diastereoisomeerien erottaminen

Loput 7 g öljystä I kromatografoidaan silikageelipylväässä (90 g, eluointiaineena dikloorimetaani/metanoli 98/2). Ensin otetaan talteen 2,8 g valkoista tuotetta, joka N-metyloidaan edellä kohdassa (a) kuvatulla tavalla. Näin saadaan 2,3 g öljyä, joka kiteytyy isopropa-nolista, sp. 115°C.

TLC: 1 täplä (dikloorimetaani/metanoli 80/20)

Rf 0,7.

Dihydrokloridi valmistetaan kuten edellä kohdassa a) .

Esimerkki 5 1-/1-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-3-(N-metyyli-1-metyyli-2-fenoksi- etyyliamino)-propyyli/-6,7-dlmetoksi-isokinoliini_ R^ = CH3 R2 = l-metyyli-2-fenoksi-etyyli 12 g aldehydiä, 4,75 g l-metyyli-2-fenoksi-etyyliamiinia ja 125 ml tislattua etanolia sekoitetaan 30 minuuttia yhdessä 1 g:n kanssa molekyyliseulaa. Seos jäähdytetään 0°C reen ja lisätään pieninä annoksina 3 g natriumboorihydridiä. Reaktioseosta sekoitetaan yön yli ja käsitellään kuten edellisissä esimerkeissä, jolloin saadaan 13 g öljyä. 13 g öljyä N-metyloidaan esimerkissä 4 kuvatulla menetelmällä. Kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saadaan 13,5 g öljyä, josta muodostetaan hydrokloridi IN suolahapolla isopropanolissa. Liuos haihdutetaan kuiviin ja suola kromatografoidaan silikageelipylväässä (260 g) eluointiaineena dikloorimetaani/metanoli 95/5)', jolloin saadaan 8 g marenkimaista monohydrokloiridia.

77027 10 TLC : 1 täplä (metanoli/asetoni/väkevä suolahappo 90/10/4).

Rf = 0,5 IR (emäskalvo: 2800 cm ^ N-CH^) NMR (emäs) (CDC13) fippm: 8,4 (d, 1H, CH=N); 6,6-7,5 (m, 11H, aromaattiset protonit); 5 (m, 1H, ^-CH-CH2); 3,75-3,95 (m, 12H, OCH-j) ; 2,35 (d, 3H, N-CH3) ; 1,05 (d, 3H, CH-CH3).

Esimerkki 6 1-/1-(3, 4-dimetoksi-fenyyli)-3-bentsyyliamino-propyyli/-6,7-dimetoksi-isokinoliini_

Ri = h r2 = bentsyy1;L

Toimimalla esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, mutta käyttämällä bentsyy-liamiinia 1-metyyli-propyyliamiinin asemesta, saatiin 80 % saannolla otsikkoyhdistettä.

Hydrokloridi, sp. 223°C (isopropanoli) vedetön pitoisuus titraamalla: 99 % (2 emäksistä funktiota)

Alkuaineanalyysi C29H32N2°4* HC^ (508,5)

Laskettu: C % 68,5 H % 6,50 N % 5,50

Saatu: 68,65 6,32 5,25 NMR (CDC13) <$ppm: 8,3 (d, 1H, CH-N=) ; 7,1 (m, 11H, aromaattiset protonit); 4,8 (t, 1H, CH-CH2); 3,9 (m, 14H, 0CH3 ja CHj—^^ ) ; 2,7 (m, 4H, CH2-CH2-N) ; 2,3 (s, 1H, N-H) .

Esimerkki 7 1“/ (3,4-dimetoksi-fenyyli)-3-(N-metyyli-4-t.butyyli-sykloheksyyliami- no)-propyyli/-6,7-dimetoksi-isokinollini_ R^ = CH3 R2 = 4-t.butyyli-sykloheksyyli 12 g aldehydiä, 4,9 g 4-t-butyylisykloheksyyliamiinia ja 120 ml tislattua etanolia sekoitetaan 30 minuuttia molekyyliseulan kanssa. Jatkokäsittely tapahtuu kuten edellisissä esimerkeissä. Saadaan 13,8 g öljyä, joka sen jälkeen N-metyloidaan esimerkissä 5 kuvatulla tavalla. Jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 14 g yhdistettä, joka otetaan kiehuvaan dietyylieetteriin ja kiteytetään siitä. Saadaan 6,5 g uu- 77027 11 delleenkiteytettyä ainetta, sp. 126°C.

