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Verfahren zur Herstellung von basischen Estern dialicyclischer bzw.
aryl-alicyclischer Essigsäuren ' Es wurde gefunden, daß man zu basischen Estern
dialicyclischer bzw. aryl-alicyclischer Essigsäuren gelangen kann,- wenn man basische
Ester von Diphenylessigsäuren katalytisch reduziert und die erhaltenen ganz oder
teilweise hydrierten basischen Ester gegebenenfalls in ihre quaternären Salze überführt:
Die katalytische Reduktion erfolgt in an sich bekannter Weise; es sei verwiesen
auf H ö u b e n - W e y 1, Die Methoden der organischen Chemie, 3.Auflage; z. Bd.:
[z925]; S.322 und folgende. Besonders zweckmäßig wird die Reduktion mit ,Hilfe von
Platin als Katalysator vorgenommen.
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Als Ausgangsstoffe können basische Ester von Diphenylessigsäuren Verwendung
finden, nach bekannten Verfahren gewonnen, wie sie z. B. - in der Patentschrift
6z6-539 beschrieben sind. Die bisher bekannten basischen Ester von fettaromatischen
Carbonsäuren, wie das Atropin, das Scopolamin, der Dip'henylessigsäure-2-diäthylaminoäthylester
und andere, zeigen beim Aufbewahren ihrer Salze in wäßriger Lösung eine hydrolytische
Spaltung. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die neuen basischen Ester
eine ganz wesentlich größere Haltbarkeit aufweisen. So läßt sich z. B. das DicyclohexylessigSäUre-2-diäthylaminoäthylestersulfat
sowie das PhenylryclohexylessigSäure=2-diäthylaminoäthylester; hydrochlorid ohne
jegliche Zersetzung während ro Stunden sterilisieren, wogegen wäßrige Lösungen des
Atropinsulfats sowie des Diphenylessigsäure - 2-diäthylaminoäthylesberhydrochlorids
bereits beim längeren Stehen bei gewöhnlicher Temperatur, bedeutend rascher aber
beim Kochen sich zersetzen.
Weiterhin ist es überraschend, daß auch
die neuen Ester pharmakologisch sehr wirksame Stoffe sind, insbesondere wirken sie
stark spasmolytisch. Zur Untersuchung wurde am isolierten Kaninchendünndarm in einer
Badflüssigkeit durch Zusatz von Acetylcholin oder Bariumchlorid ein Krampfzustand
hervorgerufen und dieser Krampf mit Hilfe der nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren
Endstoffe gelöst. Die hierzu erforderliche Menge an Wirkstoff in der Badflüssigkeit
stellt die spasmolytisch wirksame Konzentration dar. Sie beträgt beim Phenylessigsäure-2-diäthylaminoäthylester
-ro-4 und beim Cyclohexylessigsäure-2-diäthylaminoäthylester 1o-5 beim mit Acetylcholin
behandelten Darm. Der ebenfalls in den Bereich der Untersuchungen einbezogene Diphenylessigsäure
- 2 - diäthylaminoäthylester wirkt bereits bei einer Konzentration von io-''. Demgegenüber
haben die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Endstoffe eine etwa 1o-
bis sogar ioomal stärkere Wirksamkeit, indem sowohl beim durch Bariumchlorid erzeugten
Spasmus als auch namentlich bei dem durch Acetylcholin erzeugten Krampf die spasmolytische
Grenzkonzentration bereits bei 1o-7 vorhanden ist (z. B. beim Phenylcyclohexylessigsäure-2-diäthylaminoäthylester).
Auch die Salze der entsprechenden quaternären Basen wirken in ähnlicher Weise spasmolytisch,
insbesondere neurotrop spasmolytisch. So beträgt die spasmolytische Konzentration
beim mit Acetylcholin behandelten Darm beim [ß-(Phenylcyclohexylacetyloxy) -äthyl]-diäthylmethylammoniumbromid
sowie beim [ß-(Dicyclohexylacetyloxy) -äthyl]-di äth@y lmethylammoniumchlorid io-5.
