DE3027338A1 - Isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
- Publication number
- DE3027338A1 DE3027338A1 DE19803027338 DE3027338A DE3027338A1 DE 3027338 A1 DE3027338 A1 DE 3027338A1 DE 19803027338 DE19803027338 DE 19803027338 DE 3027338 A DE3027338 A DE 3027338A DE 3027338 A1 DE3027338 A1 DE 3027338A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- och
- compound
- cas
- dimethoxy
- isoquinoline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
RS CAS 18 T
Die Erfindung betrifft neue Isochinolinderivate und ein Verfahren
zu ihrer Herstellung.
Die Erfindung betrifft Derivate von 1-[i-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-aminopropyl]-6,7-dimethoxy-isochinolin
der allgemeinen Formel I
(D
OCH3
worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet;
und R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder
eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert sein
kann und wobei die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert
sein kann, und ihre therapeutisch annehmbaren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wegen ihrer therapeutischen
Eigenschaften, insbesondere auf dem Herz- und dem Gefäßgebiet, von Interesse.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
von 1-[i-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-aminopropyl]-6,7-dimethoxy-isochinolin-Derivaten
der allgemeinen Formel (I), wie oben definiert. Das Verfahren besteht darin, daß man
130008/0712
RS CAS 18 *
in einem polaren Lösungsmittel zwischen O und 250C 1-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-oxopropyl]-6,7-dimethoxy-isochinolin
der Formel II
CH-CH2-CHO
OCH.
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R1 und R2 die oben gegebenen Definitionen besitzen,
kondensiert und die entstehende Verbindung nach irgendeinem geeigneten Verfahren, z.B. durch Hydrierung oder, bevorzugt,
mit Natriumborhydrid, reduziert.
Normalerweise wird als Lösungsmittel ein Alkohol, bevorzugt Äthanol, verwendet. Obgleich das erfindungsgemäße Verfahren
durchführbar ist, wenn sowohl R1 als auch R2 Wasserstoffatome
bedeuten und wenn weder R1 noch R2 ein Wasserstoffatom
bedeutet, erhält man die besten Ausbeuten bei der Herstellung sekundärer Amine (d.h. wenn R1 ein Wasserstoffatom bedeutet)
und tertiärer Amine,,wenn R1 für eine Methylgruppe
steht. Die tertiären Derivate können ebenfalls erhalten werden, wenn man von den sekundären Derivaten ausgeht und an
sich bekannte Stickstoffsubstitutionsverfahren, wie eine
Jodalkylierung oder eine reduktive Formylierung, verwendet.
RS CAS 18 *
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[i-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-oxopropyl]-6,7-dimethoxy-isochinolin
(II) kann nach den Verfahren hergestellt werden, wie sie in Einzelheiten in den folgenden Beispielen A, B und C beschrieben werden.
Hinsichtlich der in den Beispielen A, B und C und in den folgenden Beispielen 1 bis 10 angegebenen analytischen Werte,
wobei die letzteren Beispiele die Erfindung erläutern, werden die Dünnschichtchromatographie(TLC)-Werte erhalten,
indem man Merck F 254 Platten verwendet. Die NMR-Spektra
werden auf einem Perkin-Elmer R 24 (60 MHz)-Gerät und die IR-Spektra auf einem Perkin-Elmer 257-Gerät aufgezeichnet.
Bildung des Carbanions von 1-[3,4-Dimethoxyphenyl)-methyl]-6,7-dimethoxy-isochinolin
(a) Flüssiges Ammoniak/Natriumamid-Verfahren
In einen 1 1 Dreihalskolben, der mit einer Rühreinrichtung und einer Einrichtung zum Kühlen mit Trockeneis ausgerüstet
ist, gibt man nacheinander 300 inl flüssiges Ammoniak, 0,1 g
Eisen(III)-Chlorid, das als Katalysator wirkt, und 0f8 g
(0,03 Mol) Natrium (vergl. Org. Synthese Coll., Band 5,
Seite 523). Das Reaktionsgemisch wird 1 1/2 h gerührt und dann gibt man in kleinen Anteilen 10 g (0,0295 Mol) Papaverin
zu. Zur Beendigung der Bildung des Carbanions wird das Gemisch 2 h gerührt. Man erhält eine rote Lösung, die
als solche bei den Synthesereaktionen verwendet wird, z.B. bei den in den folgenden Beispielen beschriebenen.
(b) Butvl-lithium/Hexamethylphosphotriamid-Verfahren
In einen mit Heiz-, Kühl- und Rühreinrichtungen ausgerüsteten 1 1 Reaktor gießt man 10 g (0,0295 Mol) Papaverin und
100 ml Hexamethylphosphotriamid. Man hält die Temperatur bei ungefähr 50C und gibt nacheinander 18,5 ml (0,03 Mol)
im Handel erhältliches Butyl-lithium in Lösung in Hexan zu.
130008/0712
RS CAS 18 ?
Nach Beendigung der Zugabe rührt man eine weitere Stunde
bei Umgebungstemperatur.
(c) Natriumamid/Heramethylphosphotriamid-Verfahren
In die gleiche Vorrichtung, wie oben bei Verfahren (b),gibt man 10 g (0,0295 Mol) Papaverin und 30 ml Hexamethylphosphotriamid.
1,2 g (0,03 Mol) Natriumamid werden dann langsam , unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wird rot, es tritt Jedoch
keine Gasentwicklung auf. Das Gemisch wird auf 70 bis 75°C erhitzt, was zur Erzeugung von Ammoniak führt. Man
rührt weitere 3 h, bis die Gaserzeugung aufhört. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und kann als solches bei den
Synthesereaktionen verwendet werden.
(d) Lithiumdiisopropylamid/Tetrahydrofuran-Verfahren
Man verwendet die gleiche Vorrichtung wie bei dem obigen Verfahren (a) und kühlt mit einem Äthanol/Trockeneis-Bad.
In den Reaktor gibt man 400 ml trockenes Tetrahydrofuran. Lithiumdiisopropylamid wird in situ hergestellt, indem man
tropfenweise bei -300C 18,5 ml Butyl-lithium (0,03 Mol),
gelöst in Hexan, zugibt. Es werden 4,2 ml (0,03 Mol) Diisopropylamin zugesetzt und das Gemisch wird 15 min bei
100C gerührt. Nach dem Abkühlen auf -400C gibt man 10 g
(0,0295 Mol) Papaverin (Pulver) zu und rührt das Gemisch 4 h bei -400C.
(e) Kaliumamid/Dimethvlformamid-Verfahren
Man verwendet die gleiche Vorrichtung wie in Beispiel (b) oben und gießt 10 g (0,0295 Mol) Papaverin und 35 ml Dimethylformamid
in den Reaktor. 1,7 g (0,03 Mol) Kaliumamid werden langsam unter Rühren zugesetzt. Nach Beendigung
der Zugabe rührt man weiter, während das Reaktionsgemisch auf 70°C während 3 1/2 h erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch
wird als solches nach dem Abkühlen für weitere Synthesen verwendet.
130008/0712
RS CAS 18
Für die Charakterisierung und Identifizierung des Carbanions wird die Oxidationsreaktion, die zu 1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-6,7-dimethoxy-isochinolin
(Papaveraldin) führt, verwendet. In eine Lösung des gemäß A(a) hergestellten Carbanions
bläst man während 2 1/2 h einen Strom von trockenem Sauerstoff ein. Dann werden 200 ml trockenes Toluol zugegeben
und Ammoniak kann verdampfen. Die Lösung wird bei Um-, gebungstemperatur mit 200 ml Wasser behandelt und getrocknet,
Pp. 2080C (Literatur: 209-210°C).
Bildung des Acetal-Zwischenproduktes: 1-[i-(3»4-Dimethoxyphenyl;-3,3-diäthoxypropyl]-6,7-dimethoxy-iso
chinolin
Zu einer Lösung, enthaltend 0,016 Mol des nach einem der
in Beispiel A beschriebenen Verfahren erhaltenen Carbanions, gibt man langsam 5,3 g (0,025 Mol) 2,2-Diäthoxy-äthylbromid.
Nach 1 stündigem Rühren setzt man 200 ml trockenes Toluol zu und Ammoniak kann abdampfen. 200 ml Wasser werden bei Umgebungstemperatur
zugegeben und das Ganze wird über Celite filtriert. Die Toluollösung wird dann abdekantiert, gewaschen
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das erhaltene Öl wird direkt hydrolysiert; man erhält
9,6 g Produkt, Ausbeute 9796.
NMR (CCl4) c5"ppm: 8,20 (D, 1H, CH-N=), 7 (M, 6H, aromatische
Protonen), 4,25 (t, 1H, CH-CH2), 3,75 (M, 12H,
OCH,), 3,3 (M, 4H, CH^ ^), 2,4 (M, 3H,
.0C0Hc /OCHoCH,
CHo-CH C )f 1»1 (2Τ» 6Η»\ 3
OC2H5 OCH2CH3
130008/0712
RS CAS 18 ν
Beispiel C
Bildung des Aldehyds: 1-[i-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-oxopropyl]-6,7-dimethoxy-isochinolin
8,7g (0,014 Mol) der gemäß obigem Beispiel B erhaltenen
Verbindung werden 2 h bei 5O0C in 200 ml 2%iger Chlorwasserstoff
säurelösung hydrolysiert. Nach der Zugabe von Natriumcarbonat bis zur alkalischen Reaktion bei pH 12
wird das Gemisch dreimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Man erhält 7,25 g Öl, Ausbeute 95%.
IR V^cm"1: 2730, 1715 (CH=O)
NMR (CDCl3) <4"ppm: 9,6 (S, 1H, CH=O), 8,35 (D, 1H, CH-N=),
7 (M, 6H, aromatische Protonen), 5,25 (T, 1H, CH),
3,8 (M, 12H, OCH,), 2,9 (M, 2H, CH9-C^ ).
^ "~d ^H
In den folgenden Beispielen 1 bis 10 wird diese Verbindung als "Aldehyd" bezeichnet.
1 - [ 1 - (3,4-Dimethoxyphenyl) -3-aminopropyl ]-6,7-dimethoxyisochinolin
R1 = R2 = H
Diese Verbindung kann unter Verwendung des Aldehyds als
Ausgangsmaterial nach drei verschiedenen Wegen hergestellt werden.
(a) Direkter Weg durch reduktive Aminierung
12 g Aldehyd werden zu einer gekühlten Lösung von 100 ml
Äthanol, gesättigt mit Ammoniak, zugegeben und das Gemisch wird in einen Hydrierungsautoklaven mit 1 g Raneynickel
gegeben. Man arbeitet unter einem Druck von 90 at. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel wird abedampft.
Das Produkt wird in mäßiger Ausbeute erhalten, da die Hydrierung unter Druck ebenfalls Isochinolinkerne an-
130008/0712
...O-Ü l 'C [} 302733S
RS CAS 18 1v
greift. Die folgenden beiden Verfahren führen andererseits zu ausgezeichneten Ausbeuten.
(b) Oximweg
7|6 g (0,02 Mol) Aldehyd, 60 ml Wasser und 60 ml Äthanol
werden 1 1/2 h in einem 250 ml Kolben mit 2 g Soda und 4,2 g Hydroxylamin-hydroChlorid am Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel
werden dann abgedampft und der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Man erhält
6,4 g (Ausbeute 80%) 1-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxyiminopropyl]-6,7-dimethoxy-isochinolin.
NMR (CDCl3) <TPPm: 8,3 (D, 1H, CH-N=), 7,05 (M, 7H, aromatische
Protonen und CH=N), 4,9 (M, 1H, CH-CH2),
3,8 (M, 13H, OCH3 und OH), 3,05 (M, 2H,.Cg2).
Die Reduktion dieses Oxims durch Lithiumaluminiumhydrid oder seine katalytische Hydrierung oder seine chemische
Reduktion führt zu der gewünschten Verbindung mit guten Ausbeuten (85 bis 95%).
NMR (CDCl3) <fppm: 8,45 (D, 1H, CH-N=), 7,1 (M, 6H, aromatische
Protonen), 4,8 (T, 1H, CH-CH2), 3,85 (M, 12H, OCH3), 2,45 (M, 4H, CH2CH2-N), 1,5 (M, 2H, Ng2).
Das Dimaleat wird in Äthanol gebildet; Fp. 13O0C,'
wasserfreier Gehalt durch Titrierung: 98%.
(c) Debenzylierungsweg
Die im folgenden Beispiel 4 erhaltene Verbindung wird folgendermaßen
behandelt.
In einen Hydrierungskolben gibt man 5»1 g (0,01 Mol) der in Beispiel 4 beschriebenen Verbindung in 150 ml Äthanol sowie
1 g 10%iges Palladium-auf-Tierkohle. Die Hydrierung erfolgt
- 10 -
130008/0712
RS CAS 18 41
3 h bei 50°C. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel
wird bei vermindertem Druck abgedampft. Nach dem Alkalischmachen werden 3»75 g (Ausbeute 90%) eines Öls
mit Dichlormethan extrahiert.
1-C1-(3,4-Dimethoxypheny1)-3-(1-methylpropylamino)-propy1] ■
6,7-dimethoxy-isochinolin
R1 = H; R2 = 1-Methylpropyl
13 g Aldehyd, 2,5 g 1-Methylpropylamin und 120 ml Äthanol
werden 30 min bei Umgebungstemperatur über 1 g Molekularsieb gerührt. Die Mischung wird auf O0C abgekühlt und mit
3 g Natriumborhydrid versetzt. Das Geraisch wird über Nacht
bei Umgebungstemperatur gerührt und gemäß den vorhergehenden Beispielen aufgearbeitet. Man erhält 11,2 g eines gelben
Öls. Dieses wird in 100 ml Isopropanol aufgelöst und 25,4 ml 1N Chlorwasserstoffsäure (1 Äquiv.) werden zur
Bildung des Hydrochlorids zugesetzt. Die Lösung wird zur Trockene konzentriert und der Rückstand wird in einem Minimum
von heißem Isopropanol aufgenommen und umkristallisiert. Man erhält 6,3 g Produkt, Fp. 2460C.
TLC (Methanol/Aceton/konz.Chlorwasserstoffsäure 90/10/4)
Rf = 0,5, 1 Flecken
NMR (Base) (CDCl3) 6 ppm: 8,45 (D, 1H, =CH-N«), 7,3-7,5
(M, 2H, aromatische Protonen), 6,15-7 (M, 4H, aromatische Protonen), 4,85 (M, 1Hf>CH-CH2), 3,95
(S, 6H, OCH3), 3,75 (S, 6H, OCH3), 2,1-3 (M, 5H),
1,1-1,6 (M, 3H, wovon 1H NH austauschen kann), 0,7-1 (M, 6H).
1-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-cyclohexylaminopropyl]-6,7-dimethoxv-isochinolin
R1 β Η; R2 = Cyclohexyl
- 11 -
130008/0712
/IZ
RS CAS 18
Man arbeitet gemäß Beispiel 2, verwendet jedoch Cyclohexylamin anstelle von 1-Methylpropylamin. Man erhält 8,1 g der
Titelverbindung, Ausbeute 88%; Fp. 135°C (Äthanol).
NMR (CDCl3) ξ ppm: 8,35 (D, 1H, CH-N=), 7,10 (M, 6H, aromatische
Protonen), 4,8 (T, 1H, CH), 3,85 (M, 12H, OCH5), 2,4 (M, 5H, CH2-CH2-N-CHC )f 1 »85 (1H, N-H),
H 1*4 (M, 10H, cyclisches CH2).
Hydrochlorid, Fp. über 2500C (Äthanol;
wasserfreier Gehalt durch Titrieren: 100% (2 basische Funktionen) .
Elementaranalyse: C28HagN20^.HCl (500,5) berechnet: C 72,4% H 7,76% N 6,03% gefunden : 72,31 7,65 5,94.
Elementaranalyse: C28HagN20^.HCl (500,5) berechnet: C 72,4% H 7,76% N 6,03% gefunden : 72,31 7,65 5,94.
1-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(a-methyl-phenäthylamino)-propyl]-6,7-dimethoxy-isochinolin
R1 = H; R2 = oc-Methylphenäthyl
7,6 g (0,02 Mol) Aldehyd werden mit 2,7 g (0,02 Mol)
oc-Methyl-phenäthylamin in 80 ml absolutem Äthanol in Gegenwart
von 500 mg Molekularsieb (3 Ä) gerührt. Nach 1 stündigem Rühren wird das Gemisch auf O0C abgekühlt und in kleinen
Anteilen mit 2 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemiscl· wird 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsmedium
wird dann unter vermindertem Druck konzentriert, Wasser wird zugesetzt und das Ganze wird mit Dichlormethan
extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Dichlormethan wird abgedampft; man erhält
8,5 g Produkt in Form eines Öls, Ausbeute 85%. Das Hydrochlorid dieses Öls wird unter Verwendung von 8,5 ml 2N
Chlorwasserstoffsäure in 100 ml Äthanol gebildet. Die Lösung
wird konzentriert und der Rückstand wird in 50 ml siedendem Isopropanol aufgenommen, Fp. 2200C.
- 12 -
130008/0712
Wasserfreier Gehalt durch Titrieren : 100% (2 basische Funktionen)
.
NMR (CDCl3) Sppm: 8,30 (D, 1H, CH-N=), 7,05 (M, 11H, aromatische
Protonen), 4,70 (T, 1H,>CH-CH2), 3,85 (M,
12H, OCH3), 2,60 (M, 7H, Oi2-CH2-NH, CH2-j(ö)),
2,30 (1H, NH), 1,0 (D, 3H, CH3-CH).
Elementaranalyse: C31H36N2O^HCl (536,5)
berechnet: C 69,3% H 6,89% N 5,22
gefunden : 69,1 6,75 5,31.
gefunden : 69,1 6,75 5,31.
Beispiel 5
1-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(N-methyl-a-methylbenzylamino)-propyl]-6,7-dimethoxy-isochinolin
R1 = CH3; R2 = a-Methylbenzyl
(a) Gemisch der beiden Diastereoisomeren
11,5 g Aldehyd werden mit 3,6 g a-Methylbenzylamin in 100 ml
Äthanol in Anwesenheit von 1 g Molekularsieb gerührt. Nach 30minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch auf 0 bis 50C
abgekühlt und in geringen Teilen mit 2 g Natriumborhydrid versetzt. Die Aufarbeitung erfolgt gemäß Beispiel 2. Man erhält
14 g Öl I.
7 g dieses Öls werden langsam 2 1/2 h in einer Lösung von 18 ml Ameisensäure und 5 ml einer 30%igen wäßrigen Formaldehydlösung
am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in eine gesättigte Lösung von Natriumcarbonat
gegossen. Es wird.jnit Chloroform extrahiert und die Extrakte
werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Extrakte werden dann konzentriert; man erhält 7,5 g eines Öls, das
in Isopropanol aufgenommen wird und kristallisieren kann. Die Kristalle werden gesammelt und getrocknet; man erhält
4,3 g Produkt, Fp. 1300C.
- 13 -
130008/0712
IR: 2790 cm"1, N-CH3
NMR (CDCl3) <£ppm: 8,35 (D, 1H, CH-N=), 6,7-7,35 (M, 11H,
aromatische Protonen), 4,8 (T, 1H,^CH-CH2), 3,95
(D, 6H» OCH3), 3,75 (D, OH, OCH3), 3,65 (Qu, 1H,
CH-CH3), 3-2 (M, 4H, CH2-CH2), 2,2 (S, 3H, N-CH3)
1,25 (3H, CH-CH3).
TLC : 2 Flecken (Dichlormethan/Methanol 80/20);
Rf*0,7.
Das Dihydro Chlorid wird in Alkohol gebildet. Der Alkohol
wird abgedampft und das baiserartige Material wird getrocknet.
(b) Trennung der Diastereoisomeren
Die restlichen 7 g des Öls I werden an einer Silikagelsäule (90 g, Eluierungsmittel: Dichlormethan/Methanol 98/2) chromatographiert.
Man erhält zuerst 2,8 g eines weißen Produkts, das, wie oben bei (a) beschrieben, N-methyliert wird. Man
isoliert so 2,3 g eines Öls, das aus Isopropanol kristallisiert, Fp. 1150C.
TLC: 1 Flecken (Dichlormethan/Methanol 80/20).
Rf -0,7.
Das Dihydrochlorid wird wie oben bei (a) hergestellt.
1-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl) -3- (N-methyl-1-methyl-2-phenoxyäthylamino
) -propyl J-6,7-dimethoxy-isochinolin
= CH3; n 2 = i-Methyl-2-phenoxy-äthyl
12 g Aldehyd, 4,75 g 1-Methyl-2-phenoxy-äthylamin und 125 ml
destilliertes Äthanol werden 30 min über 1 g Molekularsieb gerührt. Das Gemisch wird auf O0C abgekühlt und in kleinen
Anteilen mit 3 g Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und unter Bildung von 13 g öl
wie in den vorherigen Beispielen aufgearbeitet.
- 14 -
130008/0712
Die 13 g öl werden nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren
N-methyliert. Nach dem Trocken und Verdampfen erhält
man 13,5 g eines Öls, aus dem das Hydrochlorid mit 1N Chlorwasserstoffsäure
in Isopropanol gebildet wird. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und das Salz wird an einer
Silikagelsäule (260 g, Eluierdungsmittel: Dichlormethan/
Methanol 95/5) chromatographiert; man erhält 8 g Monohydrochlorid,
das in Form eines baiserartigen Materials isoliert wird.
TLC: 1 Flecken (Methanol/Aceton/konz.Chlorwasserstoffsäure
90/10/4)
Rf = 0,5
IR (Grundfilm) 2800 cm"1, N-CH3
NMR (Base) (CDCl3) S ppm : 8,4 (D, 1H, CH=N), 6,6-7,5 (M, 11H,
aromatische Protonen), 5 (M, 1H,> CH-CH2), 3,75-3,95
(M, 12H, OCH3), 2,35 (D, 3H, N-CH3), 1,05 (D, 3H,
CH-CH3).
1-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-benzylaminopropyl]-6,7-dimethoxy-isochinolin
R1 = H; R2 = Benzyl
Man arbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben, verwendet jedoch Benzylamin anstelle von 1-Methylpropylamin. Die Titelverbindung
wird in einer Ausbeute von 80% erhalten. Hydrochlorid, Fp. 2230C (Isopropanol)
wasserfreier Gehalt durch Titrieren: 99% (2 basische Funktionen)
Elementaranalyse: C29H32N2°4* HC1 (508»5)
berechnet: C 68,5% H 6,50% N 5,50%
gefunden : 68,65 6,32 5,25.
NMR (CDCl3) 8 ppm: 8,3 (D, 1H, CH-N=), 7,1 (M, 11H, aromatische
Protonen), 4,8 (T, 1H, CH-CH2), 3,9 (M, 14H,
- 15 -
130008/0712
OCH3 und CH2-^J)), 2,7 (M, 4H, CH2-CH2-N), 2,3
(S, 1H, N-H).
Beispiel 8
1 - [ ( 3»4-Dimethoxyphenyl) -3- ( N-methyl-4-tert. -butyl-cyclohexylamino)-propyl]-6,7-dimethoxy-isochinolin
R1 = CH3; R2 = 4-tert.-Butyl-cyclohexyl
12 g Aldehyd, 4,9 g 4-tert.-Butylcyclohexylamin und 120 ml destilliertes Äthanol werden 30 min auf einem Molekularsieb
gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt gemäß den vorherigen Beispielen. Man erhält 13,8 g Öl. Dieses Öl wird dann gemäß
Beispiel 5 N-methyliert. Man erhält nach der Aufarbeitung 14 g einer Verbindung, die in siedendem Diäthyläther aufgenommen
und daraus kristallisiert wird. Man erhält 6,5 g umkristallisiertes Material, Fp. 126°C.
TLC (Methanol/Aceton/konz.Chlorwasserstoffsäure 90/10/4).
1 Flecken, R^ == 0,6.
NMR (CDCl3) <£ppm: 8,4 (D, 1H, =CH-N=), 7,2-7,5 (M, 2H,
aromatische Protonen), 6,4-7 (M, 4H, aromatische Protonen), 4,8 (M, 1H, ^CH-CH2), 4,9 (S, 6H,
OCH3), 4,75 (S, 6H, OCH3), 2,2 (S, 3H, N-CH3),
0,8 (S, 9H, tBu).
Das Monohydrochlorid wird gebildet und in Form eines baiserartigen
Materials isoliert.
1 - [ (314-Dimethoxyphenyl) -3- ( 4-phenylcyclohexylamino ) propyl]-6,7-dimethoxy-isochinolin
L = H; R2 as 4-Phenylcyclohexyl
12 g Aldehyd, 5»5 g 4-Phenylcyclohexylamin, 120 ml absolutes
Äthanol und 1 g Molekularsieb werden 30 min gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit 3 g Natriumborhydrid versetzt.
Das Gemisch wird über Nacht gerührt und gemäß den vorhergehenden Beispielen aufgearbeitet. Man erhält 15,6 g
- 16 -
130008/0712
eines Öls. Das Monohydrochlorid wird in Isopropanol mit
1 Äquiv. N Chlorwasserstoffsäure gebildet. Die Lösung des
MonohydroChlorids wird zur Trockene konzentriert, in einer
minimalen Menge heißem Isopropanol aufgenommen und umkristallisiert.
Man erhält 8 g Produkt, Pp. 16O°C. (HCl)
TLC (Methanol/Aceton/konz. Chlorwasserstoff säure 90/10/4).
1 Flecken, Rf = 0,6
Elementaranalyse: C34h4qN204 *HC1
berechnet: C 70,70% H 7,11% N 4,85% gefunden : 69,75 7,22 4,68
Elementaranalyse: C34h4qN204 *HC1
berechnet: C 70,70% H 7,11% N 4,85% gefunden : 69,75 7,22 4,68
NMR (Base) (CDCl3) <fppm: 8,4 (D, 1H, =CH-N=), 6,6-7,5 (M,
11H, aromatische Protonen), 4,95 (M, 1H,>CH-CHn),
3,9 (S, 6H, OCH3), 3,75 (S, 6H, OCH3), 1-3 (M,
15H, wovon 1H austauschbar ist).
1-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(1-methyl-4-hydroxybutylamino)-propyl]-6
,7-dimethoxy-isochinolin
R1 = H; R2 = 1-Methyl-4-hydroxybutyl
11,7 g Aldehyd, 3,2 g i-Methyl-4-hydroxybutylamin, 120 ml
Äthanol und 1 g Molekularsieb werden 30 min bei Umgebungstemperatur
gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit 3 g Natriumborhydrid in kleinen Anteilen versetzt. Die Aufarbeitung
erfolgt wie in den vorhergehenden Beispielen. Man erhält 12,3 g eines Öls. Das Monohydrochlorid wird mit 1 Äquiv.
1N Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol gebildet. Die Lösung
des Monohydrochlorids wird zur Trockene konzentriert,
in einer minimalen Menge heißem Isopropanol aufgenommen und
kann während 2 Tagen kristallisieren. Man erhält 7,6 g Produkt, Fp. 166°C.
TLC (Methanol/Aceton/konz.Chlorwasserstoffsäure 90/10/4).
Rf β 0,6, 1 Flecken
- 17 -
130008/0712
Elementaranalyse: C27H36N2°5'HC1
berechnet: C 64,22% H 7,33% N 5,55% gefunden : 64,00 7,33 5,48
berechnet: C 64,22% H 7,33% N 5,55% gefunden : 64,00 7,33 5,48
NMR (Base) (CDCl3) 6 ppm: 8,45 (D, 1H), 6,5-7,6 (M, 6H),
4,95 (M, 1H), 4 (D, 6H), 3,8 (S, 6H), 3,6 (M, 4H), 2,6 (M, 5H), 1,6 (M, 4H), 1 (D, 3H).
Toxizität
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird unter Verwendung des üblichen Verfahren mit Mäusen (p.o. und
i.p.) bestimmt. Die entsprechenden LDcQ-Werte sind in der
folgenden Tabelle angegeben zusammen mit den Werten für Papaverin und Prenylamin als Vergleichsverbindungen (Werte
in mg/kg).
| Beispiel Nr. | ID50 p.o. | LD50 i.p. |
| Papaverin | 290 | 98 |
| Prenylamin | 225 | |
| 2 | . H 500 | # 12O+ |
| 3 | M 450 | - |
| 4 | M 900 | - |
| VJI | M 400 | # 140 |
| 6 | M 450 | M 150 |
| 7 | ^ 450 | # 150 |
| 8 | U 900 | W 16O+ |
| 9 | / 1000 | ^ 15O+ |
| 10 | # 900 | J^ 15O+ |
| + solubilisiert mit Ascorbinsäure | ||
| Pharmakologie | ||
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine sehr günstige
Aktivität auf dem cardio-vaskularen Gebiet. Für die Prüfung, ob die erfindungsgemäßen Verbindungen von Inter-
- 18 -
130008/0712
RS CAS 18
esse sind, wurden mit Papaverin als Verbindung auf dem gleichen Wirkungsgebiet und mit Prenylamin /N-(3,3-Diphenylpropyl)- methylphenethylamin/
als Verbindung mit ähnlicher chemischer Struktur Vergleichsversuche durchgeführt.
(1) Herzuntersuchungen (3 bis 5 Hunde für jede Bestimmung)
Es ist bekannt, daß Papaverin die Herzarbeit und die Herzrate erhöht. Bei diesem Versuch wird jede Charge von 3 bis
5 Hunden auf intravenösem Weg mit 3 mg/kg Prenylamin oder . dem Molekularäquivalent für Papaverin und für die Verbindungen der Beispiele 2 bis 10 behandelt. Man beobachtet
keine Erhöhung in der Herzrate weder bei Prenylamin noch bei den Verbindungen der Beispiele 2 bis 10.
Die Herzarbeit wird an den gleichen 11 Verbindungen bestimmt,
indem man die erste Ableitung des Drucks des linken Ventrikels (dp/dt) bestimmt. Prenylamin und die Verbindungen
der Beispiele 2, 4, 6, 8 und 10 erniedrigen dp/dt oder zeigen keine Aktivität auf diesem Gebiet; die Verbindungen der
Beispiele 3» 5, 7 und 9 zeigen eine Erhöhung von dp/dt mit
Zahlen zwischen 11 und 26%, bezogen auf die Zahl, die man für Papaverin erhält, welches ein großer Vorteil für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist.
(2) Anti-arrhvthmische Wirkung (Lawson-Test bei Mäusen)
Für diesen Versuch werden jeweils Chargen von 20 weiblichen Mäusen (20 bis 22 g) oral mit Dosismengen entsprechend 20#
der IjD50 behandelt. Das Verfahren besteht darin, daß man
bis zur Apnoea eine Chloroforminhalierung durchführt, 45 min nach der Verabreichung der Dosis, dann wird eine Thoracotomie durchgeführt und die Zeit in Sekunden gemessen, zwischen der Apnoea und der Fibrillation.
- 19 -
130008/0712
Wird die Aktivität von Prenylamin mit 100 angenommen, so zeigen die Verbindungen der Beispiele 2 bis 10 eine Aktivität
zwischen 100 und 187. Eine bemerkenswerte Aktivität wird ebenfalls bei Dosismengen von 10% der LDc0 für die Verbindungen
der Beispiele 2, 4, 6 und 8 beobachtet, wohingegen Prenylamin keine Wirkung bei'dieser Dosis zeigt.
(3) Adrenalvtisehe Aktivität bei der Ratte
Die adrenalytische Aktivität wird mit Chargen von 5 bis
6 Ratten, denen man oral 10% der LDc0 jeder Verbindung
verabreichte, bestimmt. Nach der Verabreichung wird den Ratten Norepinephrin oder Epinephrin injiziert. Wird die
Aktivität von Prenylamin bei einem Wert von 100 für die Ver gleiche angenommen, so zeigen die Ergebnisse Werte von 60
bis 132 (Norepinephrin) - beste Verbindungen Beispiele 2, 4, 6 und 8 - oder 48 bis 111 (Epinephrin) - beste Verbindung
Beispiel 9. Die für Papaverin bei diesem Versuch gefundenen Werte betragen 44 für Norepinephrin und 93 für
Epinephrin.
(4) Untersuchung der hämodynamischen Faktoren (anästhesierte Hunde)
Nach der i.v.-Injektion von 3 mg/kg Prenylamin oder einem
molekularen Äquivalent von Papaverin oder Verbindungen 2 bis 10 werden die folgenden hämodynamischen Paktoren gemessen
oder berechnet.
Blutdruck (mBP);
totaler peripherer Widerstand, berechnet aus dem Blutdruck und dem Aortablutstrom;
koronarer Blutstrom.
Die entsprechenden Werte sind in der folgenden Tabelle als Vergleichszahlen aufgeführt, wobei die Wirkung von Papaverin
auf den koronaren Blutstrom mit 100 angenommen wurde.
- 20 -
130008/0712
RS CAS 18 Verbindung
mBP
TPR
FBF
CBF
| Prenylamin | -48% | -54% | +25% | +50% |
| Papaverin | -23 | -67 | +70 | +100 |
| 3 | O | -33 | - | +88 |
| 4 | -22 | -29 | +69 | +58 |
| 7 | -36 | -65 | -33 | +118 |
| 5 | -33 | -65 | +82 | +104 |
| 6 | -40 | 0 | 0 | +86 |
| 2 | -30 | -29 | +113 | 0 |
| 8 | -46 | -56 | - | +98 |
| 9 | -21 | -38 | +54 | +66 |
| 10 | -31 | -38 | -29 | +96 |
Alle Verbindungen zeigen eine Wirkung auf den totalen peripheren Widerstand und/oder den koronaren Blutstrom. Diese Aktivität
ist von großem Interesse, da die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht die unerwünschten Nebenwirkungen von Papaverin aufweisen,
wie es oben unter (1) erläutert wurde.
In den vorhergehenden Versuchen wurden die verschiedenen Verbindungen in gelöster Form verwendet. Wenn sie unlöslich in Wasser sind, wurde eine molekulare Menge an Ascorbinsäure zugesetzt.
Posologie
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in irgendeiner
therapeutischen Form oral verabreicht werden, z.B. in Form von Tabletten oder Gelatinekapseln, die 20 bis 100 mg an
aktiver Verbindung/Dosiseinheit zusammen mit einem geeigneten Träger, wie z. B. Lactose, enthalten.
- 21 -
130008/0712
Injizierbare Formen sind Ampullen, die 10 bis 50 mg an
aktivem Bestandteil enthalten» der gegebenenfalls in Wasser durch Zugabe einer therapeutisch annehmbaren Säure, wie
z.B. Ascorbinsäure, solubilisiert worden ist.
Die Posologie bei der Humantherapie beträgt 20 bis 200 mg/ Tag in oraler Form und 10 bis 100 mg/Tag in injizierbarer
(i.v.) Form.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als anti-arrhythniische
Mittel, als koronare und periphere Vasodilatatoren verwendet werden. Sie schützen die Myocardzellen gegen Sauerstoffmangel
und verhindern den Verlust von Calcium im Myocard.
•Ende der Beschreibung.
- 22 -
130008/0712
Claims (4)
1. 1-[i-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-aminopropyl]-6,7-dimethoxy-isochinoline
der allgemeinen Formel I
CH3O
(D
OCH.
OCH.
130008/0712
RS CAS 18 *
worin R1 Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet;
und Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder
eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe gegebenenfalls
durch eine Hydroxy-, Phenyl- oder Phenoxygruppe substituiert sein kann und die Cycloalkylgruppe gegebenenfalls durch
eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und ihre therapeutisch annehmbaren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem polaren
Lösungsmittel zwischen O und 25 C 1-[i-(3,4-Dimethoxypheny: )-3-oxopropyl]-6,7-dimethoxy-isochinolin
der Formel
CH3°
CH-CH2-CHO
OCH.
OCH.
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R1 und Rg die oben gegebene Definition besitzen, kondensiert
und die entstehende Verbindung nach an sich bekannten Verfahren reduziert.
3. . Therapeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben üblichen Trägern als aktiven Bestandteil eine
Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
130008/0712
RS CAS 18
4. Therapeutische Zubereitung, die auf dem cardiovaskulären Gebiet aktiv ist, dadurch gekennzeichnet, daß
sie als wesentlichen Bestandteil 10 bis 100 mg einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem geeigneten Träger
enthält.
130008/0712
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7925276 | 1979-07-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3027338A1 true DE3027338A1 (de) | 1981-02-19 |
| DE3027338C2 DE3027338C2 (de) | 1984-08-09 |
Family
ID=10506637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3027338A Expired DE3027338C2 (de) | 1979-07-19 | 1980-07-18 | Isochinolinderivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Zubereitung |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5618964A (de) |
| AR (1) | AR228953A1 (de) |
| AT (1) | AT375649B (de) |
| AU (1) | AU538065B2 (de) |
| BE (1) | BE884242A (de) |
| CA (1) | CA1152998A (de) |
| CH (1) | CH644848A5 (de) |
| DE (1) | DE3027338C2 (de) |
| DK (1) | DK152124C (de) |
| EG (1) | EG14616A (de) |
| ES (1) | ES493503A0 (de) |
| FI (1) | FI77027C (de) |
| FR (2) | FR2461497A1 (de) |
| GR (1) | GR69195B (de) |
| IE (1) | IE50023B1 (de) |
| IL (1) | IL60482A (de) |
| IN (1) | IN154316B (de) |
| IT (1) | IT1237319B (de) |
| LU (1) | LU82608A1 (de) |
| MA (1) | MA18906A1 (de) |
| MX (1) | MX5962E (de) |
| NL (1) | NL8004053A (de) |
| NO (1) | NO155883C (de) |
| NZ (1) | NZ194280A (de) |
| OA (1) | OA06696A (de) |
| PT (1) | PT71578A (de) |
| SE (1) | SE448092B (de) |
| ZA (1) | ZA803993B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10320274A1 (de) * | 2003-05-07 | 2004-12-09 | Sennheiser Electronic Gmbh & Co. Kg | System zur ortssensitiven Wiedergabe von Audiosignalen |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2246307A1 (de) * | 1971-09-22 | 1973-03-29 | Rolland Sa A | Verfahren zur darstellung substituierter 3-hydroxymethyl-isochinoline und deren derivate |
| DE2822186A1 (de) * | 1977-05-30 | 1978-12-14 | Scharper Spa | Papaverolin-tetranicotinsaeureester, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende arzneimittel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3966724A (en) * | 1974-12-20 | 1976-06-29 | Armour Pharmaceutical Company | 1-(α-Aminomethylbenzyl)isoquinoline compounds |
| FI802117A (fi) * | 1979-07-19 | 1981-01-20 | Andre Buzas | Foerfarande foer framstaellning av papaverin-karbanion |
-
1980