TLC (metanoli/asetoni/väkevä suolahhappo 90/10/4) 1 täplä Rf = 0/6 NMR (CDC13) 6ppm: 8,4 (d, 1H, =CH-N=); 7,2-7,5 (m, 2H, aromaattiset protonit); 6,4-7 (m, 4H, aromaattiset protonit); 4,8 (m, 1H, ^ CH-CEU); 4,9 (s, 6H, 0CH3)·; 4,75 (s, 6H, 0CH3) ; 2,2 (s, 3H, N-CH3) ; 0,8 (s, 9H, tBu) .

Monohydrokloridi muodostetaan ja eristetään marenkimaisessa muodossa. Esimerkki 8 1-/(3,4-dimetoksi-fenyyli)-3-(4-fenyyli-sykloheksyyliamino)-propyyli/- 6,7-dimetoksi-isokinoliini_

Rl = H R2 = 4-fenyyli-sykloheksyyli 12 g aldehydiä, 5,5 g 4-fenyyli-sykloheksyyliamiinia, 120 ml absoluuttista etanolia ja 1 g molekyyliseulaa sekoitetaan 30 minuuttia. Seos jäähdytetään ja lisätään 3 g natriumboorihydridiä. Seosta sekoitetaan yön yli ja jatkokäsitellään kuten edellisissä esimerkeissä. Saadaan 15,6 g öljyä. Monohydrokloridi muodostetaan isopropanolissa yhdellä ekvivalentilla N-suolahappoa. Monohydrokloridin liuos väkevöidään kuiviin, otetaan mahdollisimman pieneen määrään kuumaa isopropanolia ja annetaan kiteytyä uudelleen. Saadaan 8 g tuotetta, sp. 160°C.

(HCl) TLC (metanoli/asetoni/väkevä suolahappo 90/10/4).

1 täplä Rf = 0,6

Alkuaineanalyysi ^34H4oN2°4* HC^

Laskettu: C % 70,70 H % 7,11 N % 4,85

Saatu: 69,75 7,22 4,68 NMR (emäs) CDC13) 6ppm: 8,4 (d, 1H, =CH-N=); 6,6-7,5 (m, 11H, aromaattiset protonit); 4,95 (m, 1H, ^?CH-CH2); 3,9 (s, 6H, OCH-j) ; 3,75 (s, 6H, OCH3) ; 1-3 (m, 15H,. joista 1H vaihtuva).

12

Esimerkki 9 7 7 0 2 7 1-/1-(3/4-dimetoksi-fenyyli)-3-(l-metyyli-4-hydroksi-butyyliamino)- propyyli/-6 / 7-dimetoksi-isokinoli'lni____ = H R2 “ l-metyyli-4-hydroksi-butyyli 11,7 g aldehydiä, 3,2 g l-metyyli-4-hydroksibutyyliamiinia, 120 ml etanolia ja 1 g molekyyliseulaa sekoitetaan 30 minuuttia ympäröivässä lämpötilassa. Seos jäähdytetään ja lisätään pieninä annoksina 3 g natriumboorihydridiä. Jatkokäsittely suoritetaan kuten edellisissä esimerkeissä. Saadaan 12,3 g öljyä. Monohydrokloridi muodostetaan käyttämällä 1 ekvivalentti 1 N suolahappoa isopropanolissa. Monohydro-kloridin liuos väkevöidään kuiviin, otetaan mahdollisimman pieneen määrään kuumaa isopropanolia ja annetaan kiteytyä uudelleen kahden päivän aikana. Saadaan 7,6 g tuotetta, sp. 166°C.

TLC (metanoli/asetoni/väkevä suolahappo 90/10/4).

Rf = 0,6 1 täplä

Alkuaineanalyysi ^27H36N2°5* HC^

Laskettu: C % 64,22 H % 7,33 N % 5,55

Saatu: 64,00 7,33 5,48 NMR (emäs) (CDC13) Öppm: 8,45 (d, 1H)j 6,5-7,6 (m, 6H); 4,95 (m, 1H)} 4 (d, 6H)i 3,8 (s, 6H); 3,6 (m, 4H)* 2,6 (m, 5H)* 1,6 (m, 4H) } 1 (d, 3H) .

Toksisuus

Keksinnön mukaisten yhdisteiden toksisuus on määritetty tavanomaisilla menetelmillä hiirillä (P.O. ja I.P.). Vastaavat LD 50 arvot on ilmoitettu seuraavassa taulukossa yhdessä vertailuyhdisteinä käytettyjen papaveriinin ja prenyyliamiinin arvojen kanssa (luvut mg/kg:na).

