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Verfahren zur Darstellung aliphatischer Ester der Dihydroöstrinreihe
Von aliphatischen Estern der Dihydroöstrinreihe sind lediglich ein Mono- und ein
Diacetat des Ostradiols und das Triacetat des Östriols in der Literatur erwähnt.
Es wurde nun gefunden, daß solchen aliphatischen Estern von Verbindungen der Dihydroöstrinreihe,
deren Säurerest@ im Falle von Monoestern mehr als 3 oder von Di- bzw. Triestern
insgesamt mehr als q. bzw. 6 C-Atome enthalten, eine besonders protrahierte Wirkung
zukommt, die diejenige der entsprechenden Acetate übertrifft. Durch passende Wahl
der Säurereste kann die Dauer der Wirkung innerhalb gewisser Grenzen beliebig variiert
werden, was für therapeutische Zwecke von großer Bedeutung ist.
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Es war bekannt, daß auch dem 3-Monobenzoat des Ostradiols eine gewisse
protrahierte Wirkung zukommt. Es war aber in keiner Weise vorauszusehen, daß nach
vorliegendem Verfahren Verbindungen hergestellt werden können, die das 3-Monobenzoat
bezüglich Wirkungsdauer bei weitem übertreffen.
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Injiziert man weiblichen kastrierten Ratten z. B. an 2 aufeinanderfolgenden
Tagen je 25 y z. B. eines Ostradiolesters, gelöst in 0,5 ccm Sesamöl,
und stellt durch Vaginalabstriche die Dauer des Ostrus fest, so zeigt sich, daß
das 3-Monobenzoat, das i7-Monoacetat sowie das Diacetat nur 15 bis i9 Tage lang
wirken (das 3-Monoacetat sogar nur 3 Tage). Dagegen beträgt die Dauer des Ostrus
z. B. beim i7-Monon-butyrat 25, beim i7-Monoisobutyrat 37, beim Dipropionat 42,
beim Di-n-butyrat 58, beim Diisobutyrat 62, beim i7-Monovalerianat 65,
beim
i7-Monocapronat 68, beim 3-Monocaprinat sowie -palmitat 76, beim Divalerianat 77,
beim 3-Monostearat 81, beim 17-Monocaprinat 8q., beim i7-Monocaprylat 86, beim'Dicapronat
ixe: beim Dicaprylat i2o und beim Dicaprinät; sogar 135 Tage.-Zur Herstellung der
neuen Ester werden Verbindungen der Dihydroöstrinreihe mit geeigneten aliphatischen
Acylierungsmitteln der Monocarbonsäurereihe partiell oder vollständig verestert.
Die Ausbeuten sind nahezu quantitativ.
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- Gleichartig substituierte Di- bzw. Triester gewinnt man in an sich
bekannter Weise. 3-Monoester werden zweckmäßig .nach der Methode von Schotten-Baumannhergestellt.
Arbeitet man in Abwesenheit von Alkalien unter vorsichtigen Reaktionsbedingungen,
so gelingt es insbesondere bei Verwendung freier Säuren oder' ihrer Anhydride 17-Monoester
bzw.16,17-Diester zu erhalten. Durch Weiterverestern der partiell veresterten Verbindungen
mit gleich- bzw. andersartigen Acylierungsmitteln kann man gleichartig bzw. gemischt
substituierte Di- bzw. Triester herstellen.
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Geeignete acylierende Mittel sind z. B. die betreffenden aliphatischen
Säuren selbst oder ihre Anhydride, Halogenide oder Ester mit niederen Alkoholen
(Umesterung) oder auch entsprechende Ketone. Die verwandten aliphatischen Säuren
können geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein. Als Säurekomponente
kommen z. B. die Propionsäure (bei Polyestern), die Buttersäuren, die Crotonsäure,
die Valeriansäuren, die Capronsäure, die Önanthsäure, die Caprylsäure, die Pelargonsäure,
die Caprinsäure, die Laurinsäure, die Myristinsäure, die Pahnitinsäure, die Stearinsäure
usw. in Frage, ferner auch geeignete Ester der Kohlensäure. Von Interesse sind auch
Ester mit substituierten Säuren, z. B. hydroxyl- oder halogenhaltigen Säuren, wie
z. B. Milchsäure. Bei gemischten Estern kann eine der Säurekomponenten z. B. auch
die Ameisensäure oder die Essigsäure sein.