Aus diesen Versuchen geht hervor, daß basische Ester von monosubstituierten Fettsäuren
schlecht wirksam sind, diejenigen der Diphenylessigsäure eine verhältnismäßig hohe
Wirksamkeit aufweisen, jedoch noch von den Stoffen nach dem Verfahren der Erfindung
überraschenderweise übertroffen «erden. Beispiel 1 31 Teile Diphenylessigsäure-2-diäthylaminoäthylester
werden in einer Mischung von Zoo Teilen Eisessig und 6 Teilen konzentrierter Schwefelsäure
gelöst und unter Zugabe von 2 Teilen aktivem Platin mit Wasserstoff bei etwa 6o'
geschüttelt. Nach beendeter Reduktion gießt man vom Platin ab und verdampft das
Lösungsmittel. Das zurückbleibende Öl wird mit Wasser, Kaliumcarbonatlösung und
Äther geschüttelt, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat
getrocknet und eingedampft. Man erhält auf diese Weise ein Öl vom Kpo,2 = 154 bis
157°. Dieses öl wird in Petroläther gelöst und gasförmige Salzsäure über die Lösung
geleitet. Dabei fällt das salzsaure Salz aus, welches sich aus einem Gemisch von
Alkohol und Petroläther umkristallisieren läßt. Man .erhält so in größerer Menge
das in Petroläther schwerer lösliche Dicyclohexylessigsäure - 2 - diäthylaminoäthylester
hydr3chlorid vom F. = 165 bis 166' und in kleinerer Menge das in Petroläther leichter
lösliche Phenylcyclohexylessigsäurediäth:ylam,inoä@tliylesterhydrochlorid vom F.
= 145 bis 147'.
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Der Dicyclohexylessigsäure-2-diäthyla.minoäthylester bildet :ein Rhodanid
vom F.= 93 bis 95°, .ein Nitrat vom F.= 102 bis 104' , ein Tartrat vom F.
-etwa 63- unter Zer# setzung, ein Phosphat vom F. = 112 bis I 14' . ein Citrat
vom F.= 155 bis 158' und ein Oxalat vom F.= 12o bis 124-'.
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32Teile Dicyclohexylessigsäurediäthylaminoäthylester erhitzt man mit
6o Teilen Allylbromid in 5oo Teilen Essigester 3 Stunden zum Sieden. Nach dem Erkalten
filtriert man. Das erhaltene [ß-(Dicyclohexylacetyloxy)-äthylj-diäthylallylammoniumbromid
vom F.=152 bis 153' kann aus Essigesteraceton umkristallisiert werden. In ähnlicher
Weise gewinnt man auch die folgenden quaternären Salze des Dicyclohexylessigsäure-2-diäthylaminoäthylesters
| Methylammoniumbromid F. = 176 bis 177,5-, |
| Äthylammoniumbromid F. = 178 - 180 , |
| Benzylammoniumbromid F.= 155 - 156-. |
Beispiel 2 31 Teile Diphenylessigsäure-2-diäthylaminoäthylesterhydrochlarid werden
in 3oo Teilen Eisessig gelöst und unter Zugabe von 3 Teilen aktivem Platinkatalysator
mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur geschüttelt. Man arbeitet in der im Beispiel
i angegebenen Weise auf und erhält die bereits im Beispiel i beschriebenen Verbindungen.
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1o Teile Phenylcyclohexylessigsäure-2-diäthylaminoäthylester läßt
man mit 6 Teilen Brommethyl in 4o Teilen Essigester zuerst einige Stunden in der
Kälte und hierauf bei Zimmertemperatur stehen. Nach einiger Zeit kristallisiert
das Methylammoniumbromid vom F.= 174 bis 179° in schönen Kristallen aus.
Beispiel 3 17,4 g Diphenylessigsäure-2-diäthylaminoäthylesterhydrochlorid werden
in 200 ccm Eisessig gelöst und o,5 g Platinoxyd hinzugefügt. Hierauf wird bei etwa
5o° mit Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme der für die Absättigung eines Kernes
berechneten Menge Wasserstoff läßt man erkalten und dampft die vom `Platin abfiltrierte
Lösung vollständig ein. Nach Aufarbeitung in der oben beschriebenen Weise wird Phenylcycloäthylesterhydrochlorid
vom
F.= 189 bis 191° sowie das a-Phenyl-a-cyclohexyl-a-oxyessigsäure - 2 - diäthylaminoäthylesterhydrochlörid
vom F.= 212°. hexylessigsäure-2-diäthylaminoäthylester erhalten, dessen Hydrochlorid
bei 145 bis 1q.7° schmilzt.
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In .ähnlicher Weise gewinnt man z. B. auch den Phenylcyclohexylessigsäurepiperidinoäthy
fester vom Kpo,15 = 18o bis 182°; den Phenylcyclohexylessigsäure - 3 - diäthylaminopropylester
vom Kpo,1 = 169° (Hydrochlorid, F.=143 bis 144'); das Phenylcydohexylessigsäure
-3 - dimethylaminopropylesterhydro-. chlorid vom F. = 14o bis 144°; das Phenylcyclohexylessigsäurei
- 3 - pip,eridinop ropylester -@ hydrochlorid vom F. _-- 16o bis 163°; den Dicyclohexylessigs.äuretropinester,
der ein Hydrochlorid vom F. = 26o bis 261° bildet; das a, a-Dicyclo-a-oxyessigsäure
- 2 - diäthylamino-