DE2436721C3

DE2436721C3 - 13-Benzodioxol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen

Info

Publication number: DE2436721C3
Application number: DE2436721A
Authority: DE
Inventors: Elso Dr. Monza Manghisi; Pietro Dr. Lomagna Como Mennella; Aldo Dr. Mailand Salimbeni
Original assignee: ISTITUTO LUSO FARMACO D'ITALIA Srl MAILAND (ITALIEN)
Current assignee: ISTITUTO LUSO FARMACO D'ITALIA Srl MAILAND (ITALIEN)
Priority date: 1973-08-09
Filing date: 1974-07-30
Publication date: 1978-09-21
Also published as: GB1458321A; NL7410708A; JPS5521749B2; FR2240004B1; DE2436721A1; BE818710A; US3970672A; AU7206674A; FR2240004A1; NL158075B; JPS5070369A; CA1025448A; DE2436721B2

Description

in der R eine Methylgruppe bedeutet oder dieser Rest mii der 2ständigen Alkylkette zu einem spirocyciischen Cyclohexanring verbunden sein kann, Ri ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet oder mit dem Benzolring einen Naphtholring bildet, Y die Ν,Ν-Dimethylamino-, N,N-Diäthylamino-,die 1-Pyrrolidino-, 1-Piperidino-oder die 1-Morpholinogruppe bedeutet und η die Zahl 2 oder 3 darstellt, und deren pharmazeutisch vertraglichen Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Benzodioxol-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH,-CH,-Z

R₁

CH₂-CH₂-OH

15

in der R und Ri die im Anspruch 1 angegebene β Bedeutung haben und in der Z ein Halogenatom ouci eine Tosylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HO-(CH₂)„-Y

in der Y und η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen Katalysators umsetzt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

40

45

in der R und Ri die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel

Hal-(CH₂),,-Y

in der η und Y die im Anspruch I angegebene Bedeutung haben und Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, in Gegenwart eines basischen Katalysators umsetzt und die erhaltene Base gegebenenfalls in ein pharmazeutisch vertragliches Salz überführt.

3. Arzneimittel mil einem Gehalt an einer Verbindung gemüH Anspruch 1 neben üblichen inortenTriigerstoffen und Verdünnungsmitteln.

CH₂- CH₂- O—(CH₂),,-Y

ίο in der R eine Methylgruppe bedeutet oder dieser Rest mit der 2ständigen Alkylkette zu einem spirocyclischen Cyclohexanring verbunden sein kann, Ri ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet oder mit dem Benzolring einen Naphtholring bildet, Y die Ν,Ν-Dimethylamino-, Ν,Ν-Diäthylamino-, die 1-Pyrrolidino-, 1-Piperidino- oder die 1 -Morpholingruppe bedeutet und π die Zahl 2 oder 3 darstellt, und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, und ein Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen interessante pharmakologische Eigenschaften und besitzen eine das Zentralnervensystem stimulierende, lokalanästhetische, antiarrhythmische. hypotensive und die Aggregation der Blutplättchen hemmende Wii kung.

Die Wirkungen der nachstehend angegebenen Verbindungen wurden in verschiedenen Versuchen geprüft:

Verbindung 1 (Beispiel 2):

2-Methyl-2-(/J-N,N-diäthylaminoäthoxyäthyl)-

1,3-benzodioxol-Zitral
Verbindung 2 (Beispiel 2a):

2'-N»N-Diäihylaminoäthoxymethyl-spiro-

(l,3-benzodioxol-2,l'-cyclohexan)-Zitrat Verbindung3(Beispiel la):

2-Methyl-2-(/i-piperidinoäthoxyäthyl)-

1,3-benzodioxol-Zitrat
Verbindung 4 (Beispiel Ib):

2-Methyl-2-()'-piperidinopropoxyäthyl)-

1.3-beniodioxol
Verbindung 5(Beispiel Ic):

2-Methyl-2-(j3-N,N-diäthylaminoäthoxyäthyl)-

5-chlor-1,3-benzodioxol-Zitrat Verbindung 6 (Beispiel 1):