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Unter Verbindungen der Dihydroöstrinreihe sind hier z. B. Östradiol,
Dihydroequilenin und Östriol verstanden.
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Die neuen Verbindungen sollen therapeutische Verwendung finden.
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Beispiel i 2,2 Teile Ostradiol werden in 12 Teilen Pyridin und g Teilen
Propionsäureanhydrid einige Zeit auf 105' erhitzt. Nach dem Erkalten wird langsam
unter Schütteln mit 3oo Teilen Wasser verdünnt, wobei direkt das Östradioldipropionat
auskristallisiert. Nach einigem Stehen werden die Kristalle abfiltriert und mit
n/i-Schwefelsäure, Wasser; gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit
Wasser gewaschen. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren aus wässerigem Methanol.
Schmelzpunkt 10q. bis :r05'.
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Die gleiche Verbindung erhält man auch "'durch Propionylieren von
Östradiol-3- oder :,=#.7-monopropionat vom F. 124,5 bis =25,5 ° bzw. ''tgg bis Zoo
°.
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Beispiel 2 Ein Gemisch von 22,4 Teilen Östradiol, z2 Teilen Pyridin
und io Teilen n-Buttersäureanhydrid wird einige Zeit auf 115' erhitzt. Hierauf läßt
man erkalten und versetzt unter Rühren mit 25o Teilen Wasser, wobei sich ein Öl
ausscheidet. Letzteres wird in Äther aufgenommen und nacheinander mit n/i-Schwefelsäure,
Wasser, n/i-Sodalösung und Wasser gewaschen. Die getrocknete ätherische Lösung wird
vom Lösungsmittel befreit und das restliche Öl im Hochvakuum destilliert. Nunmehr
kann das Ostradioldi-n-butyrat aus Methanolwasser umgelöst werden. Es schmilzt bei
64 bis 65 °.
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In ganz ähnlicher Weise erhält man auch das Östradioldiisobutyrat
vom F. ioo,5 bis 101,5'. Beispiel 3 2,3 Teile Östradiol werden mit 12 Teilen Pyridin
und io Teilen n-Veleriansäureanhydrid einige Zeit im Ölbad auf 115' erwärmt. Die
erkaltete Lösung wird mit 25o Teilen Wasser versetzt, wodurch sich ein Öl ausscheidet,
das mit Äther aufgenommen wird. Die abgetrennte ätherische Lösung wird nacheinander
mit n/i-Schwefelsäure, Wasser, n/i-Sodalösung und Wasser gewaschen und hierauf getrocknet.
Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand durch Hochvakuumdestillation gereinigt.
Das Östradioldi-n-valerianat bildet ein gelbliches Öl.
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In ganz analoger Weise wird auch Ostradioldiisovalerianat erhalten.
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Die Reaktion kann auch in Anwesenheit anderer tertiärer Basen, wie
z. B. Dimethylanilin, Chinolin u. dgl., oder auch ohne solche Basen durchgeführt
werden.
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Beispiel q.
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1,5 Teile Östradiol werden in 15 Teilen Pyridin gelöst und unter Schütteln
mit 4,5 Teilen Caprinylbromid versetzt. Das Gemisch läßt man 12 Stunden stehen,
versetzt dann mit n/2-Schwefelsäure und schüttelt mit Äther aus. Die ätherische
Lösung wird nacheinander mit n/i-Schwefelsäure, Wasser, n/i-Natronlauge, io°/olger
Sodalösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Die getrocknete ätherische Lösung
wird eingeengt und das als Öl zurückbleibende Östradioldicaprinat durch Destillation
im Hochvakuum gereinigt.
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In ganz analoger Weise wird das Ostradioldipalmitat vom F. 63 bis
65' gewonnen.
Beispiel 5 Zu einer Lösung von i Teil Östradiol,
5 Teilen Pyridin und 2o Teilen Dioxan gibt man langsam 5 Teile Chlorameisensäureäthylester
hinzu und läßt die Mischung mehrere Stunden stehen. Hierauf dampft man im Vakuum
zur Trockne ein und schüttelt den Rückstand mit Äther und Wasser aus. Die ätherische
Lösung wird mit verdünnter Säure, Wasser, verdünnter Natriumcarbonatlösung und wiederum
mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes
aus Alkoholwasser erhält man Östradioldiäthylcarbonat vom F. 138 bis 139'.
