FI77027C - Saett framstaellning av farmakologiskt verksam 1-/1-(3,4-dimetoxifenyl)-3-amino-propyl/-6,7-dimetoxi- isokinolinfoerening. - Google Patents
Saett framstaellning av farmakologiskt verksam 1-/1-(3,4-dimetoxifenyl)-3-amino-propyl/-6,7-dimetoxi- isokinolinfoerening. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77027C FI77027C FI802118A FI802118A FI77027C FI 77027 C FI77027 C FI 77027C FI 802118 A FI802118 A FI 802118A FI 802118 A FI802118 A FI 802118A FI 77027 C FI77027 C FI 77027C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dimethoxy
- isoquinoline
- phenyl
- propyl
- och
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 10
- -1 hydroxy, phenyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- JYVKEPSEMQJPIO-UHFFFAOYSA-N 3-(6,7-dimethoxyisoquinolin-1-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-1-amine Chemical compound COC=1C=C(C=CC1OC)C(CCN)C1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)OC JYVKEPSEMQJPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 18
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKYFHRVPKIFGMH-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxypropan-2-amine Chemical compound CC(N)COC1=CC=CC=C1 IKYFHRVPKIFGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GURIKVJFWMCDQQ-UHFFFAOYSA-N 3-(6,7-dimethoxyisoquinolin-1-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methyl-n-(1-phenoxypropan-2-yl)propan-1-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(C=1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=CN=1)CCN(C)C(C)COC1=CC=CC=C1 GURIKVJFWMCDQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBFSHTGCTYNVRG-UHFFFAOYSA-N 3-(6,7-dimethoxyisoquinolin-1-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanal Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(CC=O)C1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 DBFSHTGCTYNVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAXJUENAJXWFBX-UHFFFAOYSA-N 4-aminopentan-1-ol Chemical compound CC(N)CCCO JAXJUENAJXWFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJISCEAZUHNOMD-UHFFFAOYSA-N 4-phenylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N)CCC1C1=CC=CC=C1 SJISCEAZUHNOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNLXETYTAAURD-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)C1CCC(N)CC1 BGNLXETYTAAURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-ylazanide Chemical compound [Li+].CC(C)[NH-] NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- QAJNYCKUAONTQQ-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,7-dimethoxyisoquinolin-1-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propyl]butan-2-amine Chemical compound N=1C=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C(CCNC(C)CC)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 QAJNYCKUAONTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAKTLKQZYITBX-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-(6,7-dimethoxyisoquinolin-1-yl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-1-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(C=1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=CN=1)CCNCC1=CC=CC=C1 PRAKTLKQZYITBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UJTMLNARSPORHR-UHFFFAOYSA-N oc2h5 Chemical compound C=C=[O+] UJTMLNARSPORHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
KUULUTUSJULKAISU
•tän? [B] (11) utläggningsskrift 7 7027 (51) Kv.lk.4/lnt.CI.4 C 07 D 217/18
SUOMI-FINLAND
(FI) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 802118 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 02.07.80
Patentti-ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giltighetsdag 02.07.80
Patent-och reflisterstyrelsen (41) Tullut julkiseksi - Biivit offentiig 20 01 8l (44) Nähtäväksipanon ja kuuljulkaisun pvm. - «q on
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad ju . .oo (86) Kv. hakemus-Int ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 19-07-79 e 1so-Br itann ia-Storbr i tann ien(GB) 7925276 (71) Andre Buzas, 25, route de Versailles, Bievres, Ranska-Frankrike(FR) (72) Andre Buzas, Bievres, Gilbert Lavielle, Orleans,
Ranska-Frankrike(FR) (7A) Leitz inger Oy (5*0 Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavaa 1-/1-(3,*t-dimetoksi- fenyy1i)-3~amino-propyy1i/-6,7~dimetoksi-isokinoliin ia - Sätt framstäl1 ning av farmakolog iskt verksam 1-/1-(3,*t-dimetoxifenyl)-3_amino-propyI/-6,7" -dimetoxi-isokinolinförening Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavaa 1-[1-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-amino-propyyli1-6,7-dimetoksi-isokinoliinia, jonka kaava I on CH3°—
CH3°'A^Av^N
CH-CH„-CH.-N^ . .
Ä. *2 ζχ...
OCH 3 jossa Rl on vetyatomi tai metyyli ryhmä; ja R2 on 1-5 hiiliatominen alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu hydroksi-, fenyyli- tai 2 77027 fenoksiryhmällä tai sykloheksyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-5 hiiliatomisella alkyyliryhmällä tai fenyyliryhmällä, sekä sen terapeuttisesti hyväksyttyjä suoloja.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat mielenkiintoisia terapeuttisten ominaisuuksiensa vuoksi, erityisesti sydän- ja verisuonialalla.
Keksinnön mukaan kaavan I mukaisia l-[l-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-3-okso-porpyyli]-6,7-dimetoksi-isokinoliinijohdoksia voidaan valmistaa kondensoimalla polaarisessa liuottimessa, lämpötilassa välillä 0 ja 25°C, kaavan II mukainen 1-[1-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-3-okso-propyyli]-6,7-dimetoksi-isokinoliini CH3° —^ ch-ch2-cho OCH3 yleiskaavan NHR1R2 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R^ ja R£ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saatu yhdiste pelkistetään esimerkiksi natriumboorihydridillä.
Yleensä käytetty liuotin on alkoholi, mieluummin etanoli.
Vaikka keksinnön mukaista menetelmää voidaan soveltaa, kun sekä Rl että R2 merkitsevät vetyatomeja ja kun kumpikaan ryhmistä Rl ja R2 ei ole vetyatomi, sillä saadaan parhaat saannot valmistettaessa sekundäärisiä amiineja, so. kun Ri on vetyatomi (ja tertiäärisiä amiineja, kun Rl tarkoittaa i i \ t l 77027 3 metyyliryhmää. Tertiäärisiä johdoksia voidaan myös saada lähtemällä sekundäärisistä johdoksista yleisesti tunnetuilla typen substituutio-menetelmillä, kuten jodoalkyloimalla tai pelkistävällä formuloinnilla.