2-Methy1-2-(f?-morpholinoäthoxyäthyl)-

1,3-benzodioxol-Chlorhydrat
Verbindung 7 (Beispiel Id):

2,5-Dimeihyl-2-(0-N,N-diäthylaminoäthoxy-

äthyl)-l,3-benzodioxol-Zitrat
Verbindung 8 (Beispiel If):

2-Methyl-2-(/?-N,N-diäthylaminoäthoxyäthyl)-

4-methoxy-1,3-benzodioxol-Zitrat Verbindung 9 (Beispiel 2c):

2-Methyl-2-(0-N,N-diäthylaminoäthoxyäthyl)-

1,3-naphthodioxol-Zitrat
Verbindung 10(Beispiel Ig):

2-Methyl-2-(/i-pyrrolidinoäthoxyäthyl)-

1,3-benzodioxol
Verbindung 11 (Beispiel 2b):

2-M ethyl-2-()'-N,N -dimethylaminopropoxyiithyl)·

i,3-benzodio\ol-Chlorhydrat
Verbindung 12 (Beispiel Ie):

2-Mcthyl-2-(/?-morpholinoäthoxyäthyl)-1.3-naDhthodioxo! -Zilrat

Die antiarrhythmische Aktivität wurde nach D a w e s (BriL J. PharmacoL, 1, 90 [1946]) am isolierten Vorhof von Hasen und nach Johnson (BriL J. Pharmacol-, 9, 341 £1954]) am elektrisch stimulierten Herzen von Katzen gemessen. Die Dawes-Methode besteht darin, daß im isolierten Vorhof des Hasen die Herzfrequenz so lange progressiv stimuliert wird, bis der Vorhof dem aufgezwungenen Rhythmus nicht mehr Folge leisten kann. Dabei werden die übrigen Parameter konstant gehalten. Durch Einsatz von skalaren Konzentrationen der zu untersuchenden antiarrhythmischen Substanzen kann man deren ED50 bestimmen. Die Johnson-Methode besteht darin, daß Katzen anästhetisiert und künstlich beatmet werden. Danach wird der Karotis-Arieriendruck aufgezeichnet und eine Jugularvene injiziert. Der Brustkorb wird geöffnet, das Pericardium aufgeschnitten, und eine bipolare Silber/Silberchlorid-Stimulierelektrode wird auf die Oberfläche eines Ventrikels aufgebracht. Der Spannungsabfall bei einem mit den Stimulierelekiroden in Reihe geschalteten Widerstandes wird oszilloskopisch gemessen. Dann wird das Herz mit rechtwinkligen Stromimpulsen stimuliert. Die minimale für die Erzeugung der Ventrikularfibrillation erforderliche Stromstärke wird ermittelt, das zu untersuchende Arzneimittel verabreicht und das Ausmaß ermittelt, in dem das Arzneimittel die für die Erzeugung der Ventrikularfibrillation notwendige kritische Stromstärke erhöht.

Die lokalanästhetische Wirkung wurde nach der Methode von Biaηc hi und Franceschini (Brit. J. PharmacoL, 1954,9, Seile 280) an der Maus gemessen. In der die entsprechenden Ergebnisse enthaltenden Spalte der nachfolgenden Tabelle 2 bedeutet »mg tot. i.d.« die Gesamtmenge (in mg) der intradermisch verabreichten Substanz.

Die Änderungen des systemischen Arterienblutdrucks nach i.v.-Verabreichung der zu prüfenden Substanz wurde an der mit Chloralose-Urethan anästhetisierten Katze dadurch gemessen, daß in blutiger Weise eine Arterie, meistens die Schlagader, direkt mit einem Druckmeßinstrument, das imstande ist nach entsprechender Verstärkung die Signale schriftlich wiederzugeben, verbunden wird.

