SE448092B - Nya isokinolinderivat, forfarande for framstellning derav samt terapeutiska kompositioner innehallande dem - Google Patents

Description

44sro92g har'formeln'II CH-CH z-cno i i 4 II med en förening med den allmänna formeln HNRlR2, där Rl och Rz föreningen med hjälp av någon godtycklig konventionell me- har ovan angiven betydelse, och reducerar den erhållna tod, t.ex. hydrering eller företrädesvis med natriumboro- hydrid. K företrädesvis etanol. Fastän förfarandet enligt uppfinningen kan tillämpas, när bäde'Rl och R2 betecknar väteatomer och när varken Rl eller R2 betecknar någon väteatom, ger det de bästa utbytena vid framställningen av sekundära aminer (d.v;s. när Rl betecknar en väteatom) och av de tertiärag aminerna, där Rl anger metylgrupp. De tertiära derivaten kan även erhållas utgående från de sekundära derivaten med hjälp av välkända kvävesubstitueringsmetoder, som t.ex. jodoalky- lering eller reducerande formylering. 7 V Utgångsmaterialet l-[l-(3,4-dimetoxi-fenyl)-3-oxo- propyi]-6,7-dimetoxi-isokinolin II kan framställas med hjälp av de nedan under hänvisning till exemplen A och B och C i detalj beskrivna metoderna. Beträffande de analytiska resul-7 taten som återges i exemplen A, B och C och i exemplen 1 till lö därefter, vilka senare belyser Uppfinningen, kan tilläggas att tunnskiktskromatografi (TLC)-resultaten er- hölls under användande av Merck F 254~plattor; NMR-spektra upptogs med en Perkin-Elmer R.24 (60 MHz)-apparatur och IR- Det vanligen utnvttjade lösningsmedlet är en alkohol,' m, KIT 351 n. spektra registrerades med hjälp av en Perkin-Elmer 257- apparatur.

Exempel A 7 Bildning av karbanjonen av l-[(3,4-dimetoxi-fenyl)- metygš-6,7-dimetoxi-isokinolin a) Flytande ammoniak/natriumamid-metod. _ I en l liters trehalsad kolv som var utrustad med anordningar för omröring_och kylning med kolsyreis, infördes successivt 300 ml flytande ammoniak, 0,1 g ferriklorid, som fungerade som katalysator, och 0,8 g (0,03 mol) natrium (jäm- för Org. Synthese Coll., Vol. 5, p. 523). Reaktionsbland- ningen mmümdes i 1,5 timme och därefter tillsattes i små por- tioner 10 g (0,0295 mol) papaverin. För att slutföra bild- ningen av karbanjonen omrördes blandningen i 2 timmar. Man erhöll en röd lösning för användning som sådan i syntesreak- tioner, t.ex. de som beskrives i exemplen nedan. b) 5 Butyl-litium/hexametylfosfotriamid-metod.

I ett l liters reaktionskärl, utrustat med anord- ningar för uppvärmning, kylning och omröring, hälldes i 10 g (0,0295 mol) papaverin och l00 ml hexametylfosfotriamid.

Under bibehållande av en temperatur vid ungefär 50 C-till- sattes successivt 18,5 ml (0,03 mol) kommersiell butyl-li- tium i lösning i hexan. Sedan tillsättningen slutförts fick omröringen fortgå i l timme vid omgivningstemperatur. c) Natriumamid/hexametylfosfotriamid-metod. - I samma apparatur som den som användes i metod (b) ovan hälldes lO g (0,0295 mol) papaverin och 30 ml hexametyl- fosfotriamid. 1,2 g (0,03 mol) natriumamid tillsattes försik- tigt under omröring. Blandningen blev röd men inga gaser ut- vecklades. Blandningen uppvärmdes till 70 - 750 C, vilket re- sulterade i utveckling av ammoniak. Omröringen fick fortgå i 3 timmar tills gasutvecklingen avstannade. Reaktionsbland- ningen kyldes för användning som sådan i syntesreaktioner. d) Litium-diisopropylamid/tetrahydrofuran-metod.

I samma apparatur som i metod (a) ovan, kyld med hjälp av ett etanol/torris-bad, hälldes 400 ml torr tetra-' hydrofuran. Litium-diisopropylamid framställdes in situ ge- 448 092 "l0 g (0,0295 mol) papaverin (pulver) och blandningen omrör- 44 s 09,2 ,4| nom att man droppvis vid -3o° c tillsatte 18,5 mi butyl- litium (0,03 mol), löst i hexan, varefter tillsattes 4,2 ml (0,03 mol) diisopropylamin och sedan omrördes blandningen i 5 l5 minuter vid 100 C. Efter kylning vid -400 C tillsattes des 1 4 timmar vid -4o° c. e) Kaliumamid/dimetylformamid-metod.