Lähtöaineena käytetty 1-/1-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-3-oksopropyyli/- 6,7-dimetoksi-isokinoliini II voidaan valmistaa menetelmillä, joita on yksityiskohtaisemmih kuvattu myöhemmissä esimerkeissä A, B ja C. Esimerkeissä A, B ja C ja niiden jäljessä esitetyissä esimerkeissä 1 - 9, jotka havainnollistavat keksintöä, saatiin analyyttiset tiedot seuraavasti: Ohutlevykromatograafiset (TLC) tiedot saatiin käyttämällä Merck F 254 levyjä? NMR-spektrit ajettiin Perkin-Elmer R 24 (60 MHz) laitteella? ja IR-spektrit taltioitiin Perkin-Elmer 257 laitteella.
Esimerkki A
1-/ (3,4-dimetoksi-fenyyli)-metyyli/-6,7-dimetoksi-isokinoliinin karbanionin muodostaminen__ a) Nestemäinen ammoniakki/natriumamidi-menetelmä 1 litran kolmikaulakolviin, joka on varustettu sekoituslaitteella ja kuivajää-jäähdytyslaitteella, lisätään peräkkäin 300 ml nestemäistä ammoniakkia, 0,1 g katalyyttinä toimivaa ferrikloridia ja 0,8 g (0,03 moolia) natriumia (vrt. Org. Synthese Coll., Voi. 5, s. 523). Reaktioseosta sekoitetaan 1 1/2 tuntia, minkä jälkeen lisätään pienine annoksina 10 g (0,0295 moolia) papaveriinia. Karbanionin muodostuminer * ;" saatetaan loppuun sekoittamalla seosta 2 tuntia. Saadaan punainen liuos, joka sellaisenaan käytetään synteesireaktioissa, esimerkiksi jäljempänä kuvatuissa esimerkeissä.
b) Butyylilitium/heksametyylifosfotriamidi-menetelmä 1 litran reaktoriin, joka on varustettu lämmitys-, jäähdytys- ja sekoituslaitteilla, kaadetaan 10 g (0,0295 moolia) papaveriinia ja 100 ml heksametyylifosfotriamidia. Pitämällä lämpötila noin 5°C:ssa lisätään vähitellen 18,5 ml (0,03 moolia) kaupallista butyylilitiumia liuoksena heksaanissa. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan vielä 1 tunti ympäröivässä lämpötilassa.
4 77027 c) Natriumamidi/heksametyylifosfotriamidi-menetelmä 10 g (0,0295 moolia) papaveriinia ja 30 ml heksametyylifosfotriami-dia kaadetaan samaan laitteeseen kuin edellisessä menetelmässä b).
1,2 g (0,03 moolia) natriumamidia lisätään varovasti samalla sekoittaen; seos muuttuu punaiseksi, mutta kaasuja ei kehity. Seos kuumennetaan 70 - 75°C:een, jolloin kehittyy ammoniakkia; sekoittamista jatketaan 3 tuntia, kunnes kaasun kehitys lakkaa. Reaktioseos jäähdytetään ja käytetään sellaisenaan synteesireaktioissa.
d) Litiumdi-isopropyyliamidi/tetrahydrofuraani-menetelmä 400 ml kuivaa tetrahydrofuraania kaadetaan edellä menetelmässä a) käytettyyn laitteeseen, jota jäähdytetään etanoli/kuivajää-hauteella. Litiumisopropyyliamidi valmistetaan in situ lisäämällä -30°C:ssa tipottain 18,5 ml butyyli-litiumia (0,03 moolia) liuotettuna heksaa-niin; lisätään 4,2 ml (0,03 moolia) di-isopropyyliamiinia ja seosta sekoitetaan 15 minuuttia 10°C:ssa. Jäähdytetään -40°C:een ja lisätään 10 g (0,0295 moolia) papaveriinia (jauhe) ja seosta sekoitetaan 4 tuntia -40°C:ssa.
e) Kaliumamidi/dimetyyliformamidi-menetelmä 10 g (0,0295 moolia) papaveriinia ja 35 ml dimetyyliformamidia kaadetaan edellä esimerkissä b) käytettyyn laitteeseen. Lisätään hitaasti ja samalla sekoittaen 1,7 g (0,03 moolia) kaliumamidia. Lisäyksen jälkeen sekoittamista jatketaan, samalla kun reaktioseosta lämmitetään 70°C:ssa 3 1/2 tuntia. Reaktioseos käytetään sellaisenaan jäähdyttämisen jälkeen jatkosynteeseihin.
Karbanionin karakterisoimiseksi ja identifioimiseksi käytetään hapetus-reaktiota, joka johtaa 1-(3,4-dimetoksi-benteoyyli)-6,7-dimetoksi-isokinoliiriin (papveraldiini) . Kohdan A a) mukaisesti valmistettuun karbanionin liuokseen kuplitetaan 2 1/2 tuntia kuivaa happea; sen jälkeen siihen kaadetaan 200 ml kuivaa tolueenia ja ammoniakin annetaan haihtua. Liuos käsitellään ympäröivässä lämpötilassa 200 ml:11a vettä ja kuivataan. Sp. 208°C (kirjallisuus: 209 - 210°C).