13 77027

Esimerkin n:o__LP 50 P.O.__LP 60 I.P._

Papaveriini 290 98

Prenyyliamiini 225 1 #500 # 120* 2 #450 3 #900 4 # 400 # 140 5 # 450 # 150 6 # 450 # 150 7 #900 # 160* 8 # 1000 # 150* _9_ # 900_ # 150*__ * liuennettu askorbiinihapolla.

Farmakologia

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on hyvin suotuisa aktiivisuus kardiovaskulaarisella alalla. Keksinnön yhdisteiden mielenkiinnon arvioimiseksi aktiivisuutta verrattiin kemialliselta rakenteeltaan samankaltaisten papaveriinin ja prenyyliamiinin (N(3,3-difenyyli-propyyli)ot-metyylifenyylietyyliamiini) kanssa.

1/ Sydäntutkimukset (3-5 koiraa kutakin määritystä kohti)

Papaveriini on tunnettu sen sydämen lyöntinopeutta ja sydäntyötä lisäävästä vaikutuksesta. Tässä kokeessa kukin 3-5 koiran erä käsiteltiin antamalla intravenöösisti 3 mg/kg prenyyliamiinia tai mooliekvivalentti papaveriinia ja esimerkin 1-9 yhdisteitä. Mitään sydämen lyöntinopeuden lisääntymistä ei havaittu prenyyli-amiinilla eikä esimerkkien 1-9 yhdisteillä.

Sydäntyö määritettiin samoilla 11 yhdisteellä laskemalla vasemman kammiopaineen ensimmäinen derivaatta (dp/dt). Prenyyliamiini ja esimerkkien 1, 3, 5, 7 ja 9 yhdisteet joko pienensivät dp/dt:tä tai eivät olleet lainkaan aktiivisia tässä kokeessa; esimerkkien 2, 4, 6 ja 8 yhdisteet lisäävät dp/dt:tä 11 - 26 % papaveriinille saadusta arvosta, mikä on suuri etu keksinnön yhdisteille.

i4 77027 2/ Anti-arrytminen vaikutus (Lawson1in testi hiirillä) Tässä kokeessa kukin 20 naarashiiren (20 - 22 g) erä käsiteltiin oraalisesti annoksilla, jotka vastasivat 20 % LD 50 arvosta. Käsittelyssä inhaloitiin kloformia apnoea'an asti, 45 minuuttia annoksen antamisen jälkeen, sen jälkeen suoritettiin torakotomia ja mitattiin sekunneissa apnoea'n ja fibrillaation välinen aika.

Jos prenyyliamiinin aktiivisuudeksi otetaan 100, esimerkkien 1-9 yhdisteiden aktiivisuus on välillä 100 ja 187. Esimerkkien 1, 3, 5 ja 7 yhdisteillä havaittiin myös huomattavaa aktiivisuutta annostuksella, joka oli 10 % LD 50 arvosta, kun taas tällä annoksella prenyyliamiinilla ei ollut vaikutusta.

3/ Adrenalyyttinen aktiivisuus rotilla

Adrenalyyttinen aktiivisuus on määritelty 5-6 rotan erillä antamalla niille oraalisesti kutakin yhdistettä 10 % LD 50 arvosta. Antamisen jälkeen rottiin injisoitiin norepinefriinia tai epine-friiniä. Jos prenyyliamiinin aktiivisuudeksi otetaan vertailun vuoksi 100, tulokseksi saadaan 60 - 132 (norepinefriini) - parhaat esimerkkien yhdisteet 1, 3, 5 ja 7- tai 48 - 111 (epinefriini) -paras esimerkkien yhdiste 8. Tässä kokeessa papaveriinille saatu arvo oli 44 norepinefriinillä ja 93 epinefriinillä.

4/ Hemodynaamisten tekijöiden tutkimus (anesterisoidut koirat) 3 mg/kg prenyyliamiinia tai mooliekvivalentti papaveriinia tai yhdisteitä 1-9 injisoitiin I.V., minkä jälkeen mitattiin tai laskettiin seuraavat hemodynaamiset tekijät.

- Verenpaine (mBP).

- Perifeerinen kokonaisvastus laskettuna verenpeineesta ja aorta-veren virtauksesta (TPR).

- Koronaariveren virtaus (CBF).

