DE739151C - Verfahren zur Herstellung von basischen Estern dialicyclischer bzw. aryl-alicyclischer Essigsaeuren - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von basischen Estern dialicyclischer bzw. aryl-alicyclischer Essigsäuren ' Es wurde gefunden, daß man zu basischen Estern dialicyclischer bzw. aryl-alicyclischer Essigsäuren gelangen kann,- wenn man basische Ester von Diphenylessigsäuren katalytisch reduziert und die erhaltenen ganz oder teilweise hydrierten basischen Ester gegebenenfalls in ihre quaternären Salze überführt: Die katalytische Reduktion erfolgt in an sich bekannter Weise; es sei verwiesen auf H ö u b e n - W e y 1, Die Methoden der organischen Chemie, 3.Auflage; z. Bd.: [z925]; S.322 und folgende. Besonders zweckmäßig wird die Reduktion mit ,Hilfe von Platin als Katalysator vorgenommen.
• Als Ausgangsstoffe können basische Ester von Diphenylessigsäuren Verwendung finden, nach bekannten Verfahren gewonnen, wie sie z. B. - in der Patentschrift 6z6-539 beschrieben sind. Die bisher bekannten basischen Ester von fettaromatischen Carbonsäuren, wie das Atropin, das Scopolamin, der Dip'henylessigsäure-2-diäthylaminoäthylester und andere, zeigen beim Aufbewahren ihrer Salze in wäßriger Lösung eine hydrolytische Spaltung. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die neuen basischen Ester eine ganz wesentlich größere Haltbarkeit aufweisen. So läßt sich z. B. das DicyclohexylessigSäUre-2-diäthylaminoäthylestersulfat sowie das PhenylryclohexylessigSäure=2-diäthylaminoäthylester; hydrochlorid ohne jegliche Zersetzung während ro Stunden sterilisieren, wogegen wäßrige Lösungen des Atropinsulfats sowie des Diphenylessigsäure - 2-diäthylaminoäthylesberhydrochlorids bereits beim längeren Stehen bei gewöhnlicher Temperatur, bedeutend rascher aber beim Kochen sich zersetzen. Weiterhin ist es überraschend, daß auch die neuen Ester pharmakologisch sehr wirksame Stoffe sind, insbesondere wirken sie stark spasmolytisch. Zur Untersuchung wurde am isolierten Kaninchendünndarm in einer Badflüssigkeit durch Zusatz von Acetylcholin oder Bariumchlorid ein Krampfzustand hervorgerufen und dieser Krampf mit Hilfe der nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Endstoffe gelöst. Die hierzu erforderliche Menge an Wirkstoff in der Badflüssigkeit stellt die spasmolytisch wirksame Konzentration dar. Sie beträgt beim Phenylessigsäure-2-diäthylaminoäthylester -ro-4 und beim Cyclohexylessigsäure-2-diäthylaminoäthylester 1o-5 beim mit Acetylcholin behandelten Darm. Der ebenfalls in den Bereich der Untersuchungen einbezogene Diphenylessigsäure - 2 - diäthylaminoäthylester wirkt bereits bei einer Konzentration von io-''. Demgegenüber haben die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Endstoffe eine etwa 1o- bis sogar ioomal stärkere Wirksamkeit, indem sowohl beim durch Bariumchlorid erzeugten Spasmus als auch namentlich bei dem durch Acetylcholin erzeugten Krampf die spasmolytische Grenzkonzentration bereits bei 1o-7 vorhanden ist (z. B. beim Phenylcyclohexylessigsäure-2-diäthylaminoäthylester). Auch die Salze der entsprechenden quaternären Basen wirken in ähnlicher Weise spasmolytisch, insbesondere neurotrop spasmolytisch. So beträgt die spasmolytische Konzentration beim mit Acetylcholin behandelten Darm beim [ß-(Phenylcyclohexylacetyloxy) -äthyl]-diäthylmethylammoniumbromid sowie beim [ß-(Dicyclohexylacetyloxy) -äthyl]-di äth@y lmethylammoniumchlorid io-5. Aus diesen Versuchen geht hervor, daß basische Ester von monosubstituierten Fettsäuren schlecht wirksam sind, diejenigen der Diphenylessigsäure eine verhältnismäßig hohe Wirksamkeit aufweisen, jedoch noch von den Stoffen nach dem Verfahren der Erfindung überraschenderweise übertroffen «erden. Beispiel 1 31 Teile Diphenylessigsäure-2-diäthylaminoäthylester werden in einer Mischung von Zoo Teilen Eisessig und 6 Teilen konzentrierter Schwefelsäure gelöst und unter Zugabe von 2 Teilen aktivem Platin mit Wasserstoff bei etwa 6o' geschüttelt. Nach beendeter Reduktion gießt man vom Platin ab und verdampft das Lösungsmittel. Das zurückbleibende Öl wird mit Wasser, Kaliumcarbonatlösung und Äther geschüttelt, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält auf diese Weise ein Öl vom Kpo,2 = 154 bis 157°. Dieses öl wird in Petroläther gelöst und gasförmige Salzsäure über die Lösung geleitet. Dabei fällt das salzsaure Salz aus, welches sich aus einem Gemisch von Alkohol und Petroläther umkristallisieren läßt. Man .erhält so in größerer Menge das in Petroläther schwerer lösliche Dicyclohexylessigsäure - 2 - diäthylaminoäthylester hydr3chlorid vom F. = 165 bis 166' und in kleinerer Menge das in Petroläther leichter lösliche Phenylcyclohexylessigsäurediäth:ylam,inoä@tliylesterhydrochlorid vom F. = 145 bis 147'.
• Der Dicyclohexylessigsäure-2-diäthyla.minoäthylester bildet :ein Rhodanid vom F.= 93 bis 95°, .ein Nitrat vom F.= 102 bis 104' , ein Tartrat vom F. -etwa 63- unter Zer# setzung, ein Phosphat vom F. = 112 bis I 14' . ein Citrat vom F.= 155 bis 158' und ein Oxalat vom F.= 12o bis 124-'.
• 32Teile Dicyclohexylessigsäurediäthylaminoäthylester erhitzt man mit 6o Teilen Allylbromid in 5oo Teilen Essigester 3 Stunden zum Sieden. Nach dem Erkalten filtriert man. Das erhaltene [ß-(Dicyclohexylacetyloxy)-äthylj-diäthylallylammoniumbromid vom F.=152 bis 153' kann aus Essigesteraceton umkristallisiert werden. In ähnlicher Weise gewinnt man auch die folgenden quaternären Salze des Dicyclohexylessigsäure-2-diäthylaminoäthylesters