5 77027
Esimerkki B ' v Ä '
Asetaali-välituotteen muodostaminen: 1-/1-(3,4-dimetoksifenyyli)- 3,3-dietoksi-propyyli/-6/7-dimetoksi-isokinoliini_ 5,3 g (0,025 moolia) 2,2-dietoksi-etyylibromidia lisätään hitaasti liuokseen, joka sisältää 0,016 moolia jollakin esimerkissä A kuvatulla menetelmällä saatua karbanionia. Sekoitetaan 1'tunti, minkä jälkeen lisätään 200 ml kuivaa tolueenia ja ammoniakin annetaan haihtua. Ympäröivässä lämpötilassa lisätään 200 ml vettä ja koko seos suodatetaan seliitin läpi. Sen jälkeen dekantoidaan tolueeniliuos, pestään, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöidään. Saatu öljy hydrolysoidaan suoraan, injolloin saadaan 9,6 g tuotetta. Saanto 97 %.
NMR (CC14)
Sppm: 8,20 (d, 1H, CH-N=); 7 (m, 6H, aromaattiset protonit); 4,25 (t, 1H, CH-CH2); 3,75 (m, 12H, 0CH3)} .___"0CH_ 3.3 (m, 4H, CH ^ ) ; °ch2 ^ oc9h och2ch., 2.4 (m, 3H, CH2-CH b )} 1,1 (2t, 6H ) oc2h5 och2ch3
Esimerkki C
Aldehydin muodostaminen: 1-/1-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-3-okso-propyyli/- 6,7-dlmetoksi-isokinoliini_ 8,7 g (0,014 moolia) edellä esimerkissä B valmistettua yhdistettä hydrolysoidaan 2 tunnin aikana 50°C:ssa 200 ml:ssa 2-prosenttista suolahappoliuosta. Alkalisoidaan pH-arvoon 12 natriumkarbonaatilla, minkä jälkeen seos uutetaan kolme kertaa 50 ml:11a dikloorimetaania. Saadaan 7,25 g öljyä. Saanto 95 %.
IR
vcm"1: 2730, 1715 (CH=0) NMR (CDCl3) öppm: 9,6 (s, 1H, CH=0) ·, 8,35 (d, 1H, CH-N=) } 7 (m, 6H, aromaattiset protonit)} 5,25 (t, 1H, CH)} 3,8 (m, 12H, 0CH3)} 2,9 (m, 2H, CH9-C )-
^ H
6 77027 Tätä yhdistettä kutsutaan "aldehydiksi" seuraavissa esimerkeissä 1-9.
Esimerkki 1 1-[1-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-3-(1-metyyli-propyyliamino)- propyyli1-6,7-dimetoksi-isokinoliini_
Rl = H
R2 = 1-metyyli-propyyli 13 g aldehydiä, 2,5 g 1-metyyli-propyyliamiinia ja 120 ml etanolia sekä 1 g molekyyliseulaa sekoitetaan 30 minuuttia ympäröivässä lämpötilassa. Seos jäähdytetään 0°C:een ja lisätään 3 g natrium-boorihydridiä. Seosta sekoitetaan yön yli ympäröivässä lämpötilassa ja käsitellään kuten edellisissä esimerkeissä. Eristetään 11,2 g keltaista öljyä, joka liuotetaan 100 mliaan isopropanolia. Hydrokloridi muodostetaan lisäämällä 25,4 ml 1 N suolahappoa (1 ekvivalentti). Liuos väkevöidään kuiviin ja jäännös otetaan mahdollisimman pieneen määrään kuumaa isopropanolia ja annetaan sen kiteytyä. Saadaan 6,3 g tuotetta, sp. 246°C.
TLC (metanoli/asetoni/väkevä suolahappo 90/10/4).
Rf = 0,5 1 täplä NMR (emäs) (CDC13)
Sppm: 8,45 (d, 1H, =CH-N=); 7,3-7,5 (m, 2H, aromaattiset protonit); 6,15-7 (m, 4H, aromaattiset protonit); 4,85 (m, 1H, 'CH-CH2); 3,95 (s, 6H, OCH3); 3,75 (s, 6H, OCH3); 2,1-3 (m, 5H); 1,1-1,6 (m, 3H, joista 1H on vaihtuva NH:n kanssa); 0,7-1 (m, 6H).
Esimerkki 2 1(1-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-3-sykloheksyyliamino-propyyli]-6,7- dimetoksi-isokinoliini__
Rl = H
R2 = sykloheksyyli
Toimimalla samalla tavalla kuin esimerkissä 1, mutta käyttämällä 7 77027 sykloheksyyliaminiia 1-metyyli-propyyliamiinin asemesta, saatiin 8,1 g otsikkoyhdistettä. Saanto 88 %.
Sp. 135°C (etanoli).
NMR (CDC13) ppm: 8,35 (d, 1H, CH-N=); 7,10 (m, 6H, aromaattiset protonit);
4,8 (t, 1H, CH); 3,85 (m, 12H, OCH3); 2,4 (m, 5H, CH2-CH2-N-CH ); 1,85 (1H, N-H); 1,4 (m, 10H, syklinen CH2)· H
Hydrokloridi, sp. > 250°C (etanoli)
Vedetön pitoisuus titraamalla: 100 % (2 emäksistä funktiota)
Alkuaineanalyysi C28H36N2°4*HCl (500,5)
Laskettu: C% 72,4 H% 7,76 N% 6,03
Saatu: 72,31 7,65 5,94
Esimerkki 3 1-[1- (3,4-dimetoksi-fenyyli )-3- (o<-metyyli-fenetyyliamino)- propyyli]6,7-dimetoksi-isokinoliini____
Rl = H
R2 = «(-nietyyli-f enetyyli
Sekoitetaan keskenään 7,6 g (0,02 moolia) aldehydiä, 2,7 g (0,02 moolia) οί-metyyli-fenetyyliamiinia 80 ml:ssa absoluuttista
O
etanolia ja 500 mg molekyyliseulaa (3 A). Sekoitetaan 1 tunti, minkä jälkeen seos jäähdytetään 0°C:een ja lisätään pieninä annoksina 2 g natriumboorihydridiä. Seosta sekoitetaan ympäröivässä lämpötilassa 2 tuntia. Sen jälkeen reaktiomedium väkevöidään alipaineessa, lisätään vettä ja koko seos uutetaan dikloorimetaanilla. Uutteet pestään vedellä ja kuivataan. Dikloorimetaani haihdutetaan, jolloin saadaan tuotteena 8,5 g öljyä. Saanto 85 %. Tämän öljyn hydrokloridi muodostetaan käyttämällä 8,5 ml 2N suolahappoa 100 ml:ssa etanolia. Liuos väkevöidään ja jäännös otetaan 50 ml:aan kiehuvaa isopropanolia. Sp. 220°C.