Vastaavat tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa vertailulukuina, kun papaveriinin vaikutus sydänveren virtaukseen on otettu 100:ksi.

is 77027

Yhdiste__m B P__T P R__F B F__C B F

Preny. - 48 % - 54 % + 25 % + 50 %

Papav. - 23 - 67 +70 + 100 2 0 - 33 + 88 3 - 22 - 29 + 69 + 58 6 - 36 - 65 - 33 + 118 4 - 33 - 65 +82 + 104 5 - 40 0 0 + 86 1 -30-29+113 0 7 - 46 - 56 - + 98 8 - 21 - 38 + 54 + 66 9 _ - 31 1-38__-29 [ + 96

Kaikilla yhdisteillä on aktiivisuus perifeeriseen kokonaisvastukseen ja/tai sydänveren virtaukseen; tämä vaikutus on sitäkin mielenkiintoisempi, koska keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole papaveriinin edellä kohdassa 1/ todettua epäsuotuisaa sivuvaikutusta.

Edellisissä kokeissa yhdisteisiin, joita oli tarkoitus käyttää liuotetussa muodossa, lisättiin yhtä suuri moolimäärä askorbiini-happoa, kun näm yhdisteet olivat veteen liukenemattomia.

Antamismuoto-fosfoloqia

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa oraalisesti missä tahansa terapeuttisessa muodossa, esimerkiksi tabletteina tai gela-tiinikapseleina, jotka sisältävät 20 - 100 mg aktiivista yhdistettä per annosyksikkö, yhdessä sopivan kantoaineen, kuten esimerkiksi laktoosin kanssa.

Injisoitavia muotoja ovat lääkepulloset, jotka sisältävät 10-50 mg aktiivista ainesosaa, tarvittaessa liuotettuna veteen lisäämällä terapeuttisesti hyväksyttävää happoa, kuten esimerkiksi askorbii-nihappoa.

Annostus ihmisten hoidossa on 20 - 200 mg/päivä oraalisessa muodossa ja 10 - 100 mg/päivä injisoitavassa (I.V.) muodossa.

16 77027

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää antiarytmeettisina aineina, sydän- tai periferia-vasodilaattoreina. Niillä on erittäin suotuisa vaikutus myokardiasolujen suojautumiseen anoksiaa vastaan ja ne estävät kalsiumin häviön myokardiassa.

Farmakolgiset koetulokset US-patenttijulkaisun 3,966,724 esimerkin 1 (P 2906) ja esimerkin 5 (P 2984) mukaisilla yhdisteillä, papaveriinilla sekä esillä olevan hakemuksen esimerkin 3 mukaisella yhdisteellä suoritettiin vertailevia farmakologisia kokeita.

Kokeet on suoritettu selityksen sivuilla 14 ja 15 kuvatulla tavalla.

Kokeissa saatiin seuraavat tulokset:

m B P TPR EBP CBF

Yhdiste verenpaine perifeerinen reidenveren sydänveren ___kokonaisvastus virtaus__virtaus

Papaveriini - 45 % - 51 % + 74 % + 100 % P 2906 - 22 % - 13 % + 44 % + 52 % P 2984 - 19 % - 17 % + 49 % + 48 %

Esim. 3 *_- 26 % - 29 %__4- 72 %__+ 63 % * Koe uusittu vertailun vuoksi

Tuloksista ilmenee, että keksinnön mukaan valmistetulla yhdisteellä saavutetaan noin kaksi kertaa pienempi perifeerinen kokonaisvastus kuin P 2906:11a ja P 2984:llä. Kaavan I mukainen yhdiste aiheuttaa 50 % korkeamman reiden verenkierron kuin P 2906 ja P 2984. Myös sydämen verenvirtaus on suurempi kaavan I mukaista yhdistettä käytettäessä.

Keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on lisäksi se etu, että ne eivät lisää sydämen rasitusta, kuten papaveriini (ks. selityksen sivu 14) ja P 2906 (57 %) ja P 2984 (68 %).

Claims (1)

17 77027 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavaa 1-[1-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-amino-propyyli]-6,7-dimetoksi-isokinoliinia, jo.nka kaava I on ch3o-^ llTi CH3°“^^k^N CH-CH T 1,2 m och3 jossa Ri on vetyatomi tai metyyliryhmä; ja R2 on 1-5 hiiliatominen alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu hydroksi-, fenyyli- tai fenoksiryhmällä tai sykloheksyyliryhmä, joke voi olla substituoitu 1-5 hiiliatomisella alkyyliryhmällä tai fenyyliryhmällä, sekä sen terapeuttisesti hyväksyttyjä suoloja, tunnettu siitä, että kondensoidaan polaarisessa liuottimessa, lämpötilassa välillä 0 ja 25°C, 1-[1—(3,4-dimetoksi-fenyyli)-3-okso-porpyyli]-6,7-dimetoksi-isokinoliini, jonka kaava on ch3° — CH3°- CH”CH2“CHO . (II) yL, OCH3 yleiskaavan NHR1R2 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saatu yhdiste pelkistetään, esim. natriumboorihydridillä.