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Verfahren zur Herstellung eines 4-Pregnen-17a, 21-diol-3, 11, 20-trionesters
bzw. dessen Lösungen oder Suspensionen Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung
von 4-Pregnen-3, ii, 2o-trion-i7a, 2i-diol-2i-ß-cyclopentylpropionat durch Veresterung
der ?i-ständigen Oxygruppe des 4-Pregnen-3, ix, 2o-trion-i7a, 2i-diols (Cortison)
mit einem ß-Cyclopentylpropionylhalogenid wie ß-Cyclopentylpropionylchlorid oder
-bromid in bekannter Weise. Gegebenenfalls wird dieser Ester in einer Flüssigkeit
gelöst oder suspendiert. Die Veresterung wird in bekannter Weise z. B. in Gegenwart
eines tertiären Amins, wie Pyridin oder Dimethylanilin, durchgeführt und der Ester
.sodann aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt.
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Aus vergleichenden Testversuchen mit dem erfindungsgemäß hergestellten
4-Pregnen-3, ii, 2o-trion-17a, 2i-diol-2i-ß-cyclopentylpropionat und dem entsprechenden
2iß-Acetat nach der standardisierten Leber-Glycogenprobe von adrenalectomisierten
Ratten (vgl. Good, Cramer und Somogyi, Journ. biol. Chem., Bd. ioo, 1953, S. 485
bis 491) ist der Vorteil bei der Anwendung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung
klar zu erkennen. Vor der Injektion betrug das Leberglycogen o0/, vom Leberfrischgewicht
der Ratten. Insgesamt wurden i2 Ratten für die Untersuchung verwendet. Die Dosierung
-war so bemessen, daß die Ratten äquimolare Mengen der zu prüfenden Verbindungen
erhielten. 44 Stunden nach der Injektion von i mg Cortisonacetat zeigten die so
behandelten Ratten keinen wesentlichen Gehalt an Leberglycogen. Dagegen wiesen Ratten,
welchen 1 mg Cortison-ß-cyclopentylpropionat injiziert worden
war,
nach 44 Stunden mehr als o,75 0/0 Leberglycogen auf, ein bedeutsamer und reproduzierbarer
Unterschied zu dem mit Cortisonacetat erhaltenen Ergebnis. In beiden Fällen lag
der Gehalt an Leberglycogen 2o Stunden nach der Injektion zwischen 1,25 und 1,85
0/0.
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Das ß-Cyclopentylpropionylchlorid wird in üblicher Weise durch Umsetzung
von ß-Cyclopentylpropionsäure mit Thionylchlorid erhalten, während das ß-Cyclopentylbrornid
entsprechend aus ß-Cyclopentylpropionsäure und Thionylbromid dargestellt ,werden
kann.
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Es wurde festgestellt, daß das 4-Pregnen-3, 1i, 20-trion-i7a, 2i-diol-2i-ß-cyclopentylpropionat
in Form seiner Lösungen in einem flüssigen Mittel, z. B. in pflanzlichen Ölen, wie
Baumwollsamenöl oder Erdnußöl, Glykolen, thixotropen Gelen, oder in Form mikrokristalliner
Suspensionen in wäßrigem Medium sowohl eine bedeutende innersekretorische als auch
- eine nebennierenhormonartige Depotwirkung besitzt, wodurch diese Verbindung bzw.
deren Lösungen oder Suspensionen für die Behandlung bestimmter Krankheitszustände,
wie Nebennierenhormonstörungen, außerordentlich wertvoll werden. Gemäß einer bevorzugten
Ausführungsform kann als Lösungsmittel auch ein pflanzliches Öl und Aluminiummonostearat
verwendet werden. Es ist bekannt, daß z. B. das 4-Pregnen-3, 1i, 20-trion-i7a, 2i-diol-2i-acetat
eine ähnlich geartete, jedoch nicht ähnlich hohe Wirkung wie die erfindungsgemäß
hergestellte neue Verbindung besitzt, und zwar sowohl bezüglich der innersekretorischen
als auch bezüglich der Depotwirkung.