Till samma apparatur som i exempel (bl ovan hälldes 10 g (0,0295 mol) papaverin och 35 ml dimetylformamid. Där- efter tillfördes långsamt under omröring 1,7 g (0,03 mol) kaliumamid. Sedan tillsåttningen slutförts fick omröringen fortsätta medan reaktionsblandningen uppvärmdes vid 700 C i 3,5 timme. Reaktionsblandningen användes som sådan efter kylning för fortsatta synteser. 7 7 För karakterisering och identifiering av karbanjonen utnyttjas den oxidationsreaktion som leder till l-(3,4-di- metoxi-bensoyl)-6,7-dimetoxi-isokinolin (papaveraldin). In i den enligt A(a) framställda lösningen av karbanjonen bubbla- des en ström av torr syrgas i 2,5 timme, varefter 200 ml torr toluen hälldes_i och ammoniaken fick avgå. Lösningen be- handlades vid omgivningstemperatur med 200_ml vatten och torkades. Smältpunkt 2080 C (enligt litteraturen: 209-2100 C), I -Exempel B_ > _ - Bildning av acetalmellanprodukten: l-[}-(3,4-dimet- oxi-fenyl)-3,3-dietoxi-propyâ]-6,7-dimetoxi-isokinolin. ïill en lösning innehållande 0,016 mol av karbanjonen som erhållits med en av de i exempel A beskrivna metoderna, tiiitattes långsamt 5,3 g (o,o2S mol) 2,2-a1et0xi-ety1bram- id. Efter omröring i l timme tillfördes 200 ml torr toluen och ammoniaken fick avgå. Därefter tillsattes vid omgivnings- temperatur 200 ml vatten och det hela filtrerades över celit.

Toluenlösningen dekanterades sedan, tvättades, torkades över vattenfri natriumsulfat och koncentrerades. Den erhållna ol- jan hydrolyserades direkt, vilket gav 9,6 g produkt. Utbyte 97 %. ~ “ w i» 448 092 NMR (cc14) _ i _ _ éppm: 8,20 (d, lH, §§rNä) ; 7 (m, 6H, aromatiska protoner); 4,25 (t, 1n,'gg'_+,fç':f12);5 3,75 (m, 12H, OCHB), 209112 3,3 (m, 4H, cH\-,= - ); * rocH . _.__2 ,.,r 5 j _ i ' oc H ocH c_n 2,4 (m, sn, gg2 - i oc H _n 2 5 OCH CH 2-3 eExemEel C' Bilaning av a-ldahyaen; 1-[1-(aA-aimetoxi-fenyl)-3- oxofpropyll-6,7-dimetoxi-isokinolin. 8,7 g (0,0l4_mol) av den i exempel B ovan framställda föreningen hydrolyserades iñ2 timmar vid 500 C i 200 ml 2- procentig klorvätesyralösning. Med natriumkarbonat gjordes lösningen sedan alkalisk till pH = 12, varefter blandningen extraherades 3 gånger med 50 ml diklorometan, 7,25 g av en olja erhölls. Utbyte 95 %.

IR , vem* = 2730, 1715 (cn=o) r - NMR (CDCl3) áppmz 9,6 (s, lH, C§=O); 8,35 (d, lH, Cg-N=); 7 (m, 6H, aromatiska protoner); 5,25 (t, lH, C§); 3,8 (m, l2H, ¿¿;Q 'ocH3>; 2,9 (m, 214, cgz-c* ).

I följande exempel l till 10 är denna förening be- nämnd “aldehyden".

Exempel'l 1- [1- (3 , ßz-aimetoxi-fenyl) -si-amino-propyi] -6 , 'z-ai- metoxi-isokinolin.

Rl = R2 = H Denna förening kan framställas utgående från aldehy- den enligt tre olika vägar. a) Direktmetod via reducerande aminering. 12 g av aldehyden tillsattes till en kyld lösning av lO0 ml etanol, mättad med ammoniak, och blandningen överför- des till en hydreringsautoklav med l g Raney-nickel. Auto- 44afo92 .' 6~ klaven arbetade under ett tryck av 90 atm, Lösningen filtre- rades och lösningsmedlet avdrevs. Produkten erhölls i dåligt utbyte, emedan hydreringen under tryck även påverkade iso- kinolinkärnan. De följande tvâ metoderna leder å andra sidan till utmärkta utbyten, “ b) Okimmetod. I 2 7,6 g (0,02 mol) av aldehyden, 60 ml vatten och 60 ml etanol kokades under återlopp i l,5 timme i en 250 ml kolv med 2 g soda och 4,2 g hydroxylaminhydroklorid. Lös- ningsmedlen drevs sedan av och återstoden togs upp i di- klorometan och tvättades med vatten. Man erhöll 6,4 g (80 % utbyte) l-fl-(3,4)-dimetoxi-fenyl)-3-hydroxiimino- propyl]-6,7~dimetoxi-isokinolin.