8 77027
Vedetön pitoisuus titraamalla: 100 % (2 emäksistä funktiota).
NMR (CDCI3) ppm: 8,30 (d, 1H, CH-N=); 7,05 (m, 11H, aromaattiset protonit); 4,70 (t, 1H, ~CH-CH2); 3,85 (m, 12H, OCH3); 2,60 (m, 7H, CH2"CH2”nh-^ CH2·^))'· 2,30 (1H, NH); 1,0 (d, 3H, CH3-CH).
Alkuaineanalyysi C31H35N2O4·HC1 (536,5)
Laskettu: C% 69,3 H% 6,89 N% 5,22
Saatu: 69,1 6,75 5,31
Esimerkki 4 1- [1- (3,4-dimetoksi-fenyyli )-3- (N-metyyli-o(-metyyli-bentsyyli- amino)-propyyli]-6,7-dimetoksi-isokinoliini_
Rl = CH3 R2 = o(-metyyli-bentsyyli a) Kahden diastereosiomeerin seos
Sekoitetaan keskenään 11,5 g aldehydiä ja 3,6 g o<-metyyli-bentsyyliamiinia 100 ml:ssa etanolia, kun mukana on 1 g mole-kyyliseulaa. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen reaktioseos jäähdytetään 0 - 5°C:een ja lisätään vähitellen 2 g natrium-boorihydridiä. Jatkokäsittely tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti. Saadaan 14 g öljyä I.
7 g tätä öljyä refluksoidaan varovasti 2 1/2 tuntia liuoksessa, jossa on 18 ml muurahaishappoa ja 5 ml 30-prosenttista formaldehydin vesiliuosta. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan natrium-karbonaatin kyllästettyyn liuokseen. Se uutetaan kloroformilla ja uutteet pestään vedellä ja kuivataan. Sen jälkeen uutteet väkevöidään, jolloin saadaan 7,5 g öljyä, joka otetaan isopropa-noliin ja annetaan kiteytyä. Kiteet otetaan talteen ja kuivataan, jolloin saadaan 4,3 g tuotetta, sp. 130°C.
9 -1 7 V O 2 7 IR: 2790 cm x N-CH.J t ι υ t NMR (CDC13) ppm: 8,35 (d, 1H, CH-N=); 6,7-7,35 (m, 11H, aromaattiset protonit); 4,8 (t, 1H, CH-CH2); 3,95 (d, 6H, 0CH3>j 3,75 (d, 6H, 0CH3) ♦, 3,65 (q, 1H, CH-CH-j) ·, 3-2 (m, 4H, CH2-CH2) , 2,2 (s, 3H, N-CH3); 1,25 (d, 3H, CH-CH3).
TLC: 2 täplää (dikloorimetaani/metanoli 80/20).
Rf 0,7.
Dihydrokloridi muodostetaan alkoholissa. Alkoholi haihdutetaan ja jäännös kuivataan.
b) Diastereoisomeerien erottaminen
Loput 7 g öljystä I kromatografoidaan silikageelipylväässä (90 g, eluointiaineena dikloorimetaani/metanoli 98/2). Ensin otetaan talteen 2,8 g valkoista tuotetta, joka N-metyloidaan edellä kohdassa (a) kuvatulla tavalla. Näin saadaan 2,3 g öljyä, joka kiteytyy isopropa-nolista, sp. 115°C.
TLC: 1 täplä (dikloorimetaani/metanoli 80/20)
Rf 0,7.
Dihydrokloridi valmistetaan kuten edellä kohdassa a) .
Esimerkki 5 1-/1-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-3-(N-metyyli-1-metyyli-2-fenoksi- etyyliamino)-propyyli/-6,7-dlmetoksi-isokinoliini_ R^ = CH3 R2 = l-metyyli-2-fenoksi-etyyli 12 g aldehydiä, 4,75 g l-metyyli-2-fenoksi-etyyliamiinia ja 125 ml tislattua etanolia sekoitetaan 30 minuuttia yhdessä 1 g:n kanssa molekyyliseulaa. Seos jäähdytetään 0°C reen ja lisätään pieninä annoksina 3 g natriumboorihydridiä. Reaktioseosta sekoitetaan yön yli ja käsitellään kuten edellisissä esimerkeissä, jolloin saadaan 13 g öljyä. 13 g öljyä N-metyloidaan esimerkissä 4 kuvatulla menetelmällä. Kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saadaan 13,5 g öljyä, josta muodostetaan hydrokloridi IN suolahapolla isopropanolissa. Liuos haihdutetaan kuiviin ja suola kromatografoidaan silikageelipylväässä (260 g) eluointiaineena dikloorimetaani/metanoli 95/5)', jolloin saadaan 8 g marenkimaista monohydrokloiridia.
77027 10 TLC : 1 täplä (metanoli/asetoni/väkevä suolahappo 90/10/4).
Rf = 0,5 IR (emäskalvo: 2800 cm ^ N-CH^) NMR (emäs) (CDC13) fippm: 8,4 (d, 1H, CH=N); 6,6-7,5 (m, 11H, aromaattiset protonit); 5 (m, 1H, ^-CH-CH2); 3,75-3,95 (m, 12H, OCH-j) ; 2,35 (d, 3H, N-CH3) ; 1,05 (d, 3H, CH-CH3).
