DK152124B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oe1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-aminopropylaa-6,7-dimethoxyisoquinolin-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oe1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-aminopropylaa-6,7-dimethoxyisoquinolin-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK152124B DK152124B DK310180AA DK310180A DK152124B DK 152124 B DK152124 B DK 152124B DK 310180A A DK310180A A DK 310180AA DK 310180 A DK310180 A DK 310180A DK 152124 B DK152124 B DK 152124B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- dimethoxyphenyl
- compound
- papaverine
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
DK 152124 B
i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte derivater af l-[l-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-aminopropylJ-6,7-dimethoxyisoguinolin med den almene formel: ' ch30 CH-CH9-CHL-N^ 1 (I) z z \ OCH3 5 hvori R1 betyder et hydrogenatom eller en methylgruppe; og 1*2 betyder en alkylgruppe indeholdende 1-5 carbon-atomer eller en cycloalkylgruppe indeholdende 5-7 car-bonatomer, idet alkylgruppen eller cycloalkylgruppen eventuelt kan være substitueret med hydroxy, phenyl eller 10 phenoxy, og cycloalkylgruppen eventuelt kan være substi tueret med en alkylgruppe indeholdende 1-5 carbonatomer, eller terapeutisk acceptable salte deraf.
De omhandlede forbindelser er interessante grundet deres terapeutiske egenskaber, særligt inden for hjerte- og 15 karsygdommenes område.
DK 152124B
2
Man kender fra USA patentskrift nr. 3 966 724 visse l-(øC-aminomethylbenzyl)-isoquinolin-forbindelser, som udviser vasodilatoriske virkninger såvel som hjertetaktvirkninger, og som er nyttige til reduktion af karre-5 nes modstand mod blodgennemstrømning.
Forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse udviser, som det fremgår af de i det følgende beskrevne farmakologiske afsnit, i endnu større grad en sådan virkning uden samtidig forøgelse af hjertets arbejde, som det 10 er tilfældet for forbindelserne ifølge USA patentskrift nr. 3 966 724, hvis virkning nærmer sig virkningen af referenceforbindelsen papaverin.
De omhandlede forbindelser med den almene formel I som ovenfor beskrevet fremstilles ved fremgangsmåden ifølge 15 opfindelsen derved, at man i et polært opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 0 og 25°C kondenserer 1-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-oxopropyl]-6,7-dimethoxyisoquinolin, der har formlen: ch3°— c”3C\a/ ch-ch2-cho (ii)
Q
AcH3 med en forbindelse med den almene formel hvori 20 og R2 har den ovenfor anførte betydning, hvorpå man reducerer den således fremstillede forbindelse ved en hvilken som helst konventionel fremgangsmåde, f.eks. hydrogenering eller fortrinsvis med natriumborhydrid,
DK 152124 B
3 hvorefter man om ønsket omdanner forbindelsen til et terapeutisk acceptabelt salt deraf.
Det i almindelighed anvendte opløsningsmiddel er en alkohol, fortrinsvis ethanol. Skønt fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan anvendes, når såvel som R2 betyder hydrogenatomer, eller når hverken eller R2 betyder hydrogenatom, opnår man ved fremgangsmåden de bedste udbytter ved fremstilling af sekundære aminer (dvs. når R^ betyder et hydrogenatom), samt ved fremstillingen af de tertiære aminer, hvori R^ betyder methyl.
Det anvendte udgangsmateriale l-[l-(3,4-dimethoxyphenyl)- 3-oxopropyl]-6,7-dimethoxyisoquinolin II kan fremstilles ved fremgangsmåder, der er detaljeret beskrevet under henvisning til de efterfølgende eksempler A, B og C. De analysedata, der er anført i eksemplerne A, B og C samt i de efterfølgende eksempler 1-7, som belyser opfindelsen, er opnået således: tyndtlagskromatografi (TLC)-data blev opnået under anvendelse af Merck P 254 plader; NMR-spektre blev optegnet på Perkin-Elmer R 24 (60 MHz) apparatur; og IR-spektre blev optegnet på Perkin-Elmer 257 apparatur.
EKSEMPEL A
Dannelse af carbanionen af 1-j(3z4-dimethoxyphenYl}-methyll-G^V-dimethoxYisoguinolin (a) Flydende ammoniak/natriumamid-metoden I en 1 liters tre-halset kolbe, der er forsynet med omrører og en anordning til køling med tøris, tilsættes efter hinanden 300 ml flydende ammoniak, 0,1 g ferri-
DK 152124B
4 chlorid, der fungerer som katalysator, og 0,8 g (0,03 mol) natrium (sammenlign Org. Syntheses Coll., Vol. 5, side 523). Reaktionsblandingen omrøres i 1,5 timer, og derpå tilsættes i små portioner 10 g (0,0295 mol) 5 papaverin. Til fuldendelse af dannelsen af carbanionen omrøres blandingen i 2 timer. Man opnår en rød opløsning, der kan anvendes, som den foreligger, til synteseomsætninger, f.eks. til sådanne, der er beskrevet i efterfølgende eksempler.