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Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen
Verfahrens. Beispiel i Herstellung von 4-Pregnen-3, ii, 2o-trion-i7a, 2i-diol, 2i-ß-cyclopentylpropionat.
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Zu i Teil Cortison, F. = 2o6 bis 2o9°, werden 5 Teile Pyridin und
2 Teile ß-Cyclopentylpropionylchlorid gegeben. Nach 6stündigem Stehen bei Raumtemperatur
wird das Reaktionsgemisch in Äther 'aufgenommen, nacheinander mit kalter i n Na
O H, n H Cl und schließlich bis zur neutralen Reaktion mit Wasser gewaschen. Der
Äther wird abdestilliert, der Rückstand in peroxydfreiem Düsopropyläther aufgenommen
und die Mischung der Kristallisation überlassen. Durch Filtration erhält man das
4-Pregnen-3, ii, 2o-trion-i7a, 2i-diol-2i ß-cyclopentylpropionat in feinen Nadeln,
die einen Schmelzpunkt von 158 bis 16i° zeigen. Diese Verbindung hat folgende
Strukturformel
Beispiel 2 In einem 300 cms fassenden Kolben wird eine Lösung aus 3 Teilen
trockenem, kristallinem (nach Beispiel i ,hergestellten) Corti.son-2i-ß-cyclopentylpropionat
in 2o Teilen Äther unter Rühren zu ioo Teilen Baumwollsamenöl (Handelswarf »U.'S.
P. XIIa) gegeben. Der Kolben wird mit einer Siedekapillare; durch welche Stickstoff
strömt, versehen, evakuiert und auf dem Wasserbad erwärmt. In etwa einer Stunde
verdampft der gesamte Äther, und es bleibt eine klare; ölige, 30J0, Cortison-2i-ß-cyclopentylpropionat
enthaltende Lösung zurück.
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Zur Stabilisierung werden entweder dem heißen Öl oder der ätherischen
Lösung des Esters 5 0/0o Chlorbutanol zugesetzt. In ähnlicher Weise werden auch
Lösungen von Cortison-2i-ß-cyclopentylpropionat unter Verwendung von Sesam-, Erdnuß-
oder Maisöl hergestellt. Beispiel 3 Zu einer kräftig gerührten Lösung aus 3 Teilen
Cortison-2i-ß-cyclopentylpropionat in 95 Teilen Erdnußöl werden bei 24° 1,9 Teile
trockenes Aluminiummonostearat gleichmäßig innerhalb 5 Minuten zugesetzt. Die Temperatur
der Mischung wird dann von Minute zu Minute um io° erhöht und, nachdem eine Temperatur
von i20° erreicht ist, io Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Man läßt sodann
das entstandene klare, sirupartige Produkt ohne zu rühren bei Raumtemperatur abkühlen
und erhält ioo Teile eines thixotropen Geles mit einem Gehalt von 30 0/0o
Cortison-2i-ß-cyclopentylpropionat,
aus dem z. B. durch Schütteln eine Flüssigkeit, die nach dem Sterilisieren für Injektionen
geeignet ist, hergestellt werden kann.
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Beispiel q.
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i Teil mikrokristallines Cortison-2i-ß-cyclopentylpropionat wird vorsichtig
und unter Rühren zu 2o Teilen physiologischer Kochsalzlösung, die g Teile eines
Suspendierungsmittels enthält, gegeben. Dieses besteht aus einem wasserlöslichen
Polyalkylenoxyd, das sich von einem langkettigen Fettsäureester eines mehrwertigen
Alkohols ableitet. Nach dem Zusatz wird bei Raumtemperatur 30 Minuten weitergerührt,
wobei eine Suspension von mikrokristallinem Cortison-2i-ß-cyclopentylpropionat entsteht,
die in steriliertem Zustand parenteral verabreicht werden kann.