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Beispiel 6 1,5 Teile Ostradiol werden in 5oo Teilen n/i-Natronlauge
gelöst und unter Schütteln portionenweise mit 6,7 Teilen Caprinylchlorid versetzt.
Nach 2o Minuten wird mit Äther ausgezogen und die ätherische Lösung mit n/i-Natronlauge
und Wasser gewaschen. Nach dem Vertreiben des Lösungsmittels wird das Östradiol-3-monocaprinat
durch Behandeln mit wässerigem Methanol gereinigt. Man erhält es in Blättchen vom
F. 6o °.
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In ähnlicher Weise kann z. B. auch das Östradiol-3-monocapronat bzw.
-caprylat gewonnen werden. Beispiel 7 Eine Lösung von 1,5 Teilen Ostradiol in 5oo
Teilen n/i-Natronlauge wird unter starkem Schütteln mit 4,8 Teilen Palmitylchlorid
in kleinen Anteilen versetzt. Nach 1/2 Stunde säuert man unter Kühlung an, zieht
mit Äther aus und wäscht die abgetrennte ätherische Lösung mit n/i-Natronlauge und
Wasser. Hierauf wird der Äther abdestilliert und das zurückbleibende Östradiol-3-monopalmitat
aus Acetonwasser umgelöst. F. 7o bis 7i °# Beispiel 8 Eine Lösung von 1,5 Teilen
Östradiol in 500 Teilen n/i-Natronlauge wird unter starkem Schütteln portionenweise
mit einer Lösung von 5,2 Teilen Stearylchlorid in 5 Teilen Benzol versetzt. Nach
beendeter Umsetzung wird unter Kühlung schwach angesäuert und das ausgeschiedene
Öl in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mehrmals mit n/5-Natronlauge
und Wasser gewaschen und getrocknet. Das nach dem Abtreiben des Lösungsmittels zurückbleibende
Ostradiol-3-monostearat bildet Kristalle vom F. 78 bis 79'. Es kann aus Aceton
umkristallisiert werden.
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Setzt man Östradiol-3-monostearat mit einem Propionylierungsmittel,
wie z. B. Propionsäureanhydrid oder Propionsäurechlorid, um, so gewinnt man Ostradiol-3-stearat-i7-propionat.
In ähnlicher Weise erhält man z. B. auch das i7-Acetat, das i7-Formiat, das i7-Methylcarbonat
des Östradiol-3-stearats u. dgl.
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Beispiel g Läßt man 2,7 Teile Östradiol, 12 Teile Pyridin und 2 Teile
n-Buttersäureanhydrid bei Zimmertemperatur stehen und arbeitet in üblicher Weise
auf, so erhält man nach mehrmaligem Umkristallisieren Östradiol-i7-mono-n-butyrat
vom F. 166,5 bis 167'. Dieselbe Verbindung gewinnt man z. B. auch durch Einwirkung
von n-Buttersäure auf Ostradiol in der Wärme, wobei man gegebenenfalls in geschlossenem
System arbeitet. In ähnlicher Weise erhält man z. B. auch das i7-Monoisobutyrat
vom F. 183 bis 183,5' sowie das 17-Mono-n-valerianat vom F. 144 bis 144,5' u. dgl.
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Durch Weiterverestern gelingt es, gleich- sowie verschiedenartig acylierte
Diester des Ostradiols herzustellen, wie z. B. das Ostradiol-3,i7-din-valerianat,
das Ostradiol-3-acetat-l7-n-valerianat u. dgl. Beispiel io i Teil Ostradiol wird
mit 1,3 Teilen Caprinsäure vermischt und unter Stickstoff einige Zeit auf etwa Zoo
° erhitzt. Hierauf wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Sodalösung
und Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel vertrieben. Aus dem Rückstand
erhält man durch mehrfaches Umlösen aus wässerigem Methanol das Ostradiol-i7-monocaprinat
vom F. 112 bis 112,5'.
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Die beschriebene Veresterung mit Hilfe der freien Säure kann zweckmäßig
auch in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt werden.
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An Stelle der obenerwähnten Säure kann man auch ihre Ester mit niederen
Alkoholen, wie z. B. Caprinsäuremethylester, zur Acylierung verwenden.
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Dihydroequilenin und Östriol lassen sich in analoger Weise in ihre
entsprechenden Ester, wie z. B. die Dipropionate, die Dibutyrate, die Propionatbutyrate,
die Tripropionate, die Tributyrate, die Tricaprinate u. dgl., überführen.