10 (b) Butyllithium/hexamethylphosphortriamid-metoden I en 1 liters reaktionsbeholder, der er udrustet med anordninger til opvarmning, til køling og til omrøring, hældes 10 g (0,0295 mol) papaverin og 100 ml hexamethyl-phosphortriamid. Idet man holder temperaturen ved ca.
15 5°C, tilsættes efterhånden 18,5 ml (0,03 mol) af handels kvalitet butyllithium, opløst i hexan. Efter at tilsætningen er afsluttet, fortsættes omrøringen i 1 time ved stuetemperatur.
(c) Natriumamid/hexamethylphosphortriamid-rnetoden 20 X det samme apparatur, som beskrevet under metode (b), hældes 10 g (0,0295 mol) papaverin og 30 ml hexamethyl-phosphortriamid. 1,2 g (0,03 mol) natriumamid tilsættes forsigtigt under omrøring? blandingen bliver rød, men der finder ingen gasudvikling sted. Blandingen opvarmes 25 til 70 - 75°C, hvilket fører til udvikling af ammoniak.
Man fortsætter omrøringen i 3 timer, indtil gasudviklingen er afsluttet. Reaktionsblandingen nedkøles til anvendelse ved synteser, som den foreligger.
(d) Li thiumdi is opropy1amid/tetrahydrofuran-metoden 30 I det samme apparatur, som er anvendt ved metode (a), og som er kølet ved et ethanol/tørisbad, hældes 400 ml tørt tetrahydrofuran. Lithiumdiisopropylamid fremstilles in situ ved, at man dråbevis tilsætter ved -30°C 18,5 ml
DK 152124 B
5 butyllithium (0,03 mol) opløst i hexan; man tilsætter 4,2 ml (0,03 mol) diisopropylamin, og blandingen omrøres i 15 minutter ved 10°Cj efter køling til -40°C tilsættes 10 g (0,0295 mol) papaverin (i pulverform), og 5 blandingen omrøres 4 timer ved -40oC; hvorpå man lader temperaturen stige til stuetemperatur før blandingen anvendes, som den foreligger, (e) Kaliumamid/dimethylformamid-metoden I det samme apparatur, som er beskrevet i eksempel (b), hældes 10 g (0,0295 mol) papaverin og 35 ml dimethylform-amid. 1,7 g (0,03 mol) kaliumamid tilsættes langsomt 10 under omrøring. Efter afslutning af tilsætningen opretholder man omrøringen i 3,5 timer, medens reaktionsblandingen opvarmes til 70°C. Reaktionsblandingen anvendes, som den foreligger, efter nedkøling,til yderligere syntese-formål .
15 Til karakterisering og identifikation af carbananionen anvender man oxidations-omsætningen, der fører til l-(3,4-di-methoxybenzoyl)-6,7-dimethoxyisoquinolin (papaveraldin). Igennem en opløsning af den ved metode A(a) fremstillede carbanion bobles en strøm af tørt oxygen igennem 2,5 ti-20 mer. Derpå indhældes 200 ml tørt toluen, og ammoniakken får lov til at fordampe. Opløsningen behandles ved stuetemperatur med 200 ml vand og tørres derpå. Smeltepunkt: 208°C (litteraturen: 209 - 210°C).
EKSEMPEL B
2 5 Dannelse_af_acetal-mellemgroduktet: 1-_[1-_(3χ4-άΐιηβΐίιοχγ- phenyl)-3Z3-diethoxypropyl)-6,7-dimethoxyisoquinolin
Til en opløsning indeholdende 0,016 mol af carbanionen, som er fremstillet ved en af de i eksempel A beskrevne metoder, tilsættes langsomt 5,3 g (0,025 mol).2,2-di-30 ethoxyethylbromid. Efter omrøring i 1 time tilsættes 200 ml tørt toluen, og ammoniakken får lov til at dampe af. Ved stuetemperatur tilsættes 200 ml vand, og hele blandingen filtreres over "Celite". Toluenopløsningen 6
DK 152124 B
dekanteres derpå, vaskes, tørres over vandfrit natrium-sulfat og inddampes. Den således fremstillede olie hydrolyseres direkte, hvilket fører til 9,6 g af slutproduktet. Udbytte: 97%.