-NMR (cocls) åppm: 8,3 (d, lH, CH-É=); 7,05 (m, 7H, aromatiska protoner och cg;Ny;d4,9 (m, ln, cg-cH2); 3,8 (m, 13n, ocu och OH); 3,05 (m, 2H, Cgz) Reduktionen av detta oxim med hjälp av litiumalumi- ,niumhydrid eller katalytisk hydrering eller kemisk reduktion 3 därav ledde till den önskade föreningen med goda utbyten (ss % till 95¿%>,ï ut ' NMR (cDCl3) _ _ šppmz 8,45_(d, lH, Cg-N=); 7,1 (m, 6H, aromatiska protoner)§ 4,8 (t, ln, cg-cnzï; 3,85 (m, 12H, ocH3);-2,¿5 (m, 24H, cgzggz-N); 1,5 (m, za, N32). dimaleatet bildas i etanolÄ smä1tpunkt,13o° c.

Halt vattenfritt genom titrering: 98 %. c) I 'íDebensyleringsmetod. 7 2.Den-i exempel 4 nedan erhållna föreningen behandla- des på följanae sätt; '2_ g _,I en hydreringskolv satsades 5,1 g (0,0l mol) av den i exempel 4 beskrivna föreningen i l50 ml etanol samt l g 10% pallæünm-på-träkol gfiydreringen genomfördes vid 500 C i 3 timmar; Katalysatorn filtrerades bort och lösningsmedlet avdrevs under reducerat tryck; Sedan lösningen gjorts alka- u 448 092 lisk extraherades 3,75 g (90 % utbyte) av en olja med di- klorometan.

Exemgel 2 l-fil-(3,4-dimetoxi-feny1)-3-(1-metyl-propylamino)- propyl]-6,7-dimetoxi-isokinolin.

Rl = H R2 = 1-metyl-propyl 13 g av aldehyden, 2,5 g l-metyl-propylamin och 120 ml etanol omrördes i 30 minuter över 1 g molekylsil vid omgivningstemperatur. Blandningen kyldes till Oo C och 3 9 natriumborohydrid tillsattes. Blandningen omrördes över natt vid omgivningstemperatur och upparbetades såsom beskrivits ,i föregående exempel. Man isolerade 11,2 g av en gul olja.

Denna löstes i 100 ml isopropanol och 25,4 ml 1 N klorväte- syra (1 ekvivalent) tillsattes för att man skulle erhålla hydrokloriden. Lösningen koncentrerades till torrhet och återstoden upptogs i minsta möjliga mängd varm isopropanol och fick sedan stå för omkrístallisering. Man erhöll 6,3 g produkt med smältpunkt 2M6°c.

TLC (metanol/aceton/konc. klorvätesyra 90/10/4).

Rf = 0,5 1 fräckt NMR (bas) (cDc13), d, t åppm: 8,45 (d, 1H, =§§-N=); 7,3 - 7,5 (m, 2H, aromatiska f protoner); 6,15 - 7 (m, 4H, aromatiska protoner); 4,85 (m, m, lcn-cnz), 3,95 (s, an, oggy; 3,75 (s, 6H, O§§3); 2,1 - 3 (m, 5H); l,l - 1,6 (m, 3H varav lH är utbytbar N§); 0,7 - l (m, 6H).

Exempel 3 1- [1- (3 , zz-aimetoxi- fenyl) -3-cykløhexylamino-propyl] - 6,7-dimetoxi~isokinolin Rl = H R2 = cyklohexyl När man gick tillväga på det i exempel 2 beskrivna sättet men under användande av cyklohexylamin i stället för 1~metyl-propylaminen erhölls 8,1 g av den i rubriken angivna föreningen. Utbyte 88 %. smältpunkt 13s° c (etanol) .

NMR (cDc13) 448-092 I_ ' åppm: 8,35 (d, lH, Cd-N=); 7,l0 (m, GH, aromatiska protonerå; 4,8 (t, lH, §§); 3,85 (m, l2H, OCH3); 2,4 (m, 5H, cgz-cgz-n-gg;f); 1,85 (ln, N-5); 1,4 (m, 1oH, cyklisk H cnz). , nyarokloria smältpunkte > 2so° c (etanol) Halt vattenfritt genom titrering: 100 %,(2 basiska funktio- 7 - . _ .ner) Elementaranalys C28H36N2O4.-HCl (500,5) beräknat I c_% 72,4 H,% 7,76 N % 6,03 funnet . _ ,7z,31', e 7,65 5,94 ,Exempel 4 " i l-El-(3,4-dimetoxi-fenyl)-3-(CL-metyl-fenetylamin0)-_ propyli-6,7-dimetoxi-isokinolin.