Die die Aggregation der Blutpiättchen hemmende Wirkung wurde am Hasen nach folgender Methode ermittelt: Das Blut, das wachen Hasen entnommen wird, wird in Gegenwart von Na-Zitrat (3,8%) 10 Minuten bei 350 Umdrehungen zentrifugiert. Dabei erreicht man, daß das mit Blutplättchen angereicherte Plasma (PRP) vom Rest abgetrennt wird. Die Aggregation der Plättchen erfolgt, indem das Plasma (PRP) in Gegenwart eines eventuellen Hemmers oder dessen Vehikels mit der angemessenen Menge an Na-Adenosin-Phosphat versetzt wird. Die Messung der Aggregation erfolgt auf kontinuierliche Weise nach der turbidimetrischen Methode.

Die das Zentralnervensystem stimulierende Wirkung wurde nach der acto-photometrischen Methode an der Maus ermittelt. Diese Methode besteht darin, daß die Mäuse, 30 Minuten nachdem sie peroral mit dem zu prüfenden Produkt oder dessen Vehikel behandelt worden waren, in einem Käfig, der mit einer photoelektrischen Zelle versehen ist, 10 Minuten lang beobachtet werden. Die Photozelle registriert dabei, wie oft das Tier daran vorbeiläuft.

Die Fibrillation der mit Urethan anästhetisierten Ratte durch Einwirkung von CaCb wurde nach der Methode von M a 1 i η ο w et al. (Rev. Argent. Cardiol. 19, 120 [1952]) gemessen. Nach dieser löst man in der Ratte durch endovenöse Verabreichung von 2 ccm/kg CaCVLösung eine Fibrillation des Herzens aus, nachdem man das Tier, ebenfalls auf endovenösem Wege, mit skalaren Dosen des zu prüfenden antiarrhythmischen Mittels vorbehandelt hatte.

Die bei den obigen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen zusammengestellt.

Tabelle 1

Verbindung Beispiel

LD₅₀
Maus i. p.

(mg/kg)

LD₅₀
Ratte i. v.

(mg/kg)

Fibrillation verursacht durch CaCb

anästhetisierte Ratte
ED₅₀ (mg/kg) i. v.

Therapeutischer LD₅₀

Index

ED₅₀

1	2	75	15	2,50
2	2a	75	8	0,37
3	la	75	8,50	1,75
4	Ib	75	8,50	1,75
5	Ic	150	18	3,75
6	I	300	50,0	6,25
7	Id	100	12	1,20
8	ir	75	9,8	1,50
9	2c	150	24,0	3,50
10	ig	80	23,0	3,75
11	2b	100	17.5	5,25
12	Ie	150	35,0	5,0
Procainamid		312	90	15,0

21,6
4,86
4,86
4,8
8

10
6,53
6,86
6,14
3,34
7
6

Tabelle 2	5	24	36 721	Stimulierung Dosis let (mg/kg) i. v.	6	Therapeut Index Dosis let	Lokal anästhesie Maus ED₅₀ mg tot i.d.
Verbindung	Elektrische Stimulierung isolierter Vorhof Hase ED30 Dosis tox.	Arrhythmie durch elektrische Herz anästhetisierter Katzen DAioo*) Änderung (mg/kg) i. v. (mm Hg) Arteriendruck		DA₁₀₀
	(mcg/ml)

1	2,0
2	3,40
3	2,10
4	2,60
5	1,42
6	17,0
7	4,50
3	10,50
9	17,50
10	1,35
Π	5,01
12	5,0
Procain-	42,0
amid

100

10

100

30

100

1000

1,50 2,8 5

2,2 3,3 5,8 2,8 1,8 2,8 2,1 3,7 2,8 16

-22	7,5
+20**)	14
-30	!0
-17	14
-65	15
-20	45,0
-45	13,5
-30	17,0
+10**)	25,0
-25	14,0
-20	18,0
-20	25,0
-17	50,0

6,36

4,55

7,76

4,82

9,45

8,93

6,67

4,37

8,93

3,12

0,5 1
1
1,5

>2,0 2,0 2,0 1,5 2,0

>2,0 2,0 1,0 1,6

*) = Dosis, welche die Schwelle um 100% erhöh!

**) = Der hervorgerufene schwache Überdruck ist möglicherweise auf eine hypothetische CNS-stimulierende und/oder antihypnotische Aktivität zurückzuführen, jedoch ist dieser Wert für die antiarrhythmische Aktivität ohne Bedeutung.

Tabelle 3

Verbindung

Beispiel

2a

la

lc

ld

If

2c

2b

LD50 Maus i. p.	Blutplättchen-Aggregations-	Erhöhung der
	hemmende Wirkung	spontanen
		Motilität
(mg/kg)	ED₅₀ < mg/ml)	ED_SÜ (mg/kg)
		os Maus
75	0,1	50
75	0,26	-
150	0,5	-
300	0,8	-
100	0,27	-
75	0,1	-
150	0,05	30
100	0,5	—

Aus den gefundenen Ergebnissen geht he-vor, daß die erfindungsgemäßen 1,3-Benzodioxolderivate eine hervorragende antiarrhythmische Wirksamkeit besitzen, die größer ist als die des Procainamids, das in zumindest drei der durchgeführten Versuche als Vergleichssubstanz diente.

Ferner besitzen die Verbindungen 1, 2, 3, 4, 8 und eine lokalanästhetische Wirksamkeit, die größer ist als die des zum Vergleich herangezogenen Procainamids, und die Verbindungen 2, 3. 5. 7, 8. 9 und 11 haben eine Blut plättchen-Aggregat ionshemmende Wirksamkeit, die größer ist als die desTlicophyllins.

Die crfindungsgcmäßen Substanzen können in üblicher Form lokal, ncmral oder durch Injektion verabreicht werden, z. B. in Form von Salben, Tinkturen, Tabletten, Kapseln, Syrups, Tropfen oder Injektionslösungen.

Die 1,3-Benzodioxol-Deiivate der oben angegebenen allgemeinen Formel werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder eine Verbindung der allgemeinen Forme!

CH₇-Z

in der R und Ri die oben angegebene Bedeutung haben

und in der Z ein Ilalogenatom oder emc I osy !gruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen formel

IiO-(CH;), -Y

in der Y und π die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen Katalysators umsei/l, oder eine Verbindung der allgemeinen forniei

R₁-

O CH, (H, OH

O R

in der R und Ri die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel

Hal-(CH>)„-Y

in der π und Y die oben angegebene Bedeutung haben und Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, in Gegenwart eines basischen Katalysators umsetzt und die erhaltene Base gegebenenfalls in ein pharmazeutisch v. cn rügliches Salz überführt.

Die Umsetzung wird in der Weise durchgeführt, daß man die entsprechende Hydroxylverbindung in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Benzol oder Toluol, in Gegenwart des basischen Katalysators. /.. Ii. von metallischem Natrium oder Na-Hvdnd. mit dem entsprechenden Halogenderivat ein bis mehrere Stunden unter Rückfluß erwärmt.

Verbindungen, in denen R, kein Wasserstoffatom bedeutet, können in optischen Isomeren auftreten.

Pharmazeutisch vertragliche Salze der 1.3-Benzodi oxol-Derivate der oben angegebenen allgemeinen Foimel sind solche mit entsprechenden anorganischen Säuren, beispielsweise Salzsäure. Bromwasserstoflsäure. Salpetersäure. Schwefelsäure. Phosphorsäure, oder mit organischen Carbonsäuren, beispielsw eise Essigsäure. Propionsäure. Maleinsäure. Zitronensäure, oder mit organischen Sulfosäuren, wie Methansulfonsäure. Älhansulfonsäure. Naphtha I in-2-sulfonsäiire.

Beispiel 1

2-Meth>l-2-(^-morpholmoäthox\äih\l)-1.3-benzodio\ol-h >drochlond

Einer Lösung von 10g 2-Methy!-2-(,-i-hydroxyäth\l)-1.3-ben/odioxol in 180 ^cm wasserfreiem Ben/o¹ setzt man allmählich unter Kühlung 3.2 g 80"'»iges Natnumhydnd zu. Viiin hält dann das Ganze 1 Stunde unter Rückfluß, kühlt hierauf ab und setzt tropfenweise 15 g l-Morpholinoäihylchlorid zu. Dann hält man die Mischung drei Stunden am Rückfluß, entfernt im Vakuum das Lösungsmittel, nimmt den Eindampfrückstand in Wasser auf und säuert mit Salzsäure an. Nun extrahiert man mit Äther, macht die wäßrige, saure Lösung alkalisch und extrahiert mit Äther und trocknet diesen Ätherextrakt mit Natriumsulfat. Der Extrakt wird zur Trockne eingeengt. Der Lindaiiipfrücksiaiul und in trockenem Äther gelöst und durch Zusatz von alkoholischer Salzsäure in das 1 lydrochlorid verwan-JeIi. Nach Umkristallisieren aus absolutem Äthanol w erden 9 g 2-Mel Iu I- 2-(, (-nu>rphoIinoä ι ho\\ äthy I)■ 1.3-benzouio\»> l-Hulrochlorid vom F. 148 - 144 (erhallen. Aul die oben beschriebene Weise werden unter Verwendung der einsprechenden Reaktionskomponeii len die folgenden Verbindungen hergestellt:

a) 2-Meihyl-2-(_//-pipendinoätho\Yäihyl)-1.3-benzodioxol-citrat vom K68 — 64 C

b) 2-Methyl-2-(j'-pipcridinopropoxyäthyl)-1.3-benzodioxol(Kp,₎₄:240-260 C)

c) 2-Methyl-2-(/i-diäthylaniinoäthoxyäthyl)-5-chlor 1,3-benzodioxoi-citrat vom F. 93-95 C

d) 2,5-Dimethyl-2-(^-diäthylaminoäthoxyäthyl)-1,3-benzodioxol-eitrat vom F.93-94 C

e) 2-Methyl-2-(/i-morpholinoäthoxyälh>I)-1,3-naphlhodioxol-eitrat vom F. 109- I 1 1 C

f) 2-Methyl-2-(/i-N,N-diäthylaniinoäthoxyäthyl)· 4-methoxy-1.3-benzodioxol-citrat vom F.80-81 C

g) 2-Methyl-2-(ß-pyrrolidinoäthoxyäthyl)-1,3-ben/odioxol(Kp,u:170-180C)

Beispiel 2

2-Meth>l-2-(_/tf-N.N-diäthyiaminoätho\yälhyl) 1.3-benzodioxol-citrat

Zu einer Losung von 3,5 g N.N-Diäthylaminoäthanol in 80 ecm wasserfreiem Benzol setzt man unter Kühlung allmählich 0.9 g 80%iges Natriumhydrid zu. Man hält das Ganze eine Stunde unter Rückfluß, kühlt dann ab und setzt tropfenweise 5.9 g 2-Methyl-2-^-chloriiihyl-1.3-benzodioxol zu. Anschließend erhitzt man die Mischung drei Stunden am Rückfluß und entfernt dann im Vakuum das Lösungsmittel. Hierauf nimmt man den Eindampfrückstand in Wasser auf und säuert mil verdünnter Salzsäure an. Man extrahiert mit Äther, macht die wäßrige, saure Phase alkalisch und nimmt diese in Äther auf Dieser Ätherauszug wird mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt.

Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und durch Zusetzen der Isopropanollösung zu einer etwas mehr als äquimolaren Menge Zitronensäure in das Citrat verwandelt. Es werden 1 I g Citrat vom F. 116—117 C erhalten.

Wie oben beschrieben, werden unter Verwendung der entsprechenden Reaktionskomponenten die folgenden Verbindungen erhalten:

a) 2 -N.N-Diäthyiaminoäihoxymeihvlspirc-(1.3-benzo-dioxol-2.1 '-cyclohexanj-citrat vom F. 111-113C

b) 2-Methyl-2-(}'-N,N-dimethylarninopropoxyäthyl)-1 J-benzodioxol-hydrochloridiF. 109-11 TC)

c) 2-Methyl-2-{/?-N.N-diäthylaminoäthoxyäthyl)-1.3-naphthodioxol-citrat(F. 135- 136= C)

Claims

Patentansprüche:

1. 1,3-Benzodioxol-Derivate der allgemeinen Formel

₂- O-(CH₂)„—Y

Die Erfindung betrifft 13-Benzodioxol-Derivate der allgemeinen Formel