5 NMR (CC14) i. ppm: 8,20 (d, IH, CH-N=) 7 (m, 6H, aromatiske protoner) 4,25 (t, IH, CH-CH2) 3,75 (m, 12H, OCH-j) /OCHp 3,3 (m, 4H, CH ) och2 °C2H5 m 2,4 (m, 3H, CT9-CH ) 10 S°C2H5 / OCH-CH-.
1,1 (2t, 6Η, ) .
xoch2ch3
EKSEMPEL C
l-il-^Sj^-dimethoxYphenYl^-S-oxogrogYlX-S^-dimethoxyisoguinolin 15 8,7 g (0,014 mol) af den i eksempel B fremstillede for bindelse hydrolyseres i 2 timer ved 50°C i 200 ml 2 procentig saltsyreopløsning. Efter at blandingen er gjort alkalisk til pH 12 med natriumcarbonat, ekstrahe-res den tre gange med 50 ml dichlormethan. Man opnår 20 7,25 g af en olie. Udbytte: 95%.
IR: v cm-1 2730, 1715 (CH=0) NMR (CDCl3)gppm: 9,6 (s, IH, CH=0) 8,35 (d, IH, CH-N=) 7 (m, 6Η, aromatiske protoner) 25 5,25 (t, IH, CH) 3.8 (m, 12H, OCH3) .0 2.9 (m, 2H, CH0-C^ ).
~2
DK 152124 B
7 I de efterfølgende eksempler 1-7 betegnes denne forbindelse som "aldehydet".
EKSEMPEL 1
IlIililiilÉi^thoxYghenyl2i3-amino£ro£yl]-6,7-dimethoxy-
i®291ii2S2iiS
R1 = r2 = H
Direkte syntesevej ved reducerende aminering 12 g af aldehydet sættes til en nedkølet opløsning af 100 ml ethanol mættet med ammoniak, og blandingen anbringes i en hydrogenerings-autoklav sammen med 1 g Raney-nikkel. Man arbejder under et tryk på 90 atmosfærer. Opløsningen filtreres, og opløsningsmidlet afdestilleres. Slutproduktet opnås med et middelmådigt udbytte, fordi hydrogeneringen under tryk samtidigt indvirker på iso-quinolin-kernen.
NMR (CDCI3) $ppm: 8,45 (d, IH, CH-N=) 7,1 (m, 6H, aromatiske protoner) 4,8 (t, IH, CH-CH2) 3,85 (m, 12H, OCH3) 2,45 (m, 4H, CH2CH2-N) 1,5 (m, 2H, NH2).
Dimaleatet dannes i ethanol.
Smeltepunkt: 130°C.
DK 152124 B
8 EKSEMPEL 2 1- [ l-_( 3 j 4-dimeth°xyghenYl)-3r (1-methylpropylamino) -propylj-iuZl^^et&oxyguinolin R-j^ = H R2 = 1-methy 1-propyl.
13 g af aldehydet, 2,5 g 1-methylpropylamin og 120 ml ethanol omrøres i 30 minutter over 1 g af en molekylærsigte ved stuetemperatur. Blandingen køles til 0°C, og 3 g natriumborhydrid tilsættes. Blandingen holdes under omrøring natten over ved stuetemperatur og oparbejdes som beskrevet i de forudgående eksempler. Man isolerer 11,2 g af en gul olie. Denne opløses i 100 ml isopro-panol,og 25,4 ml 1 N saltsyre (1 ækvivalent) tilsættes til dannelse af hydrochloridet. Opløsningen inddampes til tørhed, og inddampningsresten opløses i den mindst mulige mængde varm isopropanol og får lov til at udkrystallisere. Man opnår 6,3 g af slutproduktet, smeltepunkt 246°C.
TLC (methanol/acetone/koncentreret saltsyre 90/10/4).
Rf = 0,5 1 plet.
DK 152124 B
9 NMR (base) (CDC13) 5 ppm: 8,45 (d, IH, =CH-N=) 7,3-7,5 (m, 2H, aromatiske protoner) 6,15-7 (m, 4H, aromatiske protoner) 5 4,85 (m, IH, ^T-CH-CH2) 3,95 (s, 6H, OCH3) 3,75 (s, 6H, OCH3) 2.1- 3 (m, 5H) 1.1- 1,6 (m, 3H, hvoraf IH er udskiftelig 10 med NH) 0,7-1 (m, 6H) EKSEMPEL 3 1-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-cyclohexyl^ingpropyl]-6 r7- §ii?§£hgxYispguinglin 15 Rl = H r2 = cyclohexyl
Idet man går frem analogt med eksempel 2, men idet man anvender cyclohexylamin i stedet for 1-methylpropylamin, opnår man 8,1 g af den i overskriften omtalte forbindelse. Udbytte: 88%. Smeltepunkt 135°C (ethanol).
