DE1175246B - Verfahren zur Herstellung des Dimethylpapa-verolin-bis-nicotinsaeureesters und seines sauren Dimaleats - Google Patents
Verfahren zur Herstellung des Dimethylpapa-verolin-bis-nicotinsaeureesters und seines sauren DimaleatsInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung des Dimethylpapaverolin-bis-nicotinsäureesters und seines sauren Dimaleats Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Dimethylpapaverolin - bis - nicotinsäureesters und seines sauren Dimaleats, bei dem man in an sich bekannter Weise Dimethylpapaverolin oder dessen Hydrochlorid mit Nicotinsäureanhydrid bei Temperaturen zwischen etwa 100 und 160"C umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt gegebenenfalls mit Maleinsäure behandelt.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform kann man das erfindungsgemäße Verfahren so durchführen, daß man das Nicotinsäureanhydrid mit dem Dimethylpapaverolin bei Temperaturen zwischen 130 und 140"C umsetzt. Die anschließende Aufarbeitung erfolgt unter der Zugabe von Natriumbicarbonat und gegebenenfalls anschließend von Natriumcarbonat im Überschuß. Das erhaltene ölige Reaktionsprodukt kann gegebenenfalls umkristallisiert werden.
- Gegebenenfalls können die bei der Aufarbeitung der Reaktionsprodukte verwendeten Anteile an Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat in wäßriger Lösung eingesetzt werden.
- Es hat sich als besonders zweckmäßig herausgestellt, daß man bei der Aufarbeitung der Reaktionsprodukte die sich bildende, den Nicotinsäureester enthaltende ölige bzw. harzige Schicht oder Phase in einer Salzsäurelösung auflöst; zu dieser Lösung kann danach für die Abscheidung bzw. Auskristallisation Natriumcarbonat od. dgl. hinzugegeben werden.
- Ferner ist es bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung besonders zweckmäßig, daß man die ölige bzw. harzige Schicht oder Phase, welche den gebildeten Nicotinsäureester enthält, in Chloroform auflöst und die Lösung mit Hilfe einer Salzsäurelösung extrahiert, zu welcher alsdann Natriumcarbonat od. dgl. hinzugegeben werden kann.
- Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man die ölige bzw. harzige Schicht oder Phase in einer Salzsäurelösung auflösen; danach wird die mit Aktivkohle versetzte Lösung erhitzt und filtriert, und das Filtrat wird zunächst mit Natriumbicarbonat und danach mit Natriumcarbonat behandelt; daraufhin kann gegebenenfalls der Nicotinsäureester mittels Chloroform extrahiert werden.
- Gemäß einer anderen zweckmäßigen Ausführungsform des Verfahrens kann man den gebildeten Nicotinsäureester in einem Lösungsmittel, wie Äthylacetat, dem Maleinsäure zugegeben wird, auflösen; es wird danach bis zur Abscheidung eines öligen sauren Dimaleats des Nicotinsäureesters gekühlt; gegebenenfalls kann das saure Dimaleat aus einem erwärmten Lösungsmittel, z. B. Aceton, umkristallisiert werden.
- Der verfahrensgemäß hergestellte Dimethylpapaverolin-bis-nicotinsäureester zeigt gute antispasmodische Wirkungen und eine vasodilatorische Wirkung auf die Herzkranzgefäße, wie sich aus Versuchen am isolierten Kaninchenherz ergab. Dabei ist er dem Papaverin überlegen. Dem bekannten Chlorhydrat des Papaverins und auch dem Phenyl-(l-piperidino)-essigsäure-B-diäthylaminoäthylesterdichlorid ist er bei der Behandlung der Coronaritis, wie sich insbesondere aus klinischen Versuchen ergibt, überlegen.
- Von besonderer Bedeutung ist, daß der Bis-nicotinsäureester des Dimethylpapaverolins eine sehr geringe Toxizität aufweist. Auch haben beispielsweise an Versuchspersonen durchgeführte Prüfungen ergeben, daß diese Verbindung von den Verdauungsmedien wesentlich langsamer abgebaut bzw. zerstört wird, als dies bei den Salzen des Papaverins der Fall ist. Es ist ersichtlich, daß eine derartige größere Stabilität der nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellten Salze auch zu einer wesentlichen Überlegenheit in der pharmakologischen Wirkung, unter anderem bei oraler Anwendung, gegenüber dem Papaverin führt.
- Das nachstehende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
- B e i s p i e l Dimethylpapaverolin-bis-nicotinsäureester Es werden 10 g des Dimethylpapaverolinhydrochlorids (Schmelzpunkt 170°C) und 20 g Nicotinsäureanhydrid in einem mit einem Rührer versehenen Gefäß bei einer Temperatur zwischen 130 und 140"C 11/2 Stunden lang erhitzt; während dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch ständig gerührt. Es wird ein rotes Reaktionsprodukt erhalten, welches schließlich in eine bräunliche pastenförmige Masse übergeht. Das Gemisch wird abgekühlt und in einer solchen mit Natriumcarbonat versetzten Menge an Wasser zur Auflösung gebracht, die für die vollstandige Auflösung des im Überschuß vorhandenen Nicotinsäureanhydrids genügt.
- Die gebildete wäßrige Schicht oder Phase wird abgetrennt. Die den Ester enthaltende ölige oder harzige Phase bzw. Schicht wird in einer 100/,eigen Salzsäurelösung aufgelöst. Zu dieser Lösung wird Natrium- carbonat im Überschuß hinzugegeben, wobei ein braunrotes, harziges Produkt ausfällt. Dieses Produkt verfestigt sich langsam beim Reiben bzw. Kratzen.
- Das gewonnene Produkt wird durch das Auflösen in einer Salzsäurelösung und anschließendes Ausfällen mittels Natriumcarbonat gereinigt.
- Der erhaltene Nicotinsäurediester liegt in Form von gelbgrünlichen Kristallen vor, die in Wasser unlöslich, in saurem Medium löslich und ebenfalls in Alkohol und Äthylacetat löslich, jedoch in Äther und Benzol wenig löslich sind. Der Schmelzpunkt beträgt apo bis 112"C.
- Durch die Behandlung des erhaltenen Esters mit Maleinsäure in einer Äthylacetatlösung erhält man das saure Dimaleat desselben.
- Der Nicotinsäurediester zeigt, gelöst in verdünntem Alkohol, keine nennenswerte Färbung bei Zugabe von Ferrichlorid.
- Der Verseifungsindex beträgt 205; im Vergleich damit liegt der theoretische Wert bei 215.
Claims (1)
- Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung des Dimethylpapaverolin-bis-nicotinsäureesters und seines sauren Dimaleats, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Dimethylpapaverolin oder dessen Hydrochlorid mit Nicotinsäureanhydrid bei Temperaturen zwischen etwa 100 und 160"C umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit Maleinsäure behandelt. ~~~~~~~~ In Betracht gezogene Druckschriften: Österreichische Patentschrift Nr. 202 282; B. H e 1w i g, Moderne Arzneimittel, 1956, S. 448.
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