Esimerkki 6 1-/1-(3, 4-dimetoksi-fenyyli)-3-bentsyyliamino-propyyli/-6,7-dimetoksi-isokinoliini_
Ri = h r2 = bentsyy1;L
Toimimalla esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, mutta käyttämällä bentsyy-liamiinia 1-metyyli-propyyliamiinin asemesta, saatiin 80 % saannolla otsikkoyhdistettä.
Hydrokloridi, sp. 223°C (isopropanoli) vedetön pitoisuus titraamalla: 99 % (2 emäksistä funktiota)
Alkuaineanalyysi C29H32N2°4* HC^ (508,5)
Laskettu: C % 68,5 H % 6,50 N % 5,50
Saatu: 68,65 6,32 5,25 NMR (CDC13) <$ppm: 8,3 (d, 1H, CH-N=) ; 7,1 (m, 11H, aromaattiset protonit); 4,8 (t, 1H, CH-CH2); 3,9 (m, 14H, 0CH3 ja CHj—^^ ) ; 2,7 (m, 4H, CH2-CH2-N) ; 2,3 (s, 1H, N-H) .
Esimerkki 7 1“/ (3,4-dimetoksi-fenyyli)-3-(N-metyyli-4-t.butyyli-sykloheksyyliami- no)-propyyli/-6,7-dimetoksi-isokinollini_ R^ = CH3 R2 = 4-t.butyyli-sykloheksyyli 12 g aldehydiä, 4,9 g 4-t-butyylisykloheksyyliamiinia ja 120 ml tislattua etanolia sekoitetaan 30 minuuttia molekyyliseulan kanssa. Jatkokäsittely tapahtuu kuten edellisissä esimerkeissä. Saadaan 13,8 g öljyä, joka sen jälkeen N-metyloidaan esimerkissä 5 kuvatulla tavalla. Jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 14 g yhdistettä, joka otetaan kiehuvaan dietyylieetteriin ja kiteytetään siitä. Saadaan 6,5 g uu- 77027 11 delleenkiteytettyä ainetta, sp. 126°C.
TLC (metanoli/asetoni/väkevä suolahhappo 90/10/4) 1 täplä Rf = 0/6 NMR (CDC13) 6ppm: 8,4 (d, 1H, =CH-N=); 7,2-7,5 (m, 2H, aromaattiset protonit); 6,4-7 (m, 4H, aromaattiset protonit); 4,8 (m, 1H, ^ CH-CEU); 4,9 (s, 6H, 0CH3)·; 4,75 (s, 6H, 0CH3) ; 2,2 (s, 3H, N-CH3) ; 0,8 (s, 9H, tBu) .
Monohydrokloridi muodostetaan ja eristetään marenkimaisessa muodossa. Esimerkki 8 1-/(3,4-dimetoksi-fenyyli)-3-(4-fenyyli-sykloheksyyliamino)-propyyli/- 6,7-dimetoksi-isokinoliini_
Rl = H R2 = 4-fenyyli-sykloheksyyli 12 g aldehydiä, 5,5 g 4-fenyyli-sykloheksyyliamiinia, 120 ml absoluuttista etanolia ja 1 g molekyyliseulaa sekoitetaan 30 minuuttia. Seos jäähdytetään ja lisätään 3 g natriumboorihydridiä. Seosta sekoitetaan yön yli ja jatkokäsitellään kuten edellisissä esimerkeissä. Saadaan 15,6 g öljyä. Monohydrokloridi muodostetaan isopropanolissa yhdellä ekvivalentilla N-suolahappoa. Monohydrokloridin liuos väkevöidään kuiviin, otetaan mahdollisimman pieneen määrään kuumaa isopropanolia ja annetaan kiteytyä uudelleen. Saadaan 8 g tuotetta, sp. 160°C.
(HCl) TLC (metanoli/asetoni/väkevä suolahappo 90/10/4).
1 täplä Rf = 0,6
Alkuaineanalyysi ^34H4oN2°4* HC^
Laskettu: C % 70,70 H % 7,11 N % 4,85
Saatu: 69,75 7,22 4,68 NMR (emäs) CDC13) 6ppm: 8,4 (d, 1H, =CH-N=); 6,6-7,5 (m, 11H, aromaattiset protonit); 4,95 (m, 1H, ^?CH-CH2); 3,9 (s, 6H, OCH-j) ; 3,75 (s, 6H, OCH3) ; 1-3 (m, 15H,. joista 1H vaihtuva).
12
Esimerkki 9 7 7 0 2 7 1-/1-(3/4-dimetoksi-fenyyli)-3-(l-metyyli-4-hydroksi-butyyliamino)- propyyli/-6 / 7-dimetoksi-isokinoli'lni____ = H R2 “ l-metyyli-4-hydroksi-butyyli 11,7 g aldehydiä, 3,2 g l-metyyli-4-hydroksibutyyliamiinia, 120 ml etanolia ja 1 g molekyyliseulaa sekoitetaan 30 minuuttia ympäröivässä lämpötilassa. Seos jäähdytetään ja lisätään pieninä annoksina 3 g natriumboorihydridiä. Jatkokäsittely suoritetaan kuten edellisissä esimerkeissä. Saadaan 12,3 g öljyä. Monohydrokloridi muodostetaan käyttämällä 1 ekvivalentti 1 N suolahappoa isopropanolissa. Monohydro-kloridin liuos väkevöidään kuiviin, otetaan mahdollisimman pieneen määrään kuumaa isopropanolia ja annetaan kiteytyä uudelleen kahden päivän aikana. Saadaan 7,6 g tuotetta, sp. 166°C.
TLC (metanoli/asetoni/väkevä suolahappo 90/10/4).