20 NMR (CDC13) £ ppm: 8,35 (d, IH, CH-N=) 7,10 (m, 6H, aromatiske protoner) 4,8 (t, IH, CH) 3,85 (m, 12H, OCH3) 2.4 (m, 5H, CH2-CH2-N-CH=T)
H
25 1,85 (IH, N-H) 1.4 (m, 10H, cyclisk CH2).
Hydrochloridets smeltepunkt >250°C (ethanol).
Vandfrit indhold ved titrering: 100% (2 basiske grupper).
Elementæranalyse for C28H36N2°4'HC1 (500,5):
DK 152124 B
10
Beregnet: C 72,4 - H 7,76 - N 6,03 Fundet : C 72,31 - H 7,65 - N 5,94.
EKSEMPEL 4 ilIili2iililim§thgxY£henYlX-3-_[a-methYlEhenethYlaitiino)_-
C
propyl] - 6 f- 7~dlmethoxYlgoguinolin R·^ = H R2 = a-methylphenethyl 7.6 g (0,02 mol) af aldehydet holdes under omrøring med 2.7 g (0,02 mol) a-methylphenethylamin i 80 ml absolut ethanol i nærvær af 500 mg molekylærsigte (0,3 nm). Efter 1 times omrøring køles blandingen til 0°C, og der tilsættes i små portioner 2 g natriumborhydrid. Blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsmediet inddampes derpå under vakuum, vand tilsættes, og den samlede mængde ekstraheres med dichlormethan. Ekstrakterne va- 15 skes med vand og tørres. Dichlormethanen afdampes til dannelse af 8,5 g af en olie som reaktionsproduktet.
Udbytte: 85%. Hydrochloridet af denne olie dannes, idet man anvender 8,5 ml 2 N saltsyre i 100 ml ethanol. Opløsningen inddampes, og inddampningsresten oplø-20 ses i 50 ml kogende isopropanol. Smeltepunkt: 220°C.
Vandfrit indhold ved titrering: 100 % (2 basiske grupper).
NMR (CDCl3)$ppm: 8,30 (d, IH, CH-N=) 7,05 (m, 11H, aromatiske protoner) 4,70 (t, 1H,>CH-CH2) 25 3,85 (m, 12H, 0CH3) 2,60 (m, 7H, CH2-CH2-NH-, CH2 2,30 (ΙΗ,ΝΗ) 1,0, (d, 3H, CK3~CK)
Elementær analyse for C3]_H36N2°4 ,HC1 (536,5) 30 Beregnet: C 69,3 - H 6,89 - N 5,22
Fundet : C 69,1 - H6,75 - N 5,31
DK 152124B
11 EKSEMPEL 5 ilIili3z4-dimethoxY2henYl)_~3-benzYlainino2rggYl]_-6x7- £iS§thoxYisoguinolin
Ri = H R2 = benzyl
Idet man går frem som beskrevet i eksempel 2, men idet man anvender benzylamin i stedet for 1-methylpropylamin, fremstilles den i overskriften nævnte forbindelse med et udbytte på 80%.
Hydrochlorid - smeltepunkt 223°C (isopropanol)
Vandfrit indhold ved titrering: 99 % (2 basiske grupper).
Elementæranalyse for C29H32N2°4' HG1 (508r5)
Beregnet: C 68,5 - H 6,50" - N 5,50
Fundet : C 68,65 - H 6,32 - N 5,25 NMR (CDCl3)£ppm: 8,3 (d, IH, CH-N=) 7,1 (m, 11H, aromatiske protoner) 4.8 (t, IH, CH-CH2) 3.9 (m, 14H, OCH3 og CH2-^) 2,7 (m, 4H, CH2-CT2-N) 2,3 (s, IH, N-H).
DK 152124 B
12 EKSEMPEL 6 ilIJ5z4-dimethoxYphenYl!-3-J^-2henYlcYClohexYlamino)_-
E£2EYllzfiIl^iSSiil2SYi§23iJiS2iiS
Ri = H R2 = 4-phenylcyclohexyl 5 12 g af aldehydet/ 5,5 g 4-phenylcyclohexylamin, 120 ml absolut ethanol og 1 g molekylarsigte holdes under omrøring i 30 minutter. Blandingen køles, og der tilsættes 3 g natriumborhydrid. Blandingen holdes under omrøring natten over og oparbejdes som i de forudgående eksempler.
10 Man opnår 15,6 g olie. Monohydrochloridet dannes i isopropanol med 1 ækvivalent 1 N saltsyre. Opløsningen af monochlorhydridet inddampes til tørhed, genopløses i mindst mulige mængder varm isopropanol og får lov til at udkrystallisere. Man opnår 8 g af slutproduktet, smelte-15 punkt 160°C. (HCl).
TLC (methanol/acetone/koncentreret saltsyre 90/10/4).
1 plet Rf = 0,6.
Elementæranalyse for C34^40^2^4'
Beregnet: C 70,70 - H 7,11 - N 4,85 20 Fundet : C 69,75 - H 7,22 - N 4,68.
NMR (base) (CDCI3) gppm: 8,4 (d, IH, =CH-N=) 6,6-7,5 (m, 11H, aromatiske protoner) 4,95 (m, IH, >CH-CH2) 25 3,9 (s, 6H, OCH3)·
DK 152124B
13 3,75 (s, 6H, OCH3) 1-3 (m, 15H, hvoraf IH er udskiftelig) EKSEMPEL 7 llIIli3z4-dimethoxYEhenYl)_-3-_(l-methYl-43hYdrox^butYl- = H R2 = l”met*hyl-4-hydroxybutyl 11,7 g af aldehydet, 3,2 g l-methyl-4-hydroxybutylamin, 120 ml ethanol og 1 g molekylærsigte holdes under omrøring i 30 minutter ved stuetemperatur. Blandingen køles, 10 og man tilsætter 3 g natriumborhydrid i små mængder.
Oparbejdning foretages som beskrevet i de forudgående eksempler. Man opnår 12,3 g olie. Monohydrochloridet dannes med 1 ækvivalent 1 N saltsyre i isopropanol. Opløsningen af monohydrochloridet inddampes'til tørhed, genopløses i 15 den mindst mulige mængde varm isopropanol, og det får lov til at udkrystallisere igennem 2 dage. Man opnår 7,6 g af reaktionsproduktet, smeltepunkt 166°C.
TLC (methanol/acetone/koncentreret saltsyre 90/10/4).
Rf = 0,6 1 plet 20 Elementæranalyse for C^^g^O^,HC1
Beregnet: C 64,22 - H 7,33 - N 5,55
Fundet : C 64,00 - H 7,33 - N 5,48.
NMR (base) (CDCI3) ^ppm: 8,45 (d, IH) 25 6,5-7,6 (m, 6H) 4,95 (m, IH) 4 (d, 6H) 3,8 (s, 6H) 3,6 (m, 4H) 30 2,6 (m, 5H)
DK 152124B
14 1,6 (m, 4H) 1 (d, 3H)
TOXICITET
De omhandlede forbindelsers toxicitet er blevet fastlagt 5 på mus ved hjælp af de sædvanlige metoder (peroralt og intraperitonealt). De tilsvarende LDj-q-værdier er anført i efterfølgende tabel sammen med data for referenceforbindelserne papaverin og prenylamin (tallene i mg/kg).
Eksempel nr. LD 50 P 0 LD 50 I P
papaverin 290 98 prenylamin 225
2 500 120 A
3 450 4 900 5 450 150
6 1000 150A
7 900 150A
A solubiliseret med ascorbinsyre.
10 PHARMAKOIiOGI
De omhandlede forbindelser viser en meget gunstig aktivitet inden for hjertekar-området. Til bedømmelse af anvendeligheden af de omhandlede forbindelser har man foretaget sammenligninger af virkningen med papaverin samt med prenyl-15 amin (N(3,3-diphenylpropyl)-°^methylphenethylamin), der har en beslægtet kemisk struktur.
1) Hjerteundersøgelser (3-5 hunde til hver bestemmelse)
Papaverin er kendt for sin virkning til forøgelse af hjertets takt og hjertets arbejde. Til denne undersøgelse
DK 152124B
15 blev hvert hold på 3-5 hunde behandlet intravenøst med 3 mg/kg prenylamin eller med den molekylære ækvivalent pa-paverin samt forbindelserne i eksemplerne '2-7. Man iagttog ingen forøgelse af hjertetakten, hverken for prenyl-5 amin eller for forbindelserne fra eksemplerne 2-7.
Med hensyn til hjertearbejdet blev dette bestemt på de samme 8 forbindelser ved beregning af den første af-ledede funktion for trykket i venstre ventrikel (dp/dt). Prenylamin og forbindelserne fra eksemplerne 2, 4 og 10 7 enten nedsatte dp/dt, eller de udviste ingen virkning i dette område? forbindelserne i eksemplerne 3, 5 og 6 viste en forøgelse af dp/dt på værdier mellem 11% og 26% af det tal, som man opnåede for papaverin, hvilket er en betydelig fordel knyttet til de omhandlede forbindelser.
15 Tilsvarende værdier opnået med sammenligningsfofbindelser- ne P 2906 og P 2984 ifølge ovennævnte US patentskrift nr. 3 966 724 var henholdsvis 57 % og 68 %, altså nærmere ved papaverin.
2) Antiarytmivirkning (Lawsons test på mus) 20 Til dette forsøg behandlede man grupper på hver .20 hun mus (20-22 g) peroralt med doseringer svarende til 20% af L°5q· Fremgangsmåden består i en chloroform-inhale-ring indtil ophør af åndedrættet 45 minutter efter tilførelse af doseringen, derpå følgende thoracotomi og må-25 ling af tidsforløbet i sekunder mellem ophør af åndedræt tet og fibrildannelse.
Dersom man fastlægger prenylamins virkning til 100, udviste forbindelserne fra eksemplerne 2-7 en virkning på mellem 100 og 187. Man iagttog ligeledes en betyde-30 lig virkning ved doseringer på 10 % af ld,-q for forbin delserne fra eksemplerne 2 og 4 medens prenyl-· amin ikke havde nogen virkning ved denne dosering.
DK 152124 B
16 3) Adrenalytisk virkning på rotter
Adrenalytisk virkning blev bestemt på grupper af 5-6 rotter, der peroralt fik indgivet 10% af LD5Q for hver forbindelse. Efter indgift blev norepinephrin eller epine-5 phrin indsprøjtet i rotterne. Dersom man fastlægger værdien for prenylamin til 100 som sammenligningsgrundlag, gav resultaterne værdier mellem 60 og 132 (norepinephrin)-bedste forbindelser var eksemplerne 2 og 4 - henholdsvis 48 til 111 (epinephrin) - bedste forbindelse eksempel 10 6. De for papaverin ved denne afprøvning fundne værdi er var 44 for norephinephrin og 93 epinephrin.
4) Undersøgelse af hæmodynamiske faktorer (anæstetisere-de hunde)
Efter intravenøs indsprøjtning af 3 mg/kg prenylamin el-15 ler af den molekylære ækvivalent af papaverin eller forbindelserne 2-7 målte eller beregnede man følgende hæmodynamiske faktorer:
Blodtryk (mBP) (average bloodpressure);
Total peripheral modstand beregnet ud fra blodtrykket 20 og blodstrømmen i aorta (TPR) (total peripheral resistance). Den femorale blodstrøm (FBF) (femoral blood flow). Den koronære blodstrøm (CBF) (coronary blood flow).
De tilsvarende resultater er anført i efterfølgende ta-25 bel som sammenlignede værdier, idet virkningen af papaverin på den koronære blodstrøm er fastlagt til 100.
17 DK 152124 B ?
Forbindelse mBP TPR FBF CBF
Prenylamin - 48 % - 54 % + 25 % + 50 %
Papaverin - 23 % - 67 % + 70 % + 100 % 3 0 % - 33 % - +88% 4 - 22 % - 29 % + 69 % + .58 % 5 - 36 % - 65 % - 33 % + 118 % 2 - 30 % - 29 % + 113 % 0 % 6 - 21 % - 38 % + 54 % + 66 % 7 - 31 % - 38 % - 29 ft + 96 %
Samtlige forbindelser udviser virkning på den totale perifere modstand og/eller på den koronare blodstrøm; denne virkning er så meget mere interessant, som de omhandlede forbindelser ikke viser den uønskede bivirkning ^ knyttet til papaverin, således som det fremgik af afsnit 1) .
Ved de ovenfor beskrevne undersøgelser blev de forskellige forbindelser, der skulle anvendes i opløst form, tilsat en molekylær ækvivalent mængde ascorbinsyre, 10 når de viste sig uopløselige i vand.
Forbindelsen ifølge eksempel 4 er på tilsvarende måde blevet afprøvet over for papaverin samt over for to forbindelser P 2906 og P 2984 fra US patentskrift nr.
3 906 724 (henholdsvis eksempel nr. I og eksempel nr. III).
DK 152124B
18
Man opnåede følgende resultater: %
Forbindelse m B7:f> τ P R F B F C B F
Papaverin -45 % -51 % +74 % +100 % P 2906 -22 % -13 % +44 % +52 % P 2984 -19 % -17 % +49 % +48 %
Eks. 4 -26 % -29 % +72 % -63 % ---- I- f I * --
Som det fremgår af denne tabel, er der ingen signifikant forskel på indvirkningen på blodtrykket (mBP), hvorimod forbindelsen iflg. eksempel 4 har en klart gunstigere 5 indflydelse på værdien for TPR og en endnu kraftigere indvirkning på værdien for FBF (omtrent som papaverin) end forbindelserne ifølge den kendte teknik, hvilket forhold - omend mindre udpræget - også gælder indvirkningen på værdien for CBF.
