DE2318273C3 - Basisch substituierte 13-Benzodioxolderivate und deren pharmakologisch verträgliche Salze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

Verbindung I: 2-p-Fluorphenyl-2-()'-pyrrolidino-(Beispiel 3) propyl)-l,3-benzodioxol-Citrat Verbindung 2: N,N-Diäthyl-N'-(2-phenyI-1,3-benzo-(Beispiel 2) dioxol-2-yl-äthyl)-äthylendiamin-

Dimaleat

Verbindung 3: l-(2-Phenyl-l_r3-benzodioxo|-2-y|)-(Beispiel 5) 2-aminopropan-Maleat Verbindung 4: N,N-Dimethyl-2-(2-phenyI-13-benzo-(Beispiel 4b) dioxol-2-yl)-äthyIamin-Hydrochlorid Verbindung 5: N,N-Diäthyl-N'-[(2-methyi-U-benzo-(Beispiel 4) dioxol-2-yl)-äthyl]-äthylendiamin-

Dimaleat

Verbindung 6: 2-Phenyl-2-(a-cyano-)'-pyrroIidino-(Beispiel 8) propylJ-l^-benzodioxol-Citrat Verbindung 7: 2-p-Fluorphenyl-2-(y-N-phenyl-(Beispiel 3a) piperazinopropyl)-i,3-benzodioxol-

Dihydrochiorid

Verbindung 8: 2-Melhyl-2-/J-morpholinoäthyl-(Beispiel 2c) l^-icnzodioxol-Hydrochlorid Verbindung 9: N-!sopropy!-2-(2-methy!-!3-benzo-(Beispiel 2d) dioxol-2-yl)-äthylamin-Maleat Verbindung 10: N-MethyI-N'-(2-methyl-l,3-benzo-(Beispiel 2e) dioxol-2-yl-äthyl)-piperazin-

Hydrochlorid

Verbindung II: N-/?-Hydroxyäthyl-N'-(2-methyl-(Beispiel 2f) l,3-benzodioxol-2-yl-äthyl)-piperazin-

Dihydrochlorid

Verbindung 12: N,N-Dimethyl-N'-(2-methyl-l3-bcnzo-(Bcispicl 2b) dioxol-2-yl-äthyl)-älhylcndiamin-

Dihyrircchlorid

Verbindung 13: N-Phenyl-N'-(2-methyl-l,3-benzo-(Beispiel 2g) dioxol-2-yl-äthyi)-pipcia/.in-

Dihydrochlorid

Verbindung 14: N,N-Diäthyl-N'-(2-äthyl- .3-benzo-(Bcispicl 2a) dioxol-2-yl-äthyl)-älhylendiamin-

Dimaleat

Verbindung 15: N-Benzyl-/?-(2-mcthyl-l,3-bcnzo-(Beispicl 2<>) dioxol-2-yl)-äthylamin-Hydrochlorid Verbindung 16: N-Methyl-/i-(2-mcihyl-t_r3-bcnzo-(Bcispicl 1) dioxol-2-yl)-äthylamin-Hydrochlorid Verbindung 17: N-Ä(hyl-/f-(2-mcthyl-l,3-benzodioxol-(Bcispiel la) 2-yl)-älhylamin-Hydrochlorid Verbindung 18: N-Methyl-N-[/f-(2-mcthyl-l.3-bcnzo-(Bcispiel 9) dioxol-2-yl)-athyl]-N'-phcnyl-

pipcra/iniumjodid

Verbindung 19: Trimclhyl-[(2-phenyl-l.3-bcn/.odioxol-(Bcispiel 9a) 2-yl)-äthyl]-ammoniumjodid Verbindung 20: N.N-Bis-(p-hydroxyäthyl)-/?-(2-mc(hyl-(Bcispiel 2h) 1.J-bcnzodioxol-2-yl)-älhylamin Verbindung 21: N.N-Diäthyl-N'-[(2-mclhyl-l,3-bcn/o-(Bcispiel 4a) dioxol-2-yf)-propyl]-älhylcndiamin-

Dimalcat

Verbindung 22: N,N-Diäthyl-N'-[(2-melhyl-l,3-bcn/o-(Bcispicl 2i) dioxol-2-yl)-äthyl]-propylcndiamin-

Dihydrochlorid

Verbindung 23: N.N-Diäthyl-N'-[(2,S-dimclhyl-(Bcispicl 4d) IJ-bcn/.odioxol^-ylJ-älhylJ-äthylcn-

diamin-Dimalcat

Verbindung 24: NMelhyl-N-[(2-tnclhyl-l,3-bcnzo-(Beispiel 9b) dioxoi-2-yi)-älhyi]-morphoiiniumjodici Verbindung 25: 2-(2-Methyl-l,3-bcnzodioxol-2-yl)-(Beispicl 7) älhylamin-Hydrochlorid Verbindung 26: N,N-Diä(hyl-N'-mcthyl-N'-[/?-(2-me-(Beispiel 2k) ihyl-lj-benzodioxol^-ylj-älhylj-

iilhylcndiamin-Dimaleal

Verbindung 27: 4-p-Chlorphenyl-4-hydroxy-\-[ß-(Beispiel 13) (2' methyl-l',3'-benzodioxol-2'-yl)-

älhyl]-piperidin-Hydrochlorid Verbindung 28: N,N-Diäthyl-N'-(2-methyl-5-chlor-(Beispiel 2p) l,3-benzodioxol-2-y|-äthyl)-äthylen-

diamir.-Dinydrochlorid

Verbindung 29: N,N-Diäthyl-N'-spiro-[(l,3-benzo-(Beispiel 21) dioxol-2,r-cyclohexan-2'-yl)-methyl]-

äthylendiamin-Dimaleat

Verbindung 30: N,N-Diäthyl-N'-(2-methyl-5,6-dibrom-(Beispiel 2v) l,3-benzodioj;ol-2-yl-äthyl)-äthyIen-

diamin-Dihydrochlorid

in Verbindung 31: N-(N',N'-DiäthylaminoäthyI)-2-(2-me-(Beispiel 2m) thyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-propylamin-

Dimaleat

Verbindung 32: N,N-Diäthyl-N'-[y-(2-methyl-naphtho-(Beispiel 2r) [2,3-d]U-dioxol-2-yl)-propyl]-i> äthylendiamin