Rf = 0,6 1 täplä
Alkuaineanalyysi ^27H36N2°5* HC^
Laskettu: C % 64,22 H % 7,33 N % 5,55
Saatu: 64,00 7,33 5,48 NMR (emäs) (CDC13) Öppm: 8,45 (d, 1H)j 6,5-7,6 (m, 6H); 4,95 (m, 1H)} 4 (d, 6H)i 3,8 (s, 6H); 3,6 (m, 4H)* 2,6 (m, 5H)* 1,6 (m, 4H) } 1 (d, 3H) .
Toksisuus
Keksinnön mukaisten yhdisteiden toksisuus on määritetty tavanomaisilla menetelmillä hiirillä (P.O. ja I.P.). Vastaavat LD 50 arvot on ilmoitettu seuraavassa taulukossa yhdessä vertailuyhdisteinä käytettyjen papaveriinin ja prenyyliamiinin arvojen kanssa (luvut mg/kg:na).
13 77027
Esimerkin n:o__LP 50 P.O.__LP 60 I.P._
Papaveriini 290 98
Prenyyliamiini 225 1 #500 # 120* 2 #450 3 #900 4 # 400 # 140 5 # 450 # 150 6 # 450 # 150 7 #900 # 160* 8 # 1000 # 150* _9_ # 900_ # 150*__ * liuennettu askorbiinihapolla.
Farmakologia
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on hyvin suotuisa aktiivisuus kardiovaskulaarisella alalla. Keksinnön yhdisteiden mielenkiinnon arvioimiseksi aktiivisuutta verrattiin kemialliselta rakenteeltaan samankaltaisten papaveriinin ja prenyyliamiinin (N(3,3-difenyyli-propyyli)ot-metyylifenyylietyyliamiini) kanssa.
1/ Sydäntutkimukset (3-5 koiraa kutakin määritystä kohti)
Papaveriini on tunnettu sen sydämen lyöntinopeutta ja sydäntyötä lisäävästä vaikutuksesta. Tässä kokeessa kukin 3-5 koiran erä käsiteltiin antamalla intravenöösisti 3 mg/kg prenyyliamiinia tai mooliekvivalentti papaveriinia ja esimerkin 1-9 yhdisteitä. Mitään sydämen lyöntinopeuden lisääntymistä ei havaittu prenyyli-amiinilla eikä esimerkkien 1-9 yhdisteillä.
Sydäntyö määritettiin samoilla 11 yhdisteellä laskemalla vasemman kammiopaineen ensimmäinen derivaatta (dp/dt). Prenyyliamiini ja esimerkkien 1, 3, 5, 7 ja 9 yhdisteet joko pienensivät dp/dt:tä tai eivät olleet lainkaan aktiivisia tässä kokeessa; esimerkkien 2, 4, 6 ja 8 yhdisteet lisäävät dp/dt:tä 11 - 26 % papaveriinille saadusta arvosta, mikä on suuri etu keksinnön yhdisteille.
i4 77027 2/ Anti-arrytminen vaikutus (Lawson1in testi hiirillä) Tässä kokeessa kukin 20 naarashiiren (20 - 22 g) erä käsiteltiin oraalisesti annoksilla, jotka vastasivat 20 % LD 50 arvosta. Käsittelyssä inhaloitiin kloformia apnoea'an asti, 45 minuuttia annoksen antamisen jälkeen, sen jälkeen suoritettiin torakotomia ja mitattiin sekunneissa apnoea'n ja fibrillaation välinen aika.
Jos prenyyliamiinin aktiivisuudeksi otetaan 100, esimerkkien 1-9 yhdisteiden aktiivisuus on välillä 100 ja 187. Esimerkkien 1, 3, 5 ja 7 yhdisteillä havaittiin myös huomattavaa aktiivisuutta annostuksella, joka oli 10 % LD 50 arvosta, kun taas tällä annoksella prenyyliamiinilla ei ollut vaikutusta.
3/ Adrenalyyttinen aktiivisuus rotilla
Adrenalyyttinen aktiivisuus on määritelty 5-6 rotan erillä antamalla niille oraalisesti kutakin yhdistettä 10 % LD 50 arvosta. Antamisen jälkeen rottiin injisoitiin norepinefriinia tai epine-friiniä. Jos prenyyliamiinin aktiivisuudeksi otetaan vertailun vuoksi 100, tulokseksi saadaan 60 - 132 (norepinefriini) - parhaat esimerkkien yhdisteet 1, 3, 5 ja 7- tai 48 - 111 (epinefriini) -paras esimerkkien yhdiste 8. Tässä kokeessa papaveriinille saatu arvo oli 44 norepinefriinillä ja 93 epinefriinillä.
4/ Hemodynaamisten tekijöiden tutkimus (anesterisoidut koirat) 3 mg/kg prenyyliamiinia tai mooliekvivalentti papaveriinia tai yhdisteitä 1-9 injisoitiin I.V., minkä jälkeen mitattiin tai laskettiin seuraavat hemodynaamiset tekijät.
- Verenpaine (mBP).
- Perifeerinen kokonaisvastus laskettuna verenpeineesta ja aorta-veren virtauksesta (TPR).
- Koronaariveren virtaus (CBF).
Vastaavat tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa vertailulukuina, kun papaveriinin vaikutus sydänveren virtaukseen on otettu 100:ksi.
is 77027
Yhdiste__m B P__T P R__F B F__C B F
Preny. - 48 % - 54 % + 25 % + 50 %
Papav. - 23 - 67 +70 + 100 2 0 - 33 + 88 3 - 22 - 29 + 69 + 58 6 - 36 - 65 - 33 + 118 4 - 33 - 65 +82 + 104 5 - 40 0 0 + 86 1 -30-29+113 0 7 - 46 - 56 - + 98 8 - 21 - 38 + 54 + 66 9 _ - 31 1-38__-29 [ + 96
Kaikilla yhdisteillä on aktiivisuus perifeeriseen kokonaisvastukseen ja/tai sydänveren virtaukseen; tämä vaikutus on sitäkin mielenkiintoisempi, koska keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole papaveriinin edellä kohdassa 1/ todettua epäsuotuisaa sivuvaikutusta.
Edellisissä kokeissa yhdisteisiin, joita oli tarkoitus käyttää liuotetussa muodossa, lisättiin yhtä suuri moolimäärä askorbiini-happoa, kun näm yhdisteet olivat veteen liukenemattomia.
Antamismuoto-fosfoloqia
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa oraalisesti missä tahansa terapeuttisessa muodossa, esimerkiksi tabletteina tai gela-tiinikapseleina, jotka sisältävät 20 - 100 mg aktiivista yhdistettä per annosyksikkö, yhdessä sopivan kantoaineen, kuten esimerkiksi laktoosin kanssa.
Injisoitavia muotoja ovat lääkepulloset, jotka sisältävät 10-50 mg aktiivista ainesosaa, tarvittaessa liuotettuna veteen lisäämällä terapeuttisesti hyväksyttävää happoa, kuten esimerkiksi askorbii-nihappoa.
Annostus ihmisten hoidossa on 20 - 200 mg/päivä oraalisessa muodossa ja 10 - 100 mg/päivä injisoitavassa (I.V.) muodossa.
16 77027
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää antiarytmeettisina aineina, sydän- tai periferia-vasodilaattoreina. Niillä on erittäin suotuisa vaikutus myokardiasolujen suojautumiseen anoksiaa vastaan ja ne estävät kalsiumin häviön myokardiassa.
Farmakolgiset koetulokset US-patenttijulkaisun 3,966,724 esimerkin 1 (P 2906) ja esimerkin 5 (P 2984) mukaisilla yhdisteillä, papaveriinilla sekä esillä olevan hakemuksen esimerkin 3 mukaisella yhdisteellä suoritettiin vertailevia farmakologisia kokeita.
Kokeet on suoritettu selityksen sivuilla 14 ja 15 kuvatulla tavalla.
Kokeissa saatiin seuraavat tulokset:
m B P TPR EBP CBF
Yhdiste verenpaine perifeerinen reidenveren sydänveren ___kokonaisvastus virtaus__virtaus
Papaveriini - 45 % - 51 % + 74 % + 100 % P 2906 - 22 % - 13 % + 44 % + 52 % P 2984 - 19 % - 17 % + 49 % + 48 %
Esim. 3 *_- 26 % - 29 %__4- 72 %__+ 63 % * Koe uusittu vertailun vuoksi
Tuloksista ilmenee, että keksinnön mukaan valmistetulla yhdisteellä saavutetaan noin kaksi kertaa pienempi perifeerinen kokonaisvastus kuin P 2906:11a ja P 2984:llä. Kaavan I mukainen yhdiste aiheuttaa 50 % korkeamman reiden verenkierron kuin P 2906 ja P 2984. Myös sydämen verenvirtaus on suurempi kaavan I mukaista yhdistettä käytettäessä.
Keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on lisäksi se etu, että ne eivät lisää sydämen rasitusta, kuten papaveriini (ks. selityksen sivu 14) ja P 2906 (57 %) ja P 2984 (68 %).
Claims (1)
17 77027 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavaa 1-[1-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-amino-propyyli]-6,7-dimetoksi-isokinoliinia, jo.nka kaava I on ch3o-^ llTi CH3°“^^k^N CH-CH T 1,2 m och3 jossa Ri on vetyatomi tai metyyliryhmä; ja R2 on 1-5 hiiliatominen alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu hydroksi-, fenyyli- tai fenoksiryhmällä tai sykloheksyyliryhmä, joke voi olla substituoitu 1-5 hiiliatomisella alkyyliryhmällä tai fenyyliryhmällä, sekä sen terapeuttisesti hyväksyttyjä suoloja, tunnettu siitä, että kondensoidaan polaarisessa liuottimessa, lämpötilassa välillä 0 ja 25°C, 1-[1—(3,4-dimetoksi-fenyyli)-3-okso-porpyyli]-6,7-dimetoksi-isokinoliini, jonka kaava on ch3° — CH3°- CH”CH2“CHO . (II) yL, OCH3 yleiskaavan NHR1R2 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saatu yhdiste pelkistetään, esim. natriumboorihydridillä.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7925276 | 1979-07-19 | ||
| GB7925276 | 1979-07-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802118A7 FI802118A7 (fi) | 1981-01-20 |
| FI77027B FI77027B (fi) | 1988-09-30 |
| FI77027C true FI77027C (fi) | 1989-01-10 |
Family
ID=10506637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802118A FI77027C (fi) | 1979-07-19 | 1980-07-02 | Saett framstaellning av farmakologiskt verksam 1-/1-(3,4-dimetoxifenyl)-3-amino-propyl/-6,7-dimetoxi- isokinolinfoerening. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5618964A (fi) |
| AR (1) | AR228953A1 (fi) |
| AT (1) | AT375649B (fi) |
| AU (1) | AU538065B2 (fi) |
| BE (1) | BE884242A (fi) |
| CA (1) | CA1152998A (fi) |
| CH (1) | CH644848A5 (fi) |
| DE (1) | DE3027338C2 (fi) |
| DK (1) | DK152124C (fi) |
| EG (1) | EG14616A (fi) |
| ES (1) | ES493503A0 (fi) |
| FI (1) | FI77027C (fi) |
| FR (2) | FR2461702A1 (fi) |
| GR (1) | GR69195B (fi) |
| IE (1) | IE50023B1 (fi) |
| IL (1) | IL60482A (fi) |
| IN (1) | IN154316B (fi) |
| IT (1) | IT1237319B (fi) |
| LU (1) | LU82608A1 (fi) |
| MA (1) | MA18906A1 (fi) |
| MX (1) | MX5962E (fi) |
| NL (1) | NL8004053A (fi) |
| NO (1) | NO155883C (fi) |
| NZ (1) | NZ194280A (fi) |
| OA (1) | OA06696A (fi) |
| PT (1) | PT71578A (fi) |
| SE (1) | SE448092B (fi) |