  Methylammoniumbromid F. = 176 bis 177,5-,

  Äthylammoniumbromid F. = 178 - 180 ,

  Benzylammoniumbromid F.= 155 - 156-.

  Beispiel 2 31 Teile Diphenylessigsäure-2-diäthylaminoäthylesterhydrochlarid werden in 3oo Teilen Eisessig gelöst und unter Zugabe von 3 Teilen aktivem Platinkatalysator mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur geschüttelt. Man arbeitet in der im Beispiel i angegebenen Weise auf und erhält die bereits im Beispiel i beschriebenen Verbindungen.
• 1o Teile Phenylcyclohexylessigsäure-2-diäthylaminoäthylester läßt man mit 6 Teilen Brommethyl in 4o Teilen Essigester zuerst einige Stunden in der Kälte und hierauf bei Zimmertemperatur stehen. Nach einiger Zeit kristallisiert das Methylammoniumbromid vom F.= 174 bis 179° in schönen Kristallen aus. Beispiel 3 17,4 g Diphenylessigsäure-2-diäthylaminoäthylesterhydrochlorid werden in 200 ccm Eisessig gelöst und o,5 g Platinoxyd hinzugefügt. Hierauf wird bei etwa 5o° mit Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme der für die Absättigung eines Kernes berechneten Menge Wasserstoff läßt man erkalten und dampft die vom `Platin abfiltrierte Lösung vollständig ein. Nach Aufarbeitung in der oben beschriebenen Weise wird Phenylcycloäthylesterhydrochlorid vom F.= 189 bis 191° sowie das a-Phenyl-a-cyclohexyl-a-oxyessigsäure - 2 - diäthylaminoäthylesterhydrochlörid vom F.= 212°. hexylessigsäure-2-diäthylaminoäthylester erhalten, dessen Hydrochlorid bei 145 bis 1q.7° schmilzt.
• In .ähnlicher Weise gewinnt man z. B. auch den Phenylcyclohexylessigsäurepiperidinoäthy fester vom Kpo,15 = 18o bis 182°; den Phenylcyclohexylessigsäure - 3 - diäthylaminopropylester vom Kpo,1 = 169° (Hydrochlorid, F.=143 bis 144'); das Phenylcydohexylessigsäure -3 - dimethylaminopropylesterhydro-. chlorid vom F. = 14o bis 144°; das Phenylcyclohexylessigsäurei - 3 - pip,eridinop ropylester -@ hydrochlorid vom F. _-- 16o bis 163°; den Dicyclohexylessigs.äuretropinester, der ein Hydrochlorid vom F. = 26o bis 261° bildet; das a, a-Dicyclo-a-oxyessigsäure - 2 - diäthylamino-

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von basischen Estern dialicyclischer bzw. aryl-alicyclischer Essigsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man basische Ester von Diphenylessigsäuren in an sich bekannter Weise katalytisch reduziert und die erhaltenen ganz oder teilweise hydrierten basischen Ester gegebenenfalls in ihre quaternären Salze überführt.