Rl = H R2 = ß(-metyl-fenetyl 7,6 g (0,02 molï av aldehyden omrördes med 2,7 g (0,02 mol) Cf-metyl-fenetylamin i 80 ml abs. etanol i närva- ro av 500 mg molekylsíl (3 Å); Efter l timmes omröring kyl- ' des blandningen till 09 C och 2'g natriumborohydrid tillsat- tes i små portioner. Blandningen,omrördes i 2 timmar vid om- givningstemperatur. Reaktionsmediet koncentrerades sedan un-, der reducerat tryck, varefter vatten tillsattes och det hela extraherades med diklorometan. Extrakten tvättades med vat- ten och torkades. Diklorometanet drevs av och man erhöll därigenom 8,5 g av en olja som slutprodukt. Utbyte 85 %.

Hydrokloriden av denna olja bildades med hjälp av 8,5 ml 2 N klorvätesyra i 100 ml etanol. Lösningen koncentrerades och återstoden togs upp i 50 ml kokande isopropanol. Smältpunkt 220° c. ' 8 fl _ 8 8 Halt vattenfritt genom titrering: 100 % (2 basiska funktio- NMR (CDCl3) , šppm: 8,30 (d, lH, gg-N=j; 7,05 (m, llH, aromatiska protoner); 4,70 (t, 1H, ;>gg¿cH2); 3,85 (m, l2H, ogg3); 2,60 (m, 7Hr _C_H2'§ÉI_2"NH°I 213.0. (IH: 110 (dr sn, gg3-cH>.- ner). »'41 448 092,55 Elementaranalys C3lH36N2O4. HCl (536,5) beräknat c % 69,3 H % 6,89 N % 5,22 funnet 69,1 5 5 6,75 ' 5,31 Exempel 5. l-[l-(3,4-dimetoxi-fenyl)-3-(N-metyl-CK-metyl-bensyl- amino)-propyål-6,7-dimetoxi-isokinolin Rl = CH3 R2 = QL-metyl-bensyl a) Blandning av de tvâ diastereoisomererna. 11,5 g av aldehyden omrördes tillsammans med 3,6 g CX-metyl-hensylamin i 100 ml etanol i närvaro av l g mole- kylsil; Efter 30 minuters omröring kyldes reaktionsbland- ningen till 0 - 50 C och 2 g natriumborohydrid tillsattes i små portioner. Reaktionsblandningen upparbetades på det sätt som beskrevs i exempel 2. 14 g av en olja I erhölls. 7 g av denna olja kokades försiktigt under återlopp i 2,5 timme i en lösning av 18 ml myrsyra och 5 ml av en 50-procentig vattenlösning av formaldehyd. Reaktionsbland- ningen kyldes sedan och hälldes över i en mättad lösning av natriumkarbonat. Den extraherades med kloroform och extrakten tvättades med vatten och torkades. Extrakten koncentrerades sedan så att man erhöll 7,5 g av en olja, som upptogs i iso-5 propanol och fick kristallisera. Kristallerna uppsamlades och torkades och därigenom erhölls 4,3 g produkt, smältpunkt 130° c. ' ' IR = 2790 am* NMR (CDCl3) §ppm= 8,35 (a, in, gg-N=>; 6,7 - 7,35 (m, 11H, aromatiska protonern 4,8 (t, in, >ç_I¿-cH2); 3,95 (d, GH, ocH3l); 3,75 (d, 6H, OCH3); 3,65 (q, lH, gg-CH3); 3 - 2 (m, 4H, ggz-CH2); 2,2 (s, 3H,_N-§§3); 1,25 (d, BH, CH-§§3), TLC : 2 fläckar (diklorometan/metanol 80/20) ' Rfïï 0,7 Dihydrokloriden bildades i alkohol. Alkoholen avdunstades l N-CH3' och den marängliknande produkten torkades. b) Separering av diastereoisomererna.

Resterande 7 g av oljan I kromatograferades på en 448092, '10 kiselgelkolonn (90 g, elueringsmedel diklorometan/metanol 98/2). Föçst uppsamlaaes 2,8 g av en vit produkt, vilken N-metylerades såsom beskrevs i (a) ovan, Man isolerade så, 2,3 g av en olja, vilken kristalliserade ur isopropanol. smälfpunkt 115° c,. _ _ 5 j TLC = 1 fläck (aiklofømetan/metanol 80/20) Rf'-*~'0,~7 _ _7j Dihydrokloriden framställdes såsom i (a) ovan.

Exemgel 6 ' *_ _ 1~[ï-(3,4faimet0xi-fenyl)-3-(N+mety1-1-mety1-2- fenoxi-etylamino)-propyâ]-6,7fdimetoxi~isokinolin.