10 Udførelsesform - Posologi
De omhandlede forbindelser kan indgives peroralt i en hvilken som helst terapeutisk form, f.eks. som tabletter eller gelatinekapsler Indeholdende fra 20 til 100 mg aktiv forbindelse pr. doseringsenhed sammen 15 med et passende bærestof, såsom for eksempel lactose.
Udførelsesformer til injektion omfatter ampuller indeholdende 10 - 50 mg aktiv bestanddel, om nødvendigt solubiliseret i vand ved tilsætning af en terapeutisk acceptabel syre, såsom for eksempel ascorbinsyre.
Claims (1)
10 Analogifremgangsmåde til fremstilling af l-{jL-(3,4- dimethoxyphenyl)-3-aminopropyl^ -6,7-dimethoxyisoquino-1in-derivater med den almene formel: ch-ch0-ch0-n; (i) X och3 hvori betegner hydrogen eller methyl, og R3 betegner C^-Cg alkyl eller C^-C^ cycloalkyl, der eventuelt er 15 substitueret med hydroxy, phenyl eller phenoxy, idet cycloalkylgruppen endvidere eventuelt kan være substitueret med C^-Cg-alkyl, eller terapeutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at man i et polært DK 152124 B opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 0 og 25 °C kondenserer 1-ft-(3,4-dimethoxypheny1)-3-oxopropyl] - 6,7-dimethoxyquinolin med formlen: CH30-^XY^ CH-CH2-CH0 (II) ri Sj/^OCH3 och3 med en forbindelse med den almene formel HNR^R2, hvori 5 R^ og R2 har den i kravets indledning anførte betydning, og derpå reducerer den således dannede forbindelse på i og for sig kendt måde, hvorefter man om ønsket omdanner forbindelsen til et terapeutisk acceptabelt salt deraf.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7925276 | 1979-07-19 | ||
GB7925276 | 1979-07-19 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK310180A DK310180A (da) | 1981-01-20 |
DK152124B true DK152124B (da) | 1988-02-01 |
DK152124C DK152124C (da) | 1988-06-20 |
Family
ID=10506637
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK310180A DK152124C (da) | 1979-07-19 | 1980-07-18 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oe1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-aminopropylaa-6,7-dimethoxyisoquinolin-derivater |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5618964A (da) |
AR (1) | AR228953A1 (da) |
AT (1) | AT375649B (da) |
AU (1) | AU538065B2 (da) |
BE (1) | BE884242A (da) |
CA (1) | CA1152998A (da) |
CH (1) | CH644848A5 (da) |
DE (1) | DE3027338C2 (da) |
DK (1) | DK152124C (da) |
EG (1) | EG14616A (da) |
ES (1) | ES493503A0 (da) |
FI (1) | FI77027C (da) |
FR (2) | FR2461702A1 (da) |
GR (1) | GR69195B (da) |
IE (1) | IE50023B1 (da) |
IL (1) | IL60482A (da) |
IN (1) | IN154316B (da) |
IT (1) | IT1237319B (da) |
LU (1) | LU82608A1 (da) |
MA (1) | MA18906A1 (da) |
MX (1) | MX5962E (da) |
NL (1) | NL8004053A (da) |
NO (1) | NO155883C (da) |
NZ (1) | NZ194280A (da) |
OA (1) | OA06696A (da) |
PT (1) | PT71578A (da) |
SE (1) | SE448092B (da) |
ZA (1) | ZA803993B (da) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10320274A1 (de) * | 2003-05-07 | 2004-12-09 | Sennheiser Electronic Gmbh & Co. Kg | System zur ortssensitiven Wiedergabe von Audiosignalen |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3966724A (en) * | 1974-12-20 | 1976-06-29 | Armour Pharmaceutical Company | 1-(α-Aminomethylbenzyl)isoquinoline compounds |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1400425A (en) * | 1971-09-22 | 1975-07-16 | Rolland Sa A | Substituted 3-hydroxymethyl-isoquinolines and derivatives |
IT1143667B (it) * | 1977-05-30 | 1986-10-22 | Scharber Per L Ind Farmaceutic | Derivato paraverolinico ad azione duratura e procedimento per ottenerlo |
FI802117A (fi) * | 1979-07-19 | 1981-01-20 | Andre Buzas | Foerfarande foer framstaellning av papaverin-karbanion |
-
1980
- 1980-07-02 ZA ZA00803993A patent/ZA803993B/xx unknown
- 1980-07-02 IN IN491/DEL/80A patent/IN154316B/en unknown
- 1980-07-02 FI FI802118A patent/FI77027C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-03 IL IL60482A patent/IL60482A/xx unknown