Verbindung 33: 2-Methyl-2-(^-piperidinoäthyl)^ (Beispiel 10) 5-piperidino-methyI-l,3-benzodioxo!-

Dihydrochloridhemihydral

Verbindung 34: l-p-Hydroxyphenyl-2-|[(2'-mei:hyl- >o (Beispiel !2) r,3'-benzodiovo!-2'-y!)-ä>hy!]-arr>ino}-

propanol-l-Hydrochlorid

Verbindung 35: N,N-Diäthyl-N'-(2-methyl-5-nitro-(Beispiel 2n) l,3-benzodioxol-2-yl-äthyl)-ätriylen-

diamin-Oxalat

y, Verbindung 36: N,N-Diäthyl-N'-(2-methyl-4-methoxy-(Beispiel 4c) l,3-benzo:iioxol-2-yl-äthyl)-äthylen-

diamin

Verbindung 37: N-lsopropyl-y-[(2-phcnyl-13-benzo-(Beispiel 6) dioxol-2-yl)-methyl]-äthylamin-Maleat «ι Verbindung 38: N-[/?-(2-Methyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-(Beispiel 2q) äthyl]-j'-(3'-methylpiperidino)-propyl-

amin-Dihydrochlorid

Verbindung 39: 2-Meihy!-2-(p-morpholinoäth>l)-(Beispiel 2s) S-nitro-U-benzodioxol-Hydrochlorid υ Verbindung 40: 2-Methyl-2-(-/-morpholinopropyl)-(Beispiel 2u) 4-mcthoxy-1,3-benzodioxol Verbindung 41: 2-Mcthyl-2-(/?-morpholinoäthyl)-(Bcispiel M) 5-amino-1,3-benzodioxol Oihydro-

chloridhemihydrat

Die lokalanäsihetische Wirkung wurde an Mäusen untersucht (C. Bianchi und A. |. David. |. Pharm. Pharmacol. 12.449. 1960), während die Auswirkung der Verbindungen auf die Arrhythmie sowohl an Ratten (M. R.

.(-> Malinov. F. F. Battle und B. Malamud. Arch. Intern. Pharmacodynamic. 102, 226, 1955) als auch an isolierten Kaninchenalria (G. S. Dawcs. Brit. |. Pharmacol. I, 90, 1946) untersucht wurde. Die Dawes-Mcthode besteht darin, daß im isolierten Kaninchenatrium die Herzfre-

i(i quenz so lange progressiv stimuliert wird, bis das Atrium dem aufgezwungenen Rhythmus nicht mehr Folge leisten kann. Dabei werden die übrigen Parameter konstant gehalten. Durch Einsatz von skalarcn Konzentrationen der zu untersuchenden antiarrhythmischen

-,-, Substanzen kann man deren EDw bestimmen.

Die Λ-adrcnolytische Wirkung wurde schließlich an Mäusen untersucht (P. A. |. (anssen, C. J. \i. Niemegccrs und K. H. L Schellckens. Arzncimittelforschung, 15. 104-117, 1965).

M) Die Änderungen des systemischen Arterienblutdruckes nach i.V.-Verabreichung der zu prüfenden Substanz wurde an der mit Chloralose-Urethan anästhetisierten Katze dadurch gemessen, daß in blutiger Weise eine Arterie, meistens eine Schlagader.

hi direkt mit einem Druckmeßinstrument, das im Stande ist, nach entsprechender Verstärkung die Signale schriftlich wiederzugeben, verbunden wird.

In der folgenden Tabelle I bedeutet »mg Tot. i. d.« in

	Spalte die	5	Gleichheitszeichen	23 18	Beispiel	verabreichte	3rozentzahl hinter dem Gleich-	Toxizität	273	6	Elektrostimulation;	93	18,5	y/ml y/ml	Lokalanästhe- IipaL a III. BvI^i ■ m\ fw
							Ratten			isoliertes Atrium	10 = 20%*) -	16,2	10 2,1	tiscne wirKung (Mäuseschwanz)
der letzten		mg) der		Beispiel	Akute	LD50	heitszeichen		Kaninchen	1	273	6 1,5	mg ToL i. d. =
	Gesamtmenge (in				Mäuse	Lv.		die durch die jeweilige Dosis hervorge-	Antiarrhyth- ED50 ED30	3,2	83	30=15% >30,0	% Aktivität
	indradermisch verabreichten Substanz.	und 2, die			LD50		rufene piozentuale Aktivität.	mischer Index	2	—	30 12,0
In den Spalten der folgenden Tabellen I	enthalten.			Lp.			LD50/ED50	1,8	133	— —
Zahlenwerte mit einem	1 Zahl vor dem Gleichheitszeichen die ver- 5				mg/kg	Die negativen Druckangaben in der vorletzten Spalte	13,6	5 = 40%*)	—	10 = 23%») >10,0
bedeutet die	abreichte Dosis und die	3			16,3	der folgenden Tabelle 2 bedeuten, daß es sich um	6,9	3	) -	30 13,0	1,3=50
Tabelle 1	2	3	mg/kg	24	Unterdruckwerte (Hypotension) handelt.	7,9	3,5 = 40%	10	10 = 20%*) >10,0	2=40
Verbindung	4b	4	175	59		5,5	15 = 20%'	14,9	30 8,8	2 = 30
	4	2d	92	22		—	3	*)-	18,5 9,5	1=50
	6	2f	200	—		10 = 20%*) -	3,7	73	30 = 40%·) 2,1	—
	2c	75	—		2,1	7,5 = 20%	23,3	10 = 43% 6,5	2 = 30
	2d	32	19,5	Antiarrhythmische Wirkung	3	10	10 = 5 >10,0	2 = 30
	2e	650	—	CaCIi Ratten	1.5	'3,3	100 = 39%*)52,0	1,4 = 50
	2f	100	18,5		2,5	—	30 = 20%*) >30,0	1,2 = 50
1	2b	112	52		3	12	— _	1=50
2	2a	90	55	ED50	2 = 20%	—	30 5,0	2 = 30
4	2o	175	15	mg/kg	2,5	36,8	24 10,1	1=0
5	1	175	45	Lv.	30 = 0	13,3	30=12 >30,0	1=0
37	la	150	40	1,2	I	7,1	14,5 1,3	1,4 = 50
8	9	100	—	3,5	11.3	7,1	10 1,7	2 = 40
9	2h	100	—	7,5	2,8	6	25 1,9	1=50
10	4a	70	30	4	3,5		30 12,1	0,8 = 50
11	4d	250	55	1,5 = 0	15.0		—	1,1=50
12	7	75	—				30 5,0	1,1=50
14	2k	150	22			Therapeu	— —	1,2 = 50
15	2p	150	35		tischer	100 26,5	1,2 = 50
16	21	75	25	Ratten	Index	300 33,0	1,3 = 50
17	2v	75	40	arterien-	LD50	28 11	1,6 = 50
18	2q	75	—	druck*)	ED58	31 13	1=0
20	2r	150	30	ED50.		400 42,0	13=50
21	2s	38	—	mg/kg	43		1=0
23	12	150	36,8	i. v.	6,3		1,5 = 50
25	11	600	150	3.8	5.9		1,6 = 50
26	2n	160	20	3.5	4.5	Katzenarteriendruck	1=50
28	4c	600	25	3.3		mg/kg	1.1 =50
29	Procainamidf	70	90	4.1	i. ν = ,dmmHg	1.6 = 50
30	(bekannt)	95
38	*) Höchste	312
32	Tabelle 2
39	Verbindung	Dosis.	Toxizität	5=-60(>30')	i\-adrenolytische
34				/7=-60(5')\ 15=-55(2')J	Aktivität (Tod der
41		Akute	Ratten	|8=-60(2')l ^5=-56(2')|	Maus verursacht
35			LD50	15= -40 (2')	durch NA)
36		Mäuse	i. V.		mg/kg/os = %
		LD50	mg/kg
1	i.p.	16,3	35=10
5	mg/kg	22	10 = f'
9	175	19.5	12 = 20
Il	75	18.5	20 = Φ
	100
90