Rl = CH3 R2 s 1-metylf2-fenoxi-etyl 5 12 g av aldehyden, 4,75 g l-metyl-2-fenoxietylamin och 125 ml destillerad etanol omrördes dver l g molekylsil i_30 minuter. Blandningen kyldes till OO C och 3 g natrium- borohydrid tillsattes i små portioner. Reaktionsblandningen _omrördes över natt och arbetades upp på det i föregåendes exempel beskrivna sättet, så att man erhöll 13 g av en olja.

*Dessa l3 g olja N-metjlerades enligt den i exempel 5 be- . skrivna metoden. Efter torkning och avdrivning erhölls _l3,5;g av en olja varav hydrokloriden framställdes med l N klorvätesyra i isopropanol. Lösningen avdrevs till torrhet och saltet kromatograferades på en kiselgelkolonn (260 g, elueringsmedel diklorometan/metanol 95/5) och därvid erhöllsf 8 g monohydroklorid isolerad i form av en marängliknande produkt.l _ TLC : l flash;(metanol/açeton/konc.klorvätesyra 90/10/4).

Rf = o,5la 5¿ ' 5 5 IR NMR (bas) çcnclá) j _ _ , g 5 g. W .SppmL 8,4, (d, lH, Q«I_=N); 6,6 - 7,5 (m, llHjr aromatiskapro- i fioner); 5 (m, ln, 2: cg-cH2); 3,75 ~ 3,95 (m, 12H, ogg3);.2,35 (a, sn,-N-gg3); 1,05 (d, sn, cn-gg3). 1:: 971. 44s o92 ll *ExemBel 7 l-[l-(3,4-dimetoxi-fenyl)~3~bensylaminopropylI~6,7- dimetoxi-isokinolin. 7 V Rl = H R2 = bensyl Genom att gå tillväga på det i exempel 2 beskrivna sättet men med bensylamin i stället för l-metyl-propylaminen erhölls den i rubriken ovan angivna föreningen i 80 % utbyte.

Hydroklorid smältpunkt 2230 C (isopropanol) Halt vattenfritt genom titrering: 99 % (2 basiska funktio- _ ner).

Elementaranalys CÉ9H32N2O4. HCl (508,5) beräknat CW% 68,5 » H % 6,50 N % 5,50 funnet 68,65 6,32 5,25 NMR.(CDCl3) åppm: 8,3 (d, lH, Cg-N=); 7,1 (m, llH, aromatiska protoner); 4,8 (t, 1H, cg-cH¿); 3,9 (m, 14H, ocH3 och cgz ); 2,7 (m, 4H, ggz-QE2-N); 2,3 (s, lH, N-É).

Exempel 8 _ l-(33,4-dimetoxi-fenyl)-3-(N~metyl-4-t.butyl-cyklo- hexylamino)-propyl]-6,7-dimetoxi-isokinolin Rl = CHš R2 = 4-t.buty1-cyklohexyl 12 g av aldehyden, 4,9 g av 4-t-butylcyklohexylamin och 120 ml destillerad etanol omrördes i 30 minuter på en molekylsil. Upparbetningen skedde såsom beskrivits i de tidi- gare exemplen. l3,8 g av en olja erhölls. Denna olja N-mety- 'lerades sedan såsom beskrevs i exempel 51 På detta sätt er- hölls efter upparbetning 14 g av en förening, som upptogs i kokande dietyleter och kristalliserades därur. Man erhöll 6,5 g omkristalliserat material, smältpunkt l26° C.

TLC (metanol/aceton/konc.klorvätesyra 90/10/4) l fläck Rf = 0,6 NMR (CDC13) g 6 éppmz 8,4 (d, lH, =CH-N=); 7,2 - 7,5 (m, 2H, aromatiska pro- toner); 6,4 - 7 (m, 4H, aromatiska protoner); 4,8 (m, I m, .ïg-cnz), 4,9 (s, en, 03%), 4,75 (s, en, oggy; 2,2 (s, 3H, N~§§3); 0,8 (s, 9H, tBu). ,d44s092 2 l? Monohydrokloriden bildades och isolerades i en maränglik- nande form. _ ' I I Exempel 9 Kl-[K3,4-dimetoxi-fenyl)-3-(4-fenyl-cyklohexylamino)- propyl]-5,7-dimetoxi-isokinolin RI = H R2 =_4-feny1-cykiohexyl l2.g av aldehyden, 5,5 g 4-fenylcyklohexylamin, 120 m1 abs. etanol och 1 g mQ1eky1s11 omröraes 1 30 minuter.

Blandningen kyldes och 3 g natriumborohydrid tillsattes.

Blandningen omrördes över natt och upparbetades såsom i fö- regående exempel. Man erhöll 15,6 g av en olja. Monohydro- kloriden framställdesri isopropanol med l ekvivalent l N klorvätesyra. Lösningen av monohydrokloriden koncentrerades till torrhet, togs upp i minsta möjliga mängd varm iso- _ propanol och fick sedan stå och omkristallisera. Man erhöll s g produkt med gmältpufikt 1600 c.

(Hcl) ¿ se _ 7 .

TLC (metanol/aceton/konc.klorvätesyra 90/10/4). 1 fläck Rf = 0,6 d V j Elementaranalys C34H4ÖN2O4. HCl j beräknat lg c % 70,70 H62 7,11 in 2 4,85 funnet 69,75 de j 7,22 4,68 0 NMR (bas) (CDC13) éppmz 8,4 Kd, lH, =CÉ-N=)§ 6,6 - 7,5 (m, llH, aromatiska prqtonefa, 4,95 (m, 1H,. j:gg-cH2); 3,9 (S, sn, ogg¿); 3,75 (s, 6H, O§§3); l - 3 (m, l5H varav lH är utbyte bar). . 1-[l-(3,4-aimetoxi-fenyl)-3+(1-mety1~4-hyar0xi- butylaminø)fpropyi]-6,7-aimetoxi-isokinoiin Rl = H 'R2 = lfmetyl-4-hydroxibntyl I ll,7 g av aldehyden, 3,2g1-metyl-H-hydroxibutylamin l20 ml etanol och l g molekylsil omrördes i 30 minuter vid 3 omgivningstemperatur. Blandningen kyldes_och 3 g natrium- borohydrid tillsattes i små portioner. Upparbetningen skedde såsom beskrivits i föregående exempel. Man erhöll 12,3 g av en olja. Monohydrokloriden bildades med l ekvivalent l N hl nu m fx. 4448 092 ll U klorvätesyra i isopropanol. Lösningen av monohydrokloriden koncentrerades till torrhet, togs upp i minsta möjliga mängd varm isopropanol och fick sedan omkristallisera under dloppet av 2 dagar. Man erhöll 7,6 g produkt med smältpunkt 166° c.. ÉLC (metanol/aceton/konc.klorvätesyra 90/10/4).

Rf = 0,6 l fläck Elementaranalys C27H36N2O5. HCl beräknat c % 64,22 4 11 % 7,33 N 2 5,55 funnet 64,00 7,33 5,48 NMR (bas) 400013) 1 ' Sppm: 8,45 (d, lH); 6,5 - 7,6 (m, 6H); 4,95 (m, lH); 4 (d, 6H); 3,8 (s, 6H); 3,6 (m, 4H); 2,6 (m, 5H); 1,6 (m, 4H); l (d, 3H). 0 Toxicitet _ Toxiciteten hos föreningarna_enligt uppfinningen har z bestämts med hjälp av de sedvanliga metoderna på möss (P.O. och I.P.). Motsvarande LD-50-värden finns angivna i följande tabell tillsammans med data för papaverin och prenylamin som referensföreningar (siffrorna anges i mg/kg).

Exempel nr LD 50 P.O. LD 50 I.P. papaverin 290 98 prenylamin ' 225 ~ 2 #1 500 p fi 120 * 3 fr 450 ' - 4 gg, 900 V - 5 äæ 400 #1 140 e 0 ;% 450 #1 150 7 ¥¥ 450 rf 150 a ## 900 if 160 * 9 4% 1000 ## 150 *d 10 çe 900 Å; 150 * x solubiliserad med askorbinsyra 448 Û92_ I ll Farmakologif» Föreningarna enligt uppfinningen visade en mycket gynnsam aktivitet inom det område som behandlar hjärt- och :_14 kärlsjukdomar. För bedömning av det intresse som föreningarna enligt uppfinningen kan ha; har jämförelser gjorts med papa- verin vad gäller verkan och.med prenylamin (N(3,3-difenyl- '- s propylr-4-metyl-fenetylamin) med liknande kemisk struktur. 1/ _ Hjärtstudier (3 till 5 hundar för varje bestämning) Papaverin är känt för dess ökande verkan på hjär- tats rytm och hjärtverksamheten. För detta försök behandla- des varje grupp om 3 --5 hundar genom intravenös injektion med 3 mg/kg för prenylamin eller med den molekvlärt likvär- diga mängden för papaverin och för föreningarna enligt exemp- len 2 till lö; Ingen ökning av hjärthastigheten noterades' varken för prenylamin eller för föreningarna enligt exemplen: 2 - lo. " gp p p _ Vad gäller hjärtverksamheten bestämdes denna på samma ll föreningar genom beräkningen av första derivatan av väns- ter hjärtventrikeltryck (dp/dt). Prenylamin och föreningar enligt exemplen 2, 4, 6,j8 och l0 antingen sänkte dp/dt el- ler också visade de inte någon aktivitet inom detta område, medan föreningar enligt exemplen 3, 5,_7 och 9 visade en ök- ning av dp/dt med siffervärden mellan ll % och 26 % av det siffervärde som erhölls för papaverin, som är en stark för- del för föreningarna enligt uppfinningen. 2/'Vi Effekt mot hjärtflimmer (Lawsons test på möss) För denna försöksserie behandlades varje grupp om 20 honmöss (20 -p22 g) oralt med doser motsvarande 20 % av? LD 50-dosen. Proceduren bestod av en inhalering av kloroform tills apnê (andningsstopp) inträdde 45 minuter efter dosensï administrering, varefter följde torædxmi (insnitt i bröst- hålan) och mätning av tiden i sekunder mellan apnë och fibrilläradmuskeikontrakticner. ' , Om aktiviteten för prenylamin sattes vid l00, visade föreningarna enligt exemplen 2 - 10 en aktivitet mellan 100 och 187. En betydande aktivitet noterades även vid doseringen l0 % av LD 50-dosen för föreningarna enligt exemplen 2, 4, 6 och 8, medan prenylamin inte hade någon verkan vid denna do- in* 448 092' 15 sering. 3/ _ Adrenalytisk aktivitet nå råttor.

Adrenalytisk aktivitet har bestämts på grupper om 5 - 6 råttor, vilka oralt erhöll 10 % av LD 50 för varje före- ning. Efter administreringen injicerades råttorna med norepinefrin eller epinefrín. Om prenylamíns verkan sattes vid ett värde 100 som ett jämförelsevärde¿ gav försöhsresultaten värden mellan 60 och 132 (norepinefrin) -bästa föreningar exemplen 2, 4, 6 ooh 8 - eller 48 till lll (epinefrin) - bästa föreningar exempel 9-.De för papaverin funna värde- na vid detta försök var 44 för norepinefrin och 93 för epi- nefrin. 4/ Studium av hemodynamiska faktorer (bedövade hundar) Efter intravenös injektion av 3 mg/kg prenylamin el- ler den molära ekvivalenten papaverin eller föreningar 2 - 10 har följande hemodynamiska värden_uppmätts eller beräknats - blodtryck (mBP) ~ total perifer resistens (TPR), beräknad av blodtryck och aortablodflöde (ABF) ' - coronarblodflöde (CBF) Motsvarande resultat finns sammanställda i följande tabell som jämförelsevärden med verkan hos papaverin på co- ronarflöde satt vid 100. inen44sneo92e Ü » 16 förening lax' _ m B P 0 ;'T P R 0A B F 0 cos F prenylamin ' g- 48 % 71 - 54 % "+ 250% a + so % papaverin '- 23 f_67 .+ 10 á _+l00 3 r e 0 0 0 0 e - 33 _o --_ _ + sa 4 - 22i_ o-'29 +i69 eg + ss o7 J- 36_ ." ~ 65 f 33 g +118 5 - 33_i _f 65 +gs2 0 g +1o4 ska - 40 _“i ' 0 o g i+ se a 2 - 30 0 0- 29p +113 0 8 - 460 . - ssk -- in + 98 9 -g~ 210 0 g- 38 + 54 + 66 10 0 - vad - 31 g-~ - ss “ _ - 29 ' + 96 Samtliga föreningar visade en aktivitet på den totala perifera resistensen och/eller på coronarblodflödet. Denna verkan är desto mer intressant som föreningarna enligt uppfinningen inte visar den i samband med papaverin_förekommande oönskade bieffekten som framgiok av l/ ovan. 7 I föregående försöksserier försattes de olika före- ningarna som skulle användas i löst form med en molar mängd askorbinsyra} när de var_oIösliga i vatten.

Beredningsformer-posologi . 7 Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras oralt i vilken terapeutisk-form som helst, t.ex, i form av tabletter eller gelatinkapslar innehållande 20 till 100 mg aktiv förening per doseringsenhet, tillsammans med ett lämp- ligt bärmaterial, som t.ex. laktos. _ I Injicerbara former inkluderar ampnller innehållande 10 till 50 mg aktiv beståndsdel, eventuellt solubiliserad i vatten genom tillsättning_av en terapeutiskt godtagbar syra, som t.ex. askorbinsvra; e _** 7 Doseringen uppgår vid behandling av människor till 20 - 200 mg/dag i oral form och från 10 till 100 mg/dag i injicerbarf(I.V.),form. #0 448 092 17 Föreningarna enligt uppfinningen är avsedda att använ- das som medel mot hjärtflimmer, som koronära och perifera kärl- utvidgande medel. De har en starkt gynnsam verkan på skyddet öv hjärtmuskelcellerna mot syrebrist och de förhindrar förlusten av kalcium i hjärtmuskeln. 4 Jämförande farmakologiska försök har utförts mellan pa- paverin, föreningen enligt exempel 1 (P 2906) och exempel 5 (P 2984) enligt US P 3 966 724 och föreningen enligt exempel 4 i förelig- gande ansökan.

Försöken har utförts såsom beskrives på sid. 15 och 16 ovan.

Följande resultat erhölls: T P R T B F _ c B rf m B P tqtal perifer- femoral- koronar- Förening blodtryck resistens blodflöde blodflöde Papaverin i - 45% - 51% + 74% + 100% P 2906 - 22 - 13 h + 44 + 52 P 2984 - 19 - 17 ' ' + 49 + 48 Ex. 4 *) - 26- - 29 + 72 + 63 enl. förel. p.ans.

*) Experimentet omgjort för jämförelsens skull Det framgår att föreningen enligt föreliggande uppfinning - ger dubbelt så lågt totala perifert tryck som P 2906 och P 2984.

Föreningar enligt uppfinningen medför 50% högre femoralblodflöde än P 2906 och P 2984. Även koronarblodflödet är högre för förenin-I gen enligt uppfinningen.

Föreningarna enligt uppfinningen har dessutom den förde- len att de intefökar hjärtats arbete, vilket däremot papaverin (se sid. 14 1/ ovan) och P 2906 och P 2984 gör med 57 resp. 68%.

Claims (3)

d44seo92 18
1. - Patentkrav 7 -1;_Ny*l-[l§(3.4-dlmetqxíÄfenyl)-3-amíno-propyl]-6,7-dime§0xi_ l-ísokinolinföreníng med den allmänna formeln I: _ e .R cH-cflz-cnz-N \ I e w Rz e där Rl betecknar en väteàtom ellen en emetylgrupp och-Rz betecknar en alkylgrupp med 1 - 5 kolàtqmer eller en cykle- 'alkylgrupp med 5*- Vlkolatómer. varvid alkylf eller cyklo- de alkylqruppen valftítt är substítuerad med en hydroxyl-, fenyl- eller fenoxígtupp och eykloalkylgruppén valfritt är substituerad med en alkylgrupp med 1 4 5 kolatomer, samt tera- peutískfi godtagbapa sàlter däšav.
2. 2. Sätt att framštälla'l-[1-(
3. 3.4-dímetoxí-fenyl)-3-amíno- -pçopyl]-6,7-dimeçoxí-isohínolínfönening med den allmänna formeln_l.én1ígt krav'1l l 448 092 19 Rl / cH-cfiz-cnz-N \ I Rz OCH OCH där R1 betecknar en väteatom eller en metylgrupp och R betecknar en alkylgrupp med 1 - 5 kolatomer eller en cyklo- alkylgrupp med 5 - 7 kqlatomer. varvid alkyl- eller cyklo- alkylgruppen valfritt är substítuerad med en hydroxyl-, fenyl- eller fenoxígrupp och cykloalkylgruppen valfritt är substituerad med en alkylgrupp med 1 - 5 kolatomer, samt tera- peutiskt godtagbara salter därav. K ä n n e t e c k n a t av att man í ett polärt lösningsmedel vid en temperatur mellan 0° och 25°C kondenserar 1-[l-(3.4-dímetoxí-fenyl)4É¥oxo-propyljè -6.7-dímetoxí-ísokinolin med formeln: CH3O __.__Z I ~\ cH3o --\ , N cH-CHZ--cno ocH3 OCH .v 448 D92 26 med en förening med den allmänna formeln HNRIRZ. där Rl och R2 erhållna föreningen med hjälp av någon konventionell metod.d har ovan angiven betydelse. och reducerar den t 3. Terapeutisk komposition som är verksam vid behandling av hjärt- och kärlsiukdomar.f k ä n n e t e c_k n add av att den som aktiv komponent innehåller l0p- l00 mg av enl förening med den allmänna formeln I enligt krav l cn3o-n__/í \ cn3o_'“\ /N R ÅcHcH cn N/l i 2 2 \ ' _11 Rz . där Rl betecknar en väteatom eller en metylgrupp och Rz betecknar en alkylgrupp med l¿- 5 kolatomer eller en cykla- alkylgrupp med 5 - 7 kolatomer. varvid alkyl- eller cyklo- alkylgruppen valfritt är substituerad med en hydroxyl-. fenyl- eller fenoxigrupp och cykloalkylgruppen valfritt är substituerad med en alkylgrupp med 1 - 5 kolatomer. samt tera- av peutískt godtagbara salter därav tillsammans med ett lämpligt bärmateríal.