| ZA (1) | ZA803993B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10320274A1 (de) * | 2003-05-07 | 2004-12-09 | Sennheiser Electronic Gmbh & Co. Kg | System zur ortssensitiven Wiedergabe von Audiosignalen |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1400425A (en) * | 1971-09-22 | 1975-07-16 | Rolland Sa A | Substituted 3-hydroxymethyl-isoquinolines and derivatives |
| US3966724A (en) * | 1974-12-20 | 1976-06-29 | Armour Pharmaceutical Company | 1-(α-Aminomethylbenzyl)isoquinoline compounds |
| IT1143667B (it) * | 1977-05-30 | 1986-10-22 | Scharber Per L Ind Farmaceutic | Derivato paraverolinico ad azione duratura e procedimento per ottenerlo |
| IN154317B (fi) * | 1979-07-19 | 1984-10-13 | Andre Buzas |
-
1980
- 1980-07-02 IN IN491/DEL/80A patent/IN154316B/en unknown
- 1980-07-02 FI FI802118A patent/FI77027C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-02 ZA ZA00803993A patent/ZA803993B/xx unknown
- 1980-07-03 IL IL60482A patent/IL60482A/xx unknown
- 1980-07-08 MX MX808914U patent/MX5962E/es unknown
- 1980-07-08 CH CH520780A patent/CH644848A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-09 NZ NZ194280A patent/NZ194280A/xx unknown
- 1980-07-09 BE BE0/201345A patent/BE884242A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-10 LU LU82608A patent/LU82608A1/fr unknown
- 1980-07-15 GR GR62459A patent/GR69195B/el unknown
- 1980-07-15 MA MA19105A patent/MA18906A1/fr unknown
- 1980-07-15 NL NL8004053A patent/NL8004053A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-17 FR FR8015780A patent/FR2461702A1/fr active Granted
- 1980-07-17 AT AT0371980A patent/AT375649B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-17 AR AR281799A patent/AR228953A1/es active
- 1980-07-17 CA CA000356370A patent/CA1152998A/en not_active Expired
- 1980-07-17 FR FR8015781A patent/FR2461497A1/fr active Granted
- 1980-07-18 DK DK310180A patent/DK152124C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-18 AU AU60630/80A patent/AU538065B2/en not_active Ceased
- 1980-07-18 SE SE8005260A patent/SE448092B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-18 IT IT8023536A patent/IT1237319B/it active
- 1980-07-18 IE IE1498/80A patent/IE50023B1/en unknown
- 1980-07-18 JP JP9765480A patent/JPS5618964A/ja active Pending
- 1980-07-18 DE DE3027338A patent/DE3027338C2/de not_active Expired
- 1980-07-18 NO NO802160A patent/NO155883C/no unknown
- 1980-07-18 ES ES493503A patent/ES493503A0/es active Granted
- 1980-07-18 PT PT71578A patent/PT71578A/pt unknown
- 1980-07-19 EG EG433/80A patent/EG14616A/xx active
- 1980-07-19 OA OA57177A patent/OA06696A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL111240B1 (en) | Method of manufacturing novel aminoalkylheterocyclic compounds | |
| JPH0415216B2 (fi) | ||
| PT92361B (pt) | Processo para a preparacao de agentes terapeuticos quinuclidina | |
| US3532712A (en) | N'-cyclopropyl ethylenediamine derivatives | |
| US4077999A (en) | Novel oxime ethers | |
| US4529724A (en) | 6H-indolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines and 12-oxo derivatives useful as antihypertensives | |
| FI69836B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-1,3-bensodiazepinderivat | |
| NZ196086A (en) | 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alkylamine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| FI77027C (fi) | Saett framstaellning av farmakologiskt verksam 1-/1-(3,4-dimetoxifenyl)-3-amino-propyl/-6,7-dimetoxi- isokinolinfoerening. | |
| WO1992002488A1 (en) | Propylamine derivatives | |
| US4100278A (en) | Novel benzazepines | |
| US3228984A (en) | 1, 4-bis-cyclic and aryl-amino-[2.2.2] bicyclooctane derivatives | |
| FI75340B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5,6; 8,9-tetrahydro-7h-dibens(d,f)azoninderivat. | |
| US3894051A (en) | N-methylenedioxyphenylalkyl)-{62 -(alkyl)-disubstituted phenethylamines | |
| CA1152997A (en) | Papaverine carbanion and its preparation | |
| CA1091666A (fr) | Benzothienyl amino (propyl et butyl) cetones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| US4313956A (en) | Novel sypathomimetic amine prodrugs | |
| JPS60185749A (ja) | アラルキル（アリ−ルエチニル）アラルキルアミン類および血管拡張剤および抗高血圧剤としてのそれらの使用 | |
| RU2060252C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ N-(2,4- ИЛИ 2,5-ДИЗАМЕЩЕННОГО ТЕТРАГИДРОФУРИЛАЛКИЛ)-N-(ФЕНИЛЭТИЛ- β -ОЛ)АМИНА В РАЦЕМИЧЕСКОЙ ИЛИ ЭНАНТИОМЕРНОЙ ФОРМЕ, ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | |
| DE2412798A1 (de) | Neue phenylpropylaminderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| GB2057431A (en) | Isoquinoline derivatives | |
| JPS6323189B2 (fi) | ||
| Lockhart et al. | Analgetics based on the pyrrolidine ring. 6 | |
| JPH01165576A (ja) | 芳香族基と縮合した１−クロロ−５−アルキルイソキノリンの製造方法と、この方法によって得られる新規な化合物と、その医薬への応用 | |
| US3035059A (en) | Saturated quinoline and indole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BUZAS, ANDRE |