•Ortsct/uiig

Verbindung Beispiel

12	2b
13	2g
17	la
21	4 a
22	2i
24	9b
25	7
26	2k
77	13
28	2p
29	21
32	2r
34	12
Prophanolol
(bekannt)
Procainamid
(bekannt)

Akute	Toxi/iliit	Kalicn-	Therapeu	Kal/cnarlericndnick	vadrenolviische
		iirtcricn-	tischer	mg'kg	Aktivität (Tod der
Milusc	Rillten	ilruck*)	Index	i. v. = .Immllg	Maus verursacht
i.r>„,	I. 15 ·,„	i:d-,„.	1.15 w		durch NA)
i. p.	i. v.	nig.'kg	CD-o		mg/kg/os = %
mg/kp	mg/kg	i. \.
175	52	6	8,7	12= -60(2')	18 = 20
500	—	—	—	—	120 = 50
100	40	IO	4	10= -45 {?:)	—
				+ 40(10')
75	30	1.2	25	3= -100(7')	7.5= Φ
250	—	—	—	_	25=10
150	_	_	_	_	15 = 20
150	_	_	—	_	15 = 30
75	22	3.7	5.9	5=-67 (5')	7.5 = 30
35	_	—	—		3.5 = 20
75	35	2.3	15.2	10= -70 (5)	—
				5= -60(2)
75	25	3.6	6.9	5=-45 (2·)	—
150	30	4.3	7	3= -40(2')	-
160	36.8	0.8	46	2.5= -68(30')	-
97	17	4.8	3.5	5= -50(15')	-
312	90	38	2.4	<<5 = -54 (30')

Anmerkungen zu Tabelle 2:

Die Zahlen in Klammern geben die lhpotcnsionsdauer in min wieder. *) Dosis, die den Arteriendruck um 50% herabsetzt.

Wie die Werte der vorstehenden Tabellen /eigen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihrer antiarrhythmischen Wirkung und in ihrer blutdrucksenkenden Wirkung den bekannten Vergleichsverbindungen deutlich überlegen, was noch dadurch unterstrichen wird, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen sehr viel günstigeren therapeutischen Index aufweisen ais die bekannten Verbindungen. Außerdem wirken uie erfindungsgemäßsn Verbindungen noch lokalanästhetisch und Λ-adrenolytisch. was ihren Wert als Arzneimittel noch weiter steigert.

Pharmakologisch verträgliche Salze der 1.3-Benzodioxole der oben angegebenen allgemeinen Formel sind solche mit entsprechenden anorganischen Säuren, beispielsweise Salzsäure. Bromwasserstoffsäure. Salpetersäure. Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit entsprechenden organischen Säuren, beispielsweise Essigsäure. Propionsäure. Glykolsäure. Malonsäure, Bernsteinsäure. Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure. Fumarsäure, Apfelsäure. Weinsäure, Zitronensäure, Glucuronsäure. Benzoesäure. Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure. 2-Phenoxybenzoesäure. Palmölsäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, oder organischen Sulfonsäuren, beispielsweise Methansulfonsäure. Äthanolsulfonsäure, 2-HydroxyäthansuIfonsäure. l,2-\thandisulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Naphthalin- t>o 2-sulfonsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein entsprechendes Brenzcatechin mit einem entsⁿrechenden Ha!o^tycnketon, Nitroketon, Ketoester. Ketoamid. Ketonitril, Diketon oder Ketonamin umsetzt, die die Carbonylgruppe in α-, β-, γ- oder ö-Position zur anderen funktioneilen Gruppe haben, wobei die Kette selbst gerade, verzweigt oder cyclisch sein kann. Anstelle der entsprechenden Carbonylverbindungen können auch entsprechende Derivate derselben verwendet werden, beispielsweise entsprechende Acetale mit aliphatischen Alkoholen, oder gemischte Dichlor- oder Dibromverbindungen oder entsprechende Enoläther und Enamine. Das Brenzcatechin kann durch eines

uenvaie um sciiweiiigei oauic uuci Kohlensäure ersetzt sein. Als gebräuchlichstes Ringschlußreagens kommt Phosphorsäureanhydrid in Frage, jedoch können auch andere übliche Ringschlußreagenzien verwendet werden, beispielsweise Schwefelsäure. Phosphorsäure. Polyphosphorsäure, Salzsäure, Trifluoressigsäure. Pyridinhydrochlorid. Calciumchlorid. p-Toluolsulfonsäure. Ionenaustauscherharze. Dicyclohexylcarbodiimid oder Molekülsiebe.

Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 0 und 150°C. je nachdem, ob die Umsetzung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem halogenierten Derivat desselben, oder einem Äther, Ester oder Amid durchgeführt wird oder ohne Lösungsmittel.

Ferner können die srfindungsgemäßen Verbindungen aus entsprechenden reaktionsfähigen Derivaten nach üblichen Methoden hergestellt werden.

Beispiel 1

N-Methyi-/?-(2-methyi-t.3-benzodioxol-2-yi)-äthyiamin

10,1g N-Methyi-4-amino-butan-2-on und 35,9 g Brenzcatechin wurden in 100 ml Benzol gelöst und auf

70⁰C erwärmt. Unter Rühren wurden 36 g P2O5 portionsweise zugegeben. Nach erfolgter Zugabe der gesamten Menge an P2O5 wird das Gemisch I Stunde unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen wird die benzolische Lösung auf Eis gegossen und mit NaOH alkalisiert. Die sich abscheidende organische Phase wird mit .-.rdünnter Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen. Anschließend wird über NaiSOt getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das zurückbleibende öl wird in Diathylälhcr gelöst und mit einer 5 η alkoholischen Chlorwasser· stoffsäurclöMing versetzt. Der erhaltene Feststoff wird ims Alkohol umkristallisicrt. Das dadurch erhaltene llydrochlorid schmilzt bei 139 bis HO C.

In analoger Weise wurde ims öden entsprechenden Reaktionskomponenten die folgende Verbindung erhallen:

iiMiin-llydrochlorid. Nach Umkristallisation aus einem Alkohol-Äthcr-Gemisch schmolz die Verbindung bei 174 bis 175 C.

I) c i s ρ i e I 2

N.N-Dial hy I-N'-(2-phenyl-1.3-benzodioxol-2-yl-äthyl)-äthylcndiamin-Dimalcat

I 3 g 2-Phenyl-2-₎i-chloräthyl-U-benzodioxol und 11,7 g N.N-Diäthyl-äthylendiamin wurden IO Stunden im verschlossenen Reaktionsgefäß auf 150 C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Rcaktionsgemischcs wurde wasserfreier Diälhyläther zugegeben und der gefällte Niederschlag abfiltriert. Die ätherische Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Öl wird zusammen mit Maleinsäure in der Wärme in möglichst wenig Isopropanol gelöst und umgesetzt. Der dabei erhaltene Feststoff hat nach Umkristallisation aus Methanol einen Schmelzpunkt von 160 bis 162 C.

In der oben beschriebenen Weise wurden unter Verwendung der entsprechenden Reaktionskomponenten die folgenden Verbindungen hergestellt:

a) N.N-Diäthyl-N'-(2-äthyl-1.3-bcnzodioxol-2-yläthyl)-äthylendiamin (Dimaleat. Schmelzpunkt 152 bis 154 C nach Umkristallisation aus Isopropanol).

b) N,N-Dimethyl-N'-(2-mcthyl-1.3-benzodioxol-2-yläthyl)-äthylcndiamin (Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 254 — 255"C nach Umkristallisation aus Alkohol).

c) 2-Methyl-2-0-morpholinoäthyl-1,3-benzodioxol
(Hydrochlorid. Schmelzpunkt 229-231⁰C nach Umkristallisation aus Alkohol).

d) N-lsopropyl-2-(2-methyl-1.3-benzodioxol-2-yI)-äthylamin (Maleat, Schmelzpunkt 164—165°C nach Umkristallisation aus Isopropanol).

e) N-Methyl-N'-(2-methyl-1.3-benzodioxol-2-yläthyl)-piperazin (Hydrochlorid, Schmelzpunkt 202 bis 205° C nach Umkristallisation aus Alkohol).

f) N-/?-Hydroxyäthyl-N'-(2-methyl-13-benzodioxol-2-yl-äthyl)-piperazin (Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 235—236°C nach Umkristallisation aus absolutem Alkohol).

g) N-Phenyl-N'-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yläthyl)-piperazin (Dihydrochlorid, Schmelzpunkt 228-231°C).

h) N,N-Bis-(0-hydroxyäthyl)-|3(2-metriyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-äthylamin (Siedepunkt 190—210⁰C bei 0,6 mm Hg).

i) N,N-Diäthyl-N'-[(2-methyl-l,3-benzodioxn|-2-yl)-äthyl]-propylendiamin (Hydrochlorid, Schmelzpunkt I74-175°C).

k) N,N-Diäthyl-N'-methyl-N'-[^(2-methyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-äthyl]-äthylendiamin (Dimaleat,

Schmelzpunkt 124-126"C).

I) N.N-DiHthyl-N'-spiro[(1,3-benzodioxol-2,l'-cyclohexan-2'-yl)-methyl]-äthylendiamin (Di ma leal.

Schmelzpunkt 146 bis 148¹C nach Umkristallisation aus absolutem Alkohol).

m) N-(N'.N'Diäthyhiminoäthyl)-2-(2-methyl-

1,3-benzodioxol - 2- y I )-propy lam in (Dimaleat.

Schmelzpunkt 131 -132¹C).

n) N.N-Diäthyl-N'-f(2-methyl-5-nitro-l.3-benzodi-

OXOi-2-yi;-iii iiy ij-u'm j tÜMuuiinin ^wÄdiäi, SCi'iiVici/. ■ punkt 127- 128X).

0) N-Benzyl-fJ-(2-mcthyl-1.3-benzodioxol-2-yl)·
äthylamin (Hydrochlorid, Schmelzpunkt 190 bis I9IC nach Umkristallisation aus Alkohol).

p) N.N-Diäthyl-N'-[(2- niethyl-5-chlor-l.3-benzodioxol-2-yl)-ä thy l]-ä thy lend ia min (Hydrochlorid. Schmelzpunkt 184—I85"C nach Umkristallisation aus absolutem Alkohol).

q) N-0(2-methyl-1.3-bcnzodioxol-2-yl-äthyl)-

j^'-methylpiperidinoj-propylamin (Dihydrochlorid. Schmelzpunkt 220 —22PX nach Umkristallisation aus absolutem Alkohol).

r) N.N-Diäthyl-N'-t;'-(2methyl-naphtho[2,3-d]-

l.J-dioxol-2-yl)-propyl]äthylendiamin (Dihydrochlorid. Schmelzpunkt 187-I88°C nach Umkristallisation aus absolutem Alkohol).

s) 2-(/i-M orpholinoä thy l)-2-met hy 1-5-η it ro-1,3-benzodioxol (Hydrochlorid. Schmelzpunkt 230 —232¹X nach Umkristallisation aus Alkohol).

1) 2-Methyl-2-/i-morpholinoäthyl-4-methoxy-1.3-benzodioxol.

u) 2-Methyl-2-()'-morpholinopropyl)-4-methoxy-

1.3-benzodioxol.
v) N.N-Diiithyl-N'-(2-methyl-5.6-dibrom-l.3-benzo-

dioxol-2-yl-äthyl)-älhylendiamin (Dihydrochlorid.

Schmelzpunkt 208 —209 X nach Umkristallisieren aus absolutem Alkohol.

Das oben als Ausgangsmalerial verwendete 2-Phenyl-2-/i-chloräthyl-1.3-benzodioxol ist wie folgt lierjiL'-stellt worden:

a) 27 g Methyl-(2-phenyl-1.3-bcnzodioxol-2-yl)-acetat werden in 200 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und tropfenweise zu einer Suspension von 4,82 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml wasserfreiem Äther zugegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt und dann in üblicher Weise aufgearbeitet. Man erhält 26,2 g 2-Phenyl-2-/J-hydroxyäthyl-1,3-benzodioxol. Nach Umkristallisation aus einem Benzol-Hexan-Gemisch schmolz die Verbindung bei 60 bis61°C.

b) 10 g des obigen 2-Phenyl-2-0-hydroxyäthyl-1,3-benzodioxols werden in 10 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und mit 4 ml Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird anschließend 2 Stunden umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann auf Eis gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird zunächst mit einer wäßrigen NaHCOj-Lösung und dann mit Wasser gewaschen und anschließend über NajSO.) getrocknet. Das Lösungsmitte! wird im

Vakuum abgezogen. Das als Rückstand verbleibende Ül wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man das 2-Phenyl-2-/?-chloräthyl-l,3-benzodioxol vom Kpo.4 175-I85"C erhält.

In analoger Weise sind aus entsprechenden Reaktionskomponenten die folgenden Ausgangsstoffe hergestellt worden:

I-1,3-benzodioxol
ι 70-73°C), "

2-Methyl-2-\-mctliyl-/J-chloräthyl-l,3-beiizodioxol (Öl, Kp.o., 170- 175"C),

Spiro-[ 1,3-benzodioxol-2,r-cyclohexan]-2'-meth vieh lorid (Kp.,,.., 130-140° C).

2- Methyl-2-/?-chlorii t hyl-4-methoxy-l, 3-benzodioxol.

Das 2-Methyl-2-;f-ehloräthyl-1,3-benzodioxol wurde, ._iVjj. .,«η ri Bcnoit B Mule! :;" Bulletin S:;ci"!c Chimique de France 638 (I960) beschrieben, hergestellt.

Das 2-Methyl-2-/J-chlorälhyl-5-nitro- 1.3-ben/odioxol ist wie folgt hergestellt worden:

9g 2-Methyl-2-/f-chloräthyl-1,3-benzodioxol werden tropfenweise zu 120ml auf etwa IOC abgekühlte verdünnte Salpetersäure gegeben. Nach 2 Stunden schied sich ein Feststoff ab, der abfiltriert wurde und aus einem Benzol-Hexan-Gemisch umkristallisiert wurde. Die Verbindung schmolz bei 38 — 40"C.

Das 2,5-Dimethyl-2-/J-ehlorä thy I-1.3-benzodioxol ist wie folgt hergestellt worden:

19 g P>O, wurden portionsweise zu einer Lösung \on 7,9 g 4-Chlorbutanon und 9,3 g 4-Methylbrenzcatechin in 70 ml Benzol bei einer Temperatur von unterhalb 30"C zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Ben/ölphase dekantiert und mit Wasser und verdünnter Natronlauge gewaschen. Anschließend wurde über Na.>SO.( getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand durch Destillation gereinigt. Die Verbindung ging beim Kp,_M 135-150"C über.

Das 2-Mclhyl-2-)'-chlorpropyl-l,3-naphthodioxol wurde, wie von M. Rosenbciier und Mitarbeitern in HcIv. Chim. Acta 55 (1972). S. 249. beschrieben, hergestellt. In gleicher Weise ist das 2-Methyl-2-v-chlorpropyi-4-mcthoxy-1,3-benzodioxol hergestellt worden. das beim Kp,_u 190-200"C überging.

Das 2-Mcthyl-2-0-chloräthyl-5-ehlor-l.3-benzodio\ol ist wie folgt hergestellt worden:

20 g 2-Mcthyl-2-/i-chloräthyl-l,3-benzodio\ol wurden in 70 ml Kssigsäureanlmlrid gelöst, durch das die theoretische Menge an Chlorgas unter Kühlung geperlt wurde. Das Gemisch wurde 24 Stunden stehengelassen. dann auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde destilliert, wobei die Verbindung beim Κρ^,.ι 90—95"C überging.

In analoger Weise ist mittels Brom das 2-Methyl-2-0-chloräthyl-5.6-dibrom-!.3-dibenzodioxol vom Fp. 87 bis 89°C (nach Umkristallisation aus einem Benzol-Hcxan-Gemisch) hergestellt worden.

Beispiel 3

2-p-Fluorphenyl-2-(}'-pyrrolidinopropyl)-1.3-benzodioxol

6 g 2-p-Fluorphenyl-2-()'-chlorpropyI)-1.3-benzodioxol und 232 g Pyrrolidin wurden in 100 ml Xylol gelöst und 24 Stunden in Gegenwart von Kaliumjodid unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung dekantiert und getrocknet. Das erhaltene öl wurde zusammen mit Zitronensäure in der Wärme in möglichst wenig Isopropanol gelöst und umgesetzt. Das gewonnene Citrat schmolz nach Umkristallisalion -, aus Alkohol bei 137-138"C.

In der oben beschriebenen Weise wurde unter Verwendung der entsprechenden Reaktionskomponenten die folgende Verbindung erhalten:

a) 2-p-Fluorphenyl-2-()>-N-phenyl-piperazinopropyl)-Ki 1.3-benzodioxol, dessen Dihydrochlorid nach Umkristallisation aus Alkohol bei 225"C schmolz.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 2-p-Fluorphenyl-2-(y ehlorpropyl)-1,3-benzodio\ol ist wie folgt hergestellt worden:

ι-, 100g Ρ,.Οϊ werden portionsweise im Verlauf einer halben Stunde zu einem Gemisch von b5 g p-Fluorj'-chlor-butyrophcnon und HX) g Brenzcatechin gegeben und aiii 90"C erv.'iirüii Nach ! 5 Minute!; w ird die Erwärmung unterbrochen und I I Benzol hinzugegeben.

jo Die organische Phase wird dekantiert und wiederholt mit NaIICO₁ und Wasser gewaschen, bis sie neutral reagiert. Anschließend wird über Na>SOi getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und das zurückbleibende öl in Fraktionen destilliert, wobei das

:, 2-p-Fluorphenyl-2-)'-chlorpropyl)-l.3-ben/odio\ol beim Kp.,,.. 170-178'C übergeht.

B e i s ρ i e I 4

N.N-Diäihyl-N'-[(2-methyl-I.J-benzodio\ol-2-\l)- ^!" äthvl] äthylendiamin

35 g N-(N'.N'-Diäthylaminoüthyl)-2-(2-meth\l-l.3-ben/odio\ol-2-yl)-acetamid werden in HX) ml wasserfreiem Äther gelöst und tropfenweise zu einer

ι-, Suspension von 5 g LiAIH₄ in 500 ml wasserfreiem Äther gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden unter Rückfluß erwärmt und dann in an sich bekannter Weise aufgearbeitet. Das rohe Reaktionsprodukt wird durch Überführung in das Salz mit Maleinsäure gereinigt. Das

in aus Isopropanol umkristallisiertc Dimaleat schmi'/t bei 13b-138-C.

In der oben beschriebenen Weise werden unter Verwendung der entsprechenden Reaktionskomponenten die folgenden Verbindungen erhalten:

'"' a) N.N-Diäthyl-N'-[(2-methyl-1.3-benzodioxol-2-v1)-propvlj-äthylendiamin (Dimaleat. Schmelzpunkt 131 —I32"C nach Umkristallisation aus Isopropanol.

b) N.N-Dimethyl-2-(2-phenyl-l.3-benzodioxol-2->l)-äthylamin (Hydrochloric!. Schmelzpunkt 225 bis 226"C nach Umkristallisation aus Alkohol).

c) N.N-Diäthyl-N'-[(2-methyl-4-methoxy-1.3-benzodioxoi-2-yl)-äthyl]-äthylendiamin.

d) N.N-Diäthyl-N'-[(2,5-dimelhyl-1,3-benzodioxol-

" 2-yl)-äthyl]-äihylendiamin (Dimaleat. Schmelzpunkt 145—147°C nach Umkristallisation aus absolutem Alkohol).

mi Beispiel5

l-(2-Phenyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-2-aminopropan

6,5 g 3(2- Phenyl- l,3-beiizodioxol-2-yl)-propan-2-onoxirr werden in 170 ml Äthanol gelöst und in Gegenhi wart von 1 g Raney-Nickei mit Wasserstoff reduziert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wurde die Lösung filtriert und getrocknet. Das rohe Reaktionsprodukt wurde zusammen mit Maleinsäure in

der Wärme in möglichst wenig Isopropanol gelöst und umgesetzt. Das erhaltene Maleal schmolz nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 152—153⁰C.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete λ·(2-Phenyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-propan-2-on-oxim ist wie folgt hergestellt worden:

a) 3-(2-Phenyl-l_r3-benzodioxol-2-yl)-propan-2-on: 9,2 g Brenzcatechin werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und unter Kühlung zu einer Suspension von 8 g Natriumhydrid (50%ig in Mineralöl) in 100 ml Dimethylformamid gegeben. Nach einer halben Stunde und kräftigem Rühren, wobei die Temperatur unterhalb 30 C gehalten wurde, wurde eine Lösung von 25.5 g Dibrombenz.ilaceton in 50 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde zur Reaktion 12 Stunden stehengelassen. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und mit Diethylether extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde wiederholt -nil 10%iger Natronlauge und anschließend mit Wasser gewaschen, bis sie neutral reagierte. Nach Eindampfen zur Trockne wurde das zurückbleibende Öl fraktioniert, wobei das 3-(2-Phenyl-l.3-benzodioxol-2-yl)-propan-2-on beim Kp.i 140— 150⁰C überging. Bei Verwendung von Natriummcthylat als Kondensationsreagens wird 2-Acetal-3-phenyl-l,4-benzodioxan als Nebenprodukt erhalten.

b) 16 g des obigen 3-(2-Phenyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-propan-2-ons, 4,55g llvdroxylaminhydrochlorid und 8.9 g Pyridin in 45 ml Äthanol werden 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschließend im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Wasser (40 ml) versetzt. Nach einer halben Stunde wurde der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und aus 60%igem Alkohol umkristallisiert. Man erhielt das

3-(2-Phenyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-propan-2-on-oxim vom Fp. 122 -123° C.

Beispiel 6

N-lsopropyl-y-f,(2-(phenyl-1,3-benzodioxol-2-y!)-methyl)]-äthylamin-Maleat

0.15 g Platinoxid werden in ein 1-1-Hydriergefäß gegeben, das 50 ml absoluten Alkohol enthält, und im Verlauf von 15 Minuten unter Rühren in Wasserstoffatmosphäre zu Platin reduziert. Zu dieser Aufschlämmung wird eine Lösung von 9,9g 3-(2-Phenyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-propan-2-on und 0,9 g Isopropylamin in 100 ml absolutem Alkohol hinzugefügt. Das Gemisch wird anschließend 9 Stunden unter einem Druck von 2 Atmosphären Wasserstoff reduziert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Das rohe Reaktionsprodukt wird zusammen mit Maleinsäure in der Wärme in möglichst wenig Isopropanol gelöst und umgesetzt Das erhaltene Maleat schmilzt nach Umkristallisation aus Alkohol bei 202—203°C.

Beispiel 7 2-(2-Methyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-äthylamin

a) 15 g N-Benzyl-2-(2-methyl-l,3-benzodioxol-2-yI)-äthylaminohydrochlorid werden in 151 absolutem Alkohol aufgelöst und in Gegenwart von 15 g Palladium auf Kohlenstoff bei Zimmertemperatur unter Druck hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat eingedampft und der erhaltene Feststoff aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Man erhält 2-(2-Methyl-!.3-benzodioxol-2-yl)-äthylamin vom F. 198 bis

-, 199° C.

b) 7,5 g NaOH in 80 ml Wasser wurden in einen mit einem Rührer ausgerüsteten Reaktionskolben gegeben und in ein Eisbad getaucht. Unter Rühren werden 9,58 f Brom in die Lösung gegeben. Nach Abkühlen der

to Lösung auf eine Temperatur unter 0⁰C werden 10,2 g (2-Methyl-l.3-ben/.odioxol-2-yl)-propionamid in einer Portion rasch zugegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten weiter gerührt und anschließend I Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das Gemisch

r, wiederholt mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden über Na?SO4 getrocknet und anschließend eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und mit einer 5-n alkoholischen Chlorwasserstoffsäurelösung versetzt. Man erhält das

:<> Hydrochlorid des 2-(2-Methyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-a'thylamins, das nach Umkristallisation aus absolutem Alkohol bei 198- 199°C schmilzt.

Beispiele

2-Phenyl-2-(\-cyano-)^p-pyrrolidinopropyl)-1.3-benzodioxol

1 g Natriumhydrid (5O°/oig in Mineralöl) werden unter in Rühren und Kühlen zu 4,8 g (2-Phenyi-l,3-bcnzodioxol-2-yl)-acetonitril gegeben, das in 70 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst ist. Nach I Stunde werden 3,35 g /J-Chloräthylpyrrolidin. gelöst in 40 ml Dimethylformamid tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird π 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird anschließend auf Eis gegossen und mit 10%igcr Salzsäure angesäuert. Anschließend wird wiederholt mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden verworfen. Die wäßrige Phase wird 4(i mit 10%iger Natronlauge alkalisch gemacht und anschließend mit Äther extrahiert. Die erhaltene Äther-

..i ...:_j .--.I M- cr\ -ι* c. 1-_ —* 1 . 1

anschließend eingedampft. Das rohe Reaktion produkt wird zusammen mit Zitronensäure in der Wärme in 4-, möglichst wenig Isopropanol gelöst und umgesetzt. Das erhaltene Citrat schmilzt nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 159-16PC.

Beispiel 9

N-Methyl-N-[/?-(2-methyl-1.3-benzodioxol-2-yl)-äthyl]-N'-phenylpiperaziumjodid

40 ml Methyljodid werden zu einer Lösung von 8,4 g N-Phenyl-N'-[(2-methyl-l,3-benzodioxol-2-yl)-äthyl]-piperazin in 350 ml Aceton gegeben. Nach 24 Stunden wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit wasserfreiem Äther aufgenommen. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, und man erhält das obige Piperaziniumjodid vom F. 178—180⁰C

In analoger Weise erhält man aus den entsprechenden Reaktionskomponenten:

a) Trimethyi-[(2-phenyl-1 J-benzodioxol-2-yl)-äthyl]-h5 ammoniumjodid (Schmelzpunkt 230—232⁰C).

b) N-Methyl-N-[(2-methyl-U-benzodioxol-2-yI)-äthyl]-morpho!iniumjodid (Schmelzpunkt 213 bis 214° C).

Beispiel 10

2-Methyl-2-(/J-piperidinoäthyl)-5-piperidinomethyl-1,3-benzodioxol

6,2 g Piperidin werden zu 8,5 g 2-Methyl-2-/?-chloräihyl-5-chlormethyI-l,3-benzodioxol ohne Erwärmung tropfenweise hinzugefügt. Nach 24 Stunden wird das Gemisch in wasserfreiem Äther aufgelöst, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird zusätzlich 12 Stunden im abgeschlossenen Reaktionsgefäß bei 150⁼C mit 6,2 g Piperidin umgesetzt. Zu dem Reaktionsgemisch werden 100 ml Diäthyläther gegeben. Anschließend wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und mit 5-n alkoholischer Chlorwasserstoffsäurelösung versetzt. Nach Umkristallisaiion aus absolutem Alkohol schmilzt das dabei mit 0,5 MoI HjO Kristallwasser kristallisierende Hydrochlorid bei 289 — 290°C.

Das oben als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Methv'^-^-chloräihylö-chlormethvl-KS-benzcdioxo! ist wie folgt hergestellt worden:

Durch ein auf —5°C gekühltes Gemisch aus 20 g 2-Methyl-2-/?-chloräthyl-l.3-benzodioxol und 80 ml konz. HCI wird ein rascher Strom HCl-Gas geperlt. Anschließend werden 60 ml 40%iges Formaldehyd tropfenweise hinzugegeben, wobei darauf geachtet wird, daß die Temperatur nicht über 5⁰C ansteigt. Nach Auschluß der Zugabe wird das erhaltene Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert und die Atherphase bis zur Neutralität gewaschen. Die neutralisierte Ätherphasc wird getrocknet und fraktioniert destilliert, wobei das 2-Methyl-2-f(-chloräthyl-5-chiormethyl-1.3-benzodioxol beim Kp._n.j 200—220'C übergeht.

Beispiel Il

2-Methyl-2-$-morpholinoäthyl-5-amino-1.3-benzodioxol

6 g 2-Methyl-2-/J-morpholinoäthyl-5-nilro-l J-benzodioxol-hydrochlorid werden in 300 ml 95°/oigem Alkohol suspendiert und anschließend in Gegenwart von 3 g Raney-Nickel unter einem Druck von 2 Atmosphären bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird das Reaktionsgemisch über Celit filtriert und getrocknet. Der Rückstand wird in absolutem Alkohol gelöst und unter Kühlung mit alkoholischer HCI behandelt.

Nach Zugabe von weiterem wasserfreiem Äther zum Reaktionsgemisch wird filtriert. Der Rückstand wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Das erhaltene 2-Methyl-2-/J-morpholinoäthyl-5-amino-l,3-benzodioxoI-Hemihydrat-dihydrochlorid schmilzt bei 212 bi 213° C.

Beispiel 12

1 -p-Hydroxyphenyl-2(y-(2'-methyl-1 \3'-benzodioxol-2'-yl-äthyl]-amino|-propanol(l)-Hydrochlorid

ίο 13g l-p-Benzyloxyphenyl-2([^-N-benzyl-N-(^-2'-me thyl-1 \3'-benzodioxol-2'-yl-ä thyl]-amino}-propan-1 -on werden in 400 ml 95%igem Alkohol gelöst und an schließend in Gegenwart von 13 g I0°/oigem Pd au Kohle-Katalysator und 2 Tropfen konz. HCI bei Zim mertemperatur unter Druck hydriert. Nach Aufnahmi der theoretischen Wasserstoffmenge wird das Reak tionsgemisch filtriert und getrocknet. Nach Abziehet des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand in Di äthyläther gelöst und mit einer 5-n alkoholischen Chlor wasserstoffsäurelösung versetzt. Das dabei erhalten! aus absolutem Alkohol urnkristaüisiertc Hydrochlori: schmilzt bei 212-214°C.

Das oben als Ausgangsmaterial benutzte 1-p-Benzyl oxyphenyl-2-|[N-benzyl-N-(/?-2-methyI-1 ',3'-benzodioxof-2'-yI-äthyl]-amino)-propan-l-on ist wie folgt her gestellt worden:

14 g N-Benzyl-(2-melhyl-K3-benzodioxol-2-yl)-äthyl amin und 13 g p-Benzyloxy-A-brom-propiophenon wer den in Toluol 40 Stunden auf 12O⁰C erhitzt. Nacl

jo Abkühlen wird von dem ausgeschiedenen Feststoff ab filtriert und das Filtrat eingedampft. Der verbleibendi Rückstand wird in Äther gelöst und vom unlöslichei Rückstand abfiltriert. Die Lösung wird eingedampft um das verbleibende Öl ohne weitere Reinigung ver

ii wendet.

Beispiel 13

4-p-ChlorphenyI-4-hydroxy-1 -[/J-(2'-methyl- l'.3'-benzo dioxol-2'-yl)-äthyl]-piperidin-Hydrochlorid

Ein Gemisch von 4.7 g 2-Methyl-2-/?-chloräthyl 1,3-benzodioxol. 10 g 4-p-ChIorphenyl-4-hydroxypiperi din und 0.1 g Natriumjodid wird in 200 ml Toluol 31 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlei

4) werden 600 ml wasserfreier Diäthyläther zugesetzt, um das abgeschiedene Produkt wird gesammelt. Das Filtra wird eingedampft, der Rückstand in Diäthyläther gelös und mit 5-n alkoholischer Chlorwasserstoffsäurelösuni versetzt. Das gebildete Hydrochlorid schmilzt nacl

ίο Umkristallisation aus Alkohol-Diäthyläther Iv 205 bi 207⁰C.

030 «0/1

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Basisch substituierte 13-Benzodioxolderivate der allgemeinen Formel

R₁ R^

in der η die Zahl 1 oder 2 darstellt und R eine Methyl- oder Äthylgruppe, den gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierten Phenylrest bedeutet oder dieser Rest mit der 2-ständigen Alkylenkette zu einem spirocyclischen Cyclohexanring verbunden sein kann, R| ein Wasserstoffatom oder eine Cyangruppe bedeutet.

— N

eine Gruppe darstellt, in der R2 und Rj ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe bedeutet oder in der Rj und Rj zusammen mit dem Stickstoffatom die Pyrrolidino-. Morpholino- oder die gegebenenfalls am N'-Atom durch den Methyl-, Phenyl- oder Oxyäthylrest substituierte Pipcrazinogruppe bildet oder in der einer der Resle R₂ und Rj ein Wassts-stoffatom und der andere eine Diäihylaminoäthyl- oder Dimcthylaminoäthyl- oder Diäthylaminopropyl- oder l-Methy!-2-hydroxy-2-{p-hy-

droxyphenyl)-äthyl-Gruppe bedeutet, wobei der Ring A gegcbenenfails durch eine Methyl-, Nitro-, Methoxy- oder Aminogruppe oder ein oder zwei Halogenatome substituiert sein kann oder mit einem weiteren Benzolring zu einem Naplithobenzolring verbunden sein kann, und deren pharmakologisch verträgliche Salze.

2. Arzneimittel mit einem Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch I neben üblichen inerten Trägerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln.

Die Erfindung betrifft basisch substituierte 1.3-Bcnzodioxoldcrivate der allgemeinen Formel

R₁

CH ICIM N,

R.

in der η die Zahl 1 oder 2 darstellt und R eine Methyl- oder Äthylgruppe, den gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierten Phenylrest bedeutet oder dieser Rest mit der 2-ständigcn Alkylenkette /u einem spiiocyclischcn Cyclohcxanring verbunden sein kann, Ri ein Wasserstoffatom oder eine Cyangruppe bedeutet.

R,

eine Gruppe darstellt, in der Rj und Ri ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit I bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe bedeutet oder in der Rj und Ri zusammen mit dem Stickstoffatom die Pyrrolidino-, Morpholino· oder die gegebenenfalls am N'-Alom in durch den Methyl-, Phenyl- oder Oxyäthylrest substituierte Pipcrazinogruppe bildel oder in der der eine der Reste Rj und Rs ein Wasserstoffatom und der andere eine Diäthylaminoäthyl- oder Dimethylaminoäthylodcr Diäthylaminopropyl- oder l-Mcthyl-2-hydroxy-

ii 2-(p-hydroxyphcnyi)-äthylgruppe bedeutet, wobei der Ring Λ gegebenenfalls durch eine Methyl-, Nitro-, Methoxy- oder Aminogruppe oder ein oder zwei Halogenatome substituier! sein kann oder mit einem weiteren Bcnzolring zu einem Naphthoüenzolring ver-

',» bundcn sein kann, und deren pharmakologisch verträgliche Salze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Die crfindungsgcmäßen Verbindungen weisen erstaunlich wertvolle pharmakologischc [Eigenschaften

·,·, auf. und zwar je nach Art der vorhandenen Substilucntcn sind sie blutdrucksenkend und anliarrhythmisch oder sie haben Λ-adrenolytische Wirkung. Sie senken den Blutdruck und können als Lokalanästhetika verwendet werden. Die crfinilungsgcmäl.lcn Verbindungen

mi können lokal, peroral oder durch Injektion in üblicher Weise beispielsweise in fester Form, als Flüssigkeiten oder Suspensionen, in Form von Salben, Tinkturen. Tabletten, Kapseln, Tropfen oder Injeklionslösungen verabreicht werden.

h", Die nachstehend genannten erfindungsgemaßen Verbindungen wurden in verschiedenen Versuchen geprüft, und deren Ergebnisse sind in der Tabelle 1 und 2 zusammengefaßt.