- 1980-07-08 CH CH520780A patent/CH644848A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-08 MX MX808914U patent/MX5962E/es unknown
- 1980-07-09 NZ NZ194280A patent/NZ194280A/xx unknown
- 1980-07-09 BE BE0/201345A patent/BE884242A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-10 LU LU82608A patent/LU82608A1/fr unknown
- 1980-07-15 GR GR62459A patent/GR69195B/el unknown
- 1980-07-15 NL NL8004053A patent/NL8004053A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-15 MA MA19105A patent/MA18906A1/fr unknown
- 1980-07-17 FR FR8015780A patent/FR2461702A1/fr active Granted
- 1980-07-17 AT AT0371980A patent/AT375649B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-17 FR FR8015781A patent/FR2461497A1/fr active Granted
- 1980-07-17 CA CA000356370A patent/CA1152998A/en not_active Expired
- 1980-07-17 AR AR281799A patent/AR228953A1/es active
- 1980-07-18 PT PT71578A patent/PT71578A/pt unknown
- 1980-07-18 IE IE1498/80A patent/IE50023B1/en unknown
- 1980-07-18 JP JP9765480A patent/JPS5618964A/ja active Pending
- 1980-07-18 NO NO802160A patent/NO155883C/no unknown
- 1980-07-18 DK DK310180A patent/DK152124C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-18 DE DE3027338A patent/DE3027338C2/de not_active Expired
- 1980-07-18 IT IT8023536A patent/IT1237319B/it active
- 1980-07-18 SE SE8005260A patent/SE448092B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-18 ES ES493503A patent/ES493503A0/es active Granted
- 1980-07-18 AU AU60630/80A patent/AU538065B2/en not_active Ceased
- 1980-07-19 OA OA57177A patent/OA06696A/xx unknown
- 1980-07-19 EG EG433/80A patent/EG14616A/xx active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3966724A (en) * | 1974-12-20 | 1976-06-29 | Armour Pharmaceutical Company | 1-(α-Aminomethylbenzyl)isoquinoline compounds |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4113869A (en) | Tetrahydroisoquinoline basic ethers and pharmaceutical compositions and methods employing them | |
US2653977A (en) | Chxnx | |
JPH0261465B2 (da) | ||
DK158346B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden | |
CA1288102C (en) | Pyridine derivatives, their preparation and their use | |
DK156513B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af omega-cyan-1,-omega-diphenyl-azaalkanderivater eller salte deraf med fysiologisk acceptable syrer | |
IE56836B1 (en) | Novel pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinoline derivatives | |
CA1100959A (en) | Indolo (2,3-a) quinolizidines, preparation and therapeutic use | |
JP2002069046A (ja) | 新規な1,1−及び1,2−ジ置換シクロプロパン化合物、それらの製造方法ならびにそれらを含有する医薬組成物 | |
DK152124B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oe1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-aminopropylaa-6,7-dimethoxyisoquinolin-derivater | |
JPS58116434A (ja) | 置換されたフエノキシアルカノ−ルアミン類及びフエノキシアルカノ−ル−シクロアルキルアミン類 | |
US3997608A (en) | N-substituted-dihydroxyphenethylamines | |
US5185362A (en) | Diphenylamine cardiovascular agents, compositions and use | |
JPH0154341B2 (da) | ||
NO142218B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme aminderivater | |
US4185105A (en) | 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisoquinolines and antidepressant use | |
KR100824830B1 (ko) | 다치환된 1,1-피리딜옥시시클로프로판아민 화합물, 이의제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 | |
JPS60185749A (ja) | アラルキル(アリ−ルエチニル)アラルキルアミン類および血管拡張剤および抗高血圧剤としてのそれらの使用 | |
CA1152997A (en) | Papaverine carbanion and its preparation | |
GB2204584A (en) | Cyclobutenediones useful as intermediates | |
MXPA96006100A (en) | Asymmetric synthesis of substitute methanamins with alpha-cyclal | |
KR840002104B1 (ko) | 신규 이소퀴놀린 유도체의 제법 | |
US5447942A (en) | N-derivatives of (phenylethyl-β-ol) amine, a process for their preparation and pharamaceutical compositions containing the same | |
US3127405A (en) | I-phenylalkyl | |
NO147420B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av inden derivater |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |