DE2822186A1 - Papaverolin-tetranicotinsaeureester, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende arzneimittel - Google Patents

Papaverolin-tetranicotinsaeureester, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende arzneimittel

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DE2822186A1 DE19782822186 DE2822186A DE2822186A1 DE 2822186 A1 DE2822186 A1 DE 2822186A1 DE 19782822186 DE19782822186 DE 19782822186 DE 2822186 A DE2822186 A DE 2822186A DE 2822186 A1 DE2822186 A1 DE 2822186A1
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Description

Glawe, Delfs, Ποίΐ c I-artner - ρ 8810/78 - Saite 3
Beschreibung
Papaverolin-tetranicotinsäureester, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses entnaltende Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft Papaverolin-tetranicotinsaureester mit der im Hauptanspruch angegebenen Formel. Die Ve ro in dung der Erfindung weist wirksame pharmakologische iJigenschaften mit Langzeitwirkung auf.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Verbindung sowie Arzneimittel, die diese als Wirkstoff entiialten.
Bekanntlich ist Papaverolin ein Tetraphenol, das Strukturmäßig aus einem Isochinolinkern und einem Benzylkern, die über eine Methylengruppe verbunden sind, bestent. Papaverolin kann in leichter Weise durch Gesamtdemetny lie rung von Papaverin hergestellt werden.
Die therapeutische Verwendung dieser Verbindung ist bekannt, sie ist jedoch infolge ihrer niedrigen Löslichkeit in Wasser und annehmbaren Lösungsmitteln begrenzt.
Zur Beseitigung dieser Nachteile ist vorgeschlagen worden, in den Benzylring eine Sulfongruppe HSO., einzuführen. Das so erhaltene sulfonierte Produkt ist erfolgreich bei der Behandlung von besonderen arteriopathischen Störungen eingesetzt worden.
ris wurde dann in der Medizin versucht, pharmazeutische Verbindungen bereitzustellen, die für eine selektivere Therapie geeignet sind und deren Aktivität -sich nicht lediglich zu der Verabreichungszeit entfaltet, sondern innerhalb einer kontrollierten Aktivitätsperiode; dies
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Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 8816/78 - Seite 4
ist allgemein als "schnell verzögerte" Wirkung bekannt.
Bei den verschiedenen Versuchen, die unternommen wurden, und zwar unter Verwendung von Metallderivaten niedrigerer Löslichkeit oder unter Verwendung von besonderen Excipienten, die die längsaire Freisetzung des Wirkstoffes gestatten, wurden in der Praxis keine befriedigenden Krgeijnisse erhalten.
Die Erfindung ist somit auf ein Papaverolinderivat gerichtet, das außer einer augenblicklichen pharmakologischen Wirkung zusätzlich auch eine therapeutische Wirkung aufweist, die nicht auf die Verabreichungszeit beschränkt ist ("schnell verzögerte" Wirkung).
Diese Aufgabe wird durch den Papavero1in-tetränicotinsäureester der im Anspruch angegebenen allgemeinen Formel gelöst.
Die Verbindung der Erfindung hat sich in der Praxis als ein Trägersystem für therapeutisch aktive Papaverolinreste bzw. -radikale erwiesen.
Gemäß einer nicht im Sinne einer Einschränkung zu verstehenden Interpretation ist anzunehmen, daß die "schnell verzögerte" Wirkung des Papverolin-tetranicotinsäureesters in dem Umstand begründet ist, daß die durch die Nicotinsäure veresterten phenolischen Gruppen zu unterschiedlichen Kernen gehören (dem Isochinolinkern und dem Benzylkern). Ihre Hydrolyse erfolgt daher mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten und hängt von dem mittleren pH-Wert ab.
Es wurde weiterhin gefunden, daß der Papaverolin-tetranicotinsäureester der Erfindung in der Therapie von arteriopathischen Formen die Wirkung des Papaverolins mit
809850/0689 ...5
Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 8316/78 - Seite 5
derjenigen für die Nicotinsäure charakteristischen Wirkimg verbindet, mit dem Vorteil, daß sie nicht nur auf den Tiefenstratus wie im Falle des Papaverolins, sondern auch auf den oberflächlichen und kutanen Stratus wirkt; letzteres ist charakteristisch für die Nicotinsäure.
Die Verbindung der Erfindung kann erhalten werden, indem man Nicotinoylchlorid-chlorhydrat mit Papaverolin umsetzt» Die Reaktion ist leicht exotherm und wird vorzugsweise bei 20 bis 30 C durchgeführt, und zwar durch die direkte Zugabe des Nicotinoylchlorid-chlorhydrats zu dem Papaveralin.
Die Verbindung der Erfindung kann aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden, indem man dieses in geeigneter Weise mit Wasser und Eis verdünnt und anschließend mit Natriumbicarbonat neutralisiert.
Der Niederschlag wird nach dem Abtrennen mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Das so erhaltene Rohprodukt wird gereinigt, indem man es in Dioxan löst, in der Hitze filtriert und es nach langem Stehen ausfallen läßt.
Der abgetrennte, gewaschene und getrocknete Ester wurde durch die Nachweise für Papaverolin und Nicotinsäure identifiziert und darüberhinaus quantitativ auch durch spectrophotometrisehe Mittel.
Die Zusammensetzung und die Struktur des so erhaltenen
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Glawe, DeIfs, Moli * i'artnar - ρ 8316/78 - Seite 6
Esters wurde durch Klarrentaranalyse sowie LiMR-, IR- und UV-Spektren bestimmt, weiterhin durch Bestimmung der Nicothsäuregruppen, Dünnschichtdaromatografie und Scnmelzpunkte, wie im einzelnen in dem folgenden Ausführungsbeispiel erläutert wird.
Us sind weiterhin auch pharmakologische Tests durchgeführt worden, z.B. bezüglich LD50, gesamten und partiellen vasculären Viiderständen, zentraler und periphärer Fluximetrie auf niedrigem Niveau, medialer und superfizieller, kutaner Thermometrie, und schließlich bezüglich der akuten und chronischen Toxizität. Dabei wurde folgendes ermittelt:
a) Bei dem Papaverolin-tetranicotinsäureester bleiben die pharmacodynamischen Eigenschaften der Esterkomponenten, i.e. des Papaverolins und der Nicotinsäure, quantitativ erhalten;
b) die Nicotinsäureaktivität manifestiert sich im Augenblick der Verabreichung und hält 6 bis 12 Stunden an;
c) die kutane Hyperämie als Folge der Nicotinsäurewirkung ist im Vergleich zu den Verbindungen, bei denen sich die Nicotinsäure in freiem Zustand oder in der Form eines Salzes befindet, weniger stark ausgeprägt* wobei sie jedoch im Vergleich zu den letzteren Verbindungen eine längere Wirkung (schnell verzögerte Wirkung) entfaltet;
d) bezogen auf gleiche Gewichte zeigt der Ester eine geringere Toxizität, als wenn man die zwei Komponenten getrennt verabreicht.
...7 809850/0689
Glawe, Delfs, Mo.U & Partner - ρ 8G16/78 - Seite 7
ßs ergibt sich aus den obigen Ausführungen, daß die Nicotinsäurereste nicht gleichzeitig/ sondern vielmehr zu unterschiedlichen !Seiten hydrolysiert und somit freigesetzt werden, wodurch man die gewünschte "schnell verzögerte" Wirkung erhält.
Zur weiteren Erläuterung der Erfindung dient das folgende Ausführungsbeispiel.
Beispiel
Die Herstellung des Papaverolin-tetranicotinsäureesters gemäß der Jürfindung wird in zwei aufeinander folgenden Schritten vollzogen:
A) Herstellung des Chlorhydrats des ^icotinoylchlorids und
B) Umsetzung dieser Verbindung mit Papaverolin.
A) Herstellung des Chlorhydrats des NicotinoyIchlorids.
In einem 500 ml-Rundkolben mit Rückflußkühler erhitzt man drei Stunden lang 60,5 g (0,5 Mol) nicotinsäure mit 300 g (2,5 Mol) SOCl2 am Rückfluß sowie unter wasserfreien Bedingungen.
Die Säure löst sich rasch auf. Wenn eine vollständige Auflösung erreicht ist, beginnt das Chlorhydrat des Sä ure cli Io rids auszufallen. Man läßt das Reaktionsgemisch eine Stunde stehen, entfernt überschüssiges SOCl2 durch Destillation, wäscht den festen Rückstand wiederholt mit Petrolether und überführt ihn in einen Exsikkator.
ο Q ■
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Glawe, Delfs, Noll a Partner - ρ 8816/78 - Seite 8
H) Herstellung des Paps/erolin-tetranicotinsäureesters.
In einem 500 ml-Dreihalsrundkolben irit Rührer/ Rückflußküiiler und Thermometer löst iran 15 g (0,078 Mol) Papaverolin in 500 ml Pyridin.
■ lan hält die Temperatur zwischen 20 bis 300C und fügt langsam 43 g (0,2415 Hol) des gemäß Teil A) hergestellten Chlornydrats des tiicotinoylchlorids hinzu.
Die Lösungsgeschwindigkeit der letzteren Verbindung ist klein, und es ist erforderlich, daß man ständig heftig rünrt.
Man läßt das Gemisch 8 stunden lang bei Umgebungstemperatur reagieren und erhitzt es dann eine Stunde lang auf 60°C, uir. die Reaktion zu beenden.
Jach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser und !,is gegossen,und die Lösung wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert.
Jach dem Filtrieren wäscht man den Niederschlag mit Aceton und trocknet ihn. Man erhält somit 23 g des Produktes.
Das so erhaltene Rohprodukt wird anschließend unter Rückfluß in 200 ml Dioxan gelöst und in der Hitze filtriert. Man läßt die Lösung für eine längere Zeitspanne stehen, bis man einen Niederschlag erhält.
Man erhält 18,5 g kristallisiertes Produkt mit einer Ausbeute von 50 %.
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ORiGlNAL INSPECTED
Glawe, DeIfs, Mol] & Partner - ρ 381C/78 - Seite 9
Re ak tion s schema
2822*86
9H2 NaHCO
OCO-NC17H 5
OCO-NCH 5
Physikalisehe und chemische Eigenschaften
Das so erhaltene Produkt ist ein farbloses kristallines Pulver, das unlöslich in Wasser, Methanol und ethanol und löslich in Dioxan ist.
Seine Eigenschaften verändern sich nach längerer Behandlung mit sauren und alkalischen Lösungen.
Papaverolin-tetranicotinsäureester wird in sauren und alkalischen Medien hydrolysiert; die Hydrolysereaktion schließt die Reaktion mit 4 Wassermolekülen ein; aus einem Mol Tetranicotinsaureester erhält man 4 Mol Nicotinsäure und ein Mol Papaverolin.
Dieses Verfahren gestattet die qualitative und quantiative .bestimmung der ISsterkomponenten.
...10
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Glawe, DeIfsf Moll & Partner - ρ 8316/78 - Seite 10
2822138
Das Produkt schnalzt nach dem Uirkristallisieren aus Dioxan uei 214-215°C.
iL lernen taranaly se
Die in einem Ofen Dei 1100C bis zur Gewichtskonstanz getrocknete Verbindung ergibt die folgenden analytischen Werte:
gefunden: C : 67,97 %; ii : 3,68 %; J : 10,12 %, entspreciiend einer emp irischen Formel von ^j0 1H50S^a*
Die Derechneten Werte sind: C : 6 8,28 %; Ii : 3,55 %; H : 9,96 %0 Dies entspricht in vollem Umfang den experimentellen Werten.
Dünnschi eilt chromatografie
Die dünnschicntchromatografiochen Untersuch ungen wurden an Glasplatten 5x20 durchgeführt; Silicagelschicht GF2^ Merck; Dicke 0,2 mm; Aktivierung 1 Stunde bei 120°C; Entwicklungszeit 180 Min,; Laufstrecke 10 cm.
Als ^luierungsmittel wurde ein Gemisch von
60 % n-Butanol
20 % -Säure (96 %)
20 % Wasser
verwendet.
Die Bestimmung erfolgte unter UV-Licht mit 360 nm, wobei man 0,1 - 0,2 ml einer 0,2 %-igen Lösung des Papaverolintetranicotinsäureesters, erhalten gemäß dem obigen Beispiel, in Dioxan löste und als Fleck auf der oben beschriebenen Glasplatte absetzte,
809850/0689 #"11
Glawe, DeIf s, Moll « 1 artn-ir - ρ 8816/78 - Seite 11
Nach der Entwicklung beobachtet man auf der Platte einen länglichen Flecken mit blau/purpurartiger Farbe mit einem Rf-Wert von 0,62.
Wenn man die Platte bei Raumtemperatur an der Luft stenen läßt, nimmt der Fleck eine gelbbraune Färbung an.
Chemische Struktur
Zur Bestätigung der Anwesenheit von vier ijicotinsäuregruppen wurde das folgende Verfahren durd ige führt.
In einem 250 ml-Rundkolben irit abgedichteteiii Tropftricater, Rückflußküliler und Thermometer werden 0,12 - 0,15 g Produkt gegeben.
In den Reaktionskolben gibt man 150 iv.l 85 %-iger Phosphorsäure (entsprechend 155 g) und 20 ml Wasser»
Man erhitzt dann auf einer direkten Flamme unter anfänglicher Steuerung der ileizgesciiwindigkeit: Wenn die Temperatur in dem Kolben 160°C erreicht, giJjt n-.an durch den Tropftrichter 50 ml Wasser bei einer Geschwindigkeit von 6 Tropfen pro Minute. Das Gemisch wird anschließend 30 Minuten bis zum Siedepunkt erhitzt.
Man läßt das Gemisch zur Abkühlung stehen und titriert es potentiometrisch mit 0,1 N NaOu, wobei 1 ml 0,1 N NaOH 0,012 31 g C5H4N-COOH entsprechen.
L·s wurden 0,1246 g Tetranicotinsäureester eingesetzt; es wurden 7,05 ml 0,1 N NaOH verbraucht» üs wurden 0,08678 g ermittelt; der theoretische Wert beträgt 0,086 78; der Fehler liegt bei minus 0,14 %.
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Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 8816/78 - Seite 12
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Die Verbindung der Erfindung weist somit die folgende Struktur auf:
6-7 dinicot.inoxy-1 (3'-4' dinicotinoxybcnzyl) isoquinoline.
L .ο.
s>' vCOO
ff ! 1 \
-<- \COO-
C. JJ
Empirische Formel: C4O il25°8M5 ' MoleJcular9ewicnt: 705.708 Papaverolinbase: 39,57 %
Nicotinsäure: 60,33 %.
Spektrophotometrische Analyse
UV-Spektrum
Die Verbindung weist in Dioxan zwei signifikante Maxima auf, und zwar bei 2 31 nir ( £ = 5 7000 +_ 1 ι) , dies ist charakteristisch für den Nicotinsäurekern, sowie bei 258 nni (£= 28000 + 1 %), dies läßt sich dem Papaverolinkern zuordnen (die Papaverolin-iiase weist ein Absorptionsir.aximum bei 250 nm in ά riCl) auf.
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Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 8Γ.16/78 - Seite 13
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Die Abnahme im Maxiiruni liegt vermutlich an den unterschiedlichen, verwendeten Lösungsmitteln.
Die Anwesenheit von Aosorptionsmaxiira im UV-Spektruir. steht offensichtlich in Übereinstimmung mit der Dosierung der Verbindung für die spektropnotoiretrisciion tie s t immun gen.
IR-Spektrum
Das IR-Spektrum der Verbindung in Suspension (Jujol) zeigt charakteristische Absorption^ijanden, insbesondere bei 174O cm" , charakteristisch für die C=O Estergruppe, bei 1590 cm" , charakteristisch für die Gruppen C=C,C=Li, und bei 1225-1070 cm"1, charakteristisch für den 1,2,3,4-substituierten Kern,
^IIR-Spektren
Diese wurden in Chloroform bestimmt. Sie erwiesen .sich als sehr komplex; in der Tat ist die untersuchte Substanz nicht wie Papaverolin in Dime thy Is ulf oxid löslich; es ist daher schwierig, die Daten genau zu interpretieren. Ls ist jedoch möglich, mit befriedigender Zuverlässigkeit anzugeben, daß es sich bei der getesteten Verbindung um Papaverolin-tetranicotinsäureester handelt, da die ße-Ziehung zwischen aromatischen und oenzylischen Protonen einen Wert von 11,56 (11,5 in der Theorie) hat; dies stent in guter Übereinstimmung mit der Struktur des Tetranicotinsäureesters.
Das obige Verfahren ist lediglich in beispielhafter Form beschrieben worden und ist nicht im Sinne einer Einschränkung zu verstellen. Dem Fachmann sind zahlreiche
.OO14
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Glawe, Delfs, roll ^ -»aitner - ρ 38io/78 - ciaite 14
Abwandlungen im Raunten des Krfindungsgedankens zuganglicti·
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Claims (4)

  1. GLAWE, DELFS, MOLL & PARTNER PATENTANWÄLTE
    2822188 DR.-ING. RICHARD GLAWE, MÖNCHEN DIPL.-INQ. KLAUS DELFS, HAMBURG DIPL.-PHYS. DR. WALTER MOLL, MÖNCHEN DIPL.-CHEM. DR. ULRICH MENGDEHL, HAMBURG
    Pi.R 3.p.A. PER
    L' In[DUSTRIA FARMACL.UTICA Via Montenapoleone, 2 7
    1-20121 - M I L Λ W / Italien 8 MÖNCHEN 26
    POSTFACH 37
    LIEBHERRSTR. 20
    TEL. (089) 22 65 48
    TELEX 52 25 05
  2. 2 HAMBURG 13 POSTFACH 2570 ROTHENBAUM-CHAUSSEE 58 TEL. (040) 4 10 20 TELEX 21 29 21
    Papaverolin-tetranicotinsäureestez> Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
    ρ 8016/78 il/es
    HAMBURG
    Patentansprüche
    1O Papaverolin-tetranicotinsdureester der Formel
    CHi-I-COO
    CnIl N-COO
    5 4
    OCO-NC..H,
    5 4
    OCO-NC H
    2 ο Verfahren zur herstellung von P ap a veröl inte tranicotinsäureester, dadurch geKennzeichnet, daß iran JVicotinoylchlorid-chlorhydrat mit Papa-
    verolin umsetzt.
    809850/0689 ..2
    BANK: DRESDNER BANK, HAMBURG, 4 030 448 (BLZ 200 800 00) · POSTSCHECK: HAMBURG 147607-200 ■ TELEGRAMM: SPECHT
    CT
    Cl awe, Le If s, iloll s. Partner - ρ 3316/78 - Seite 2
    -a-
  3. 3. Verfahren iiacn Ansprucn 2, daclurcii geKennzeicnnet, daß man die Reaktion uei einer Temperatur von etwa 20 OL3 etwa 3O°C durchführt.
  4. 4. Verfanren nach Anspruch 3, dadurcn ge,iennzeiciixiet, daß man daa Produkt auo deir, ileaKtionsgeiriaca isoliert, inderr ran das Gemisoi irit fässer und j-.is
    verdünnt und anschließend ri; jo jmaltone üerrircii rit ^atriuiHijicariJonat neutralisiert.
    j, Verfaiiren nach Ansprucn 3, dadurai gekennzGicimet, daß wan das Papaverolin in i-'orrr einer iJyricinlö;jung in das Resktionsgefäß eingiuto
    ö. Verfanren naca Anspruch 3, dadurcn gekennzeicnnet, daß aas Kohyrodukt durcn IJmKristallisation aus
    Lioxan gereinigt v;irdä
    7„ Arzneimittel, entnaltend Papaverolin-tetranicotinsaure ester nacn Anspruch 1 sowie üulicue p^iarrazeutische Trager- und/oder Verdünnungsmittel.
    809850/0689
DE19782822186 1977-05-30 1978-05-20 Papaverolin-tetranicotinsaeureester, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2822186A1 (de)

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GB1593598A (en) 1981-07-22
BE867515A (fr) 1978-09-18
JPS53149982A (en) 1978-12-27
JPS572715B2 (de) 1982-01-18
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