- 1980-07-02 FI FI802118A patent/FI77027C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-02 IN IN491/DEL/80A patent/IN154316B/en unknown
- 1980-07-02 ZA ZA00803993A patent/ZA803993B/xx unknown
- 1980-07-03 IL IL60482A patent/IL60482A/xx unknown
- 1980-07-08 MX MX808914U patent/MX5962E/es unknown
- 1980-07-08 CH CH520780A patent/CH644848A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-09 NZ NZ194280A patent/NZ194280A/xx unknown
- 1980-07-09 BE BE0/201345A patent/BE884242A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-10 LU LU82608A patent/LU82608A1/fr unknown
- 1980-07-15 MA MA19105A patent/MA18906A1/fr unknown
- 1980-07-15 GR GR62459A patent/GR69195B/el unknown
- 1980-07-15 NL NL8004053A patent/NL8004053A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-17 FR FR8015781A patent/FR2461497A1/fr active Granted
- 1980-07-17 AR AR281799A patent/AR228953A1/es active
- 1980-07-17 CA CA000356370A patent/CA1152998A/en not_active Expired
- 1980-07-17 FR FR8015780A patent/FR2461702A1/fr active Granted
- 1980-07-17 AT AT0371980A patent/AT375649B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-18 IT IT8023536A patent/IT1237319B/it active
- 1980-07-18 DE DE3027338A patent/DE3027338C2/de not_active Expired
- 1980-07-18 JP JP9765480A patent/JPS5618964A/ja active Pending
- 1980-07-18 NO NO802160A patent/NO155883C/no unknown
- 1980-07-18 PT PT71578A patent/PT71578A/pt unknown
- 1980-07-18 IE IE1498/80A patent/IE50023B1/en unknown
- 1980-07-18 ES ES493503A patent/ES493503A0/es active Granted
- 1980-07-18 SE SE8005260A patent/SE448092B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-18 DK DK310180A patent/DK152124C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-18 AU AU60630/80A patent/AU538065B2/en not_active Ceased
- 1980-07-19 EG EG433/80A patent/EG14616A/xx active
- 1980-07-19 OA OA57177A patent/OA06696A/xx unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2246307A1 (de) * | 1971-09-22 | 1973-03-29 | Rolland Sa A | Verfahren zur darstellung substituierter 3-hydroxymethyl-isochinoline und deren derivate |
| DE2822186A1 (de) * | 1977-05-30 | 1978-12-14 | Scharper Spa | Papaverolin-tetranicotinsaeureester, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende arzneimittel |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Wagner-Zook: Synthetic-Organic-Chemistry, 1953, S. 663 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10320274A1 (de) * | 2003-05-07 | 2004-12-09 | Sennheiser Electronic Gmbh & Co. Kg | System zur ortssensitiven Wiedergabe von Audiosignalen |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2265255C2 (de) | 2-Aminoäthylhexahydrophenanthren-Derivate und deren Säureadditionssalze | |
| DE2461604C2 (de) | ||
| DE2002840A1 (de) | 2,3,5-trisubstit,-2'-Hydroxy-6,7-benzomorphane und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1568277B2 (de) | Optisch aktive phenylisopropylaminderivate, deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende praeparate | |
| DE2044172C3 (de) | Pyrrolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE2225332A1 (de) | 1 eckige Klammer auf 4 Hydroxy 3 (hydroxymethyl) phenyl eckige Klammer zu 1 hydroxy 2 aralkylaminoathane | |
| DE2811312A1 (de) | Neue isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln | |
| DE1620016B2 (de) | 3-(Piperazinoalkyl)-pyrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0000013B1 (de) | 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zur Herstellung dieser Präparate | |
| DE3027338A1 (de) | Isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0037990A1 (de) | Phenyl-chinolizidine, entsprechende pharmazeutische Präparate, die Herstellung der Wirkstoffe sowie entsprechende Ausgangsverbindungen | |
| DE1214688B (de) | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 1-Phenyl-2-aminopropanen sowie deren nicht-toxischen Saeureadditionssalzen | |
| DD149664A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,1'-biphenyl-2-yl-alkylamin-derivaten | |
| DE971002C (de) | Verfahren zur Herstellung von Thioxanthonen | |
| DE2412798A1 (de) | Neue phenylpropylaminderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2201804C3 (de) | Phenyläthylbenzylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE966534C (de) | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Pyridinverbindungen | |
| DE1470293C3 (de) | Substituierte 8-(4'-p-Fluorphenyl-4'-oxobutyl)-2,8- diazaspiro- eckige Klammer auf 4,5 eckige Klammer zu decan-1,3- dione und ihre Säureadditionssalze bzw. Verfahren zu deren Herstellung | |
| AT238186B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinverbindungen | |
| AT218506B (de) | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Carbinolen, sowie von ihren sterisch einheitlichen Razematen und deren optisch aktiven Komponenten und/oder ihren Säureadditionssalzen | |
| AT376672B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2(4-piperidyl)-1-(4-chinolyl)-aethanderivaten und ihren salzen | |
| AT208867B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten heterocyclischen Säurehydraziden | |
| DE2345972A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 10-aminodihydrodibenzoazepinen | |
| DE2463465C2 (de) | ||
| AT375079B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen trans-2,3,4,4a ,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indolen und ihren pharmazeutisch annehmbaren salzen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |