AT158148B - Verfahren zur Darstellung von Estern des Androstanon-(3)-ols-(17) bzw. Androsten-(4)-on-(3)-ols-(17) oder deren 17-Methylderivaten. - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



   Es wurde gefunden, dass man zu neuen Estern des Androstanon-(3)-ols-(17) bzw. Androsten-(4)-   on- (3)-ols- (17)   oder deren 17-Methylderivaten gelangen kann, wenn man diese Oxyketone mit solchen acylierenden Mitteln verestert, die mehr als 2 C-Atome enthalten und die neben der die Acylierung bewirkenden Gruppe keine zur Salzbildung befähigte oder in eine solche überführbare Gruppe enthalten. 



   Vor Testosteron und Testosteronacetat zeichnen sich die nach vorliegendem Verfahren erhältlichen Ester durch ihre protrahiertere Wirkung aus. Estern mit Fettsäuren vom Propionat an kommt überdies eine besonders kräftige Wirksamkeit im Rattentest zu. 



   Zur Acylierung können sowohl die freien Säuren selbst als auch z. B. ihre Anhydride, Halogenide oder Ester mit niederen Alkoholen verwendet werden. Geeignete Säurekomponenten sind z. B. die Propionsäure, die Buttersäuren,   die Valeriansäuren, die Caprinsäure, die Benzoesäure, die Croton-   säure usw. 



   Als Ausgangsstoffe kommen beispielsweise folgende Oxyketone in Betracht : Testosteron 
 EMI1.2 
 



   Aus der folgenden Zusammenstellung ergibt sich die besonders hohe Wirksamkeit der nach vorliegendem Verfahren erhältlichen Verbindungen : 
 EMI1.3 
 
<tb> 
<tb> Samenblasengewicht <SEP> an <SEP> der <SEP> Ratte <SEP> in <SEP> mg
<tb> Untersuchte <SEP> Verbindung <SEP> I <SEP> nach <SEP> 21 <SEP> Tagen
<tb> nach <SEP> 16 <SEP> Tagen <SEP> # <SEP> nach <SEP> 21 <SEP> Tagen
<tb> Testosteron <SEP> .................................. <SEP> 15 <SEP> 14
<tb> Dihydrotestosteron................................. <SEP> 15 <SEP> 14
<tb> 17-Methyl-testosteron............................... <SEP> 16 <SEP> 14
<tb> 17-Methyl-dihydrotestosteron <SEP> ........................

   <SEP> 16 <SEP> 14
<tb> Testosteron-formiat <SEP> 61 <SEP> 46
<tb> Testosteron-acetat <SEP> ..............................# <SEP> 89 <SEP> # <SEP> 33
<tb> Testosteron-propionat <SEP> 285 <SEP> 106
<tb> Testosteron-n-butyrat <SEP> 375 <SEP> 320
<tb> Tesosteron-iso-butyrat <SEP> ......................... <SEP> 334 <SEP> 135
<tb> Testosteron-n-valerianat <SEP> ......................... <SEP> 400 <SEP> 514
<tb> Testosteron-eaprinat <SEP> .............................. <SEP> 165 <SEP> 190
<tb> Testosteron-benzoat <SEP> ..............................# <SEP> 113 <SEP> 170
<tb> 
 
Zur Durchführung dieser Untersuchungen wurden kastrierte Ratten, die am 1. und 6. Versuehstag je 1 mg der zu untersuchenden Verbindung erhalten hatten, am 16. bzw. 21. Tag getötet und die Gewichte der Samenblasen bestimmt. 



   Die neuen Ester sollen therapeutische Verwendung finden. 



   Beispiel 1 : 1 Gew.-Teil Testosteron wird in 4 Gew.-Teilen trockenem Pyridin gelöst und mit   1#5 Gew.-Teilen   Propionsäureanhydrid   n2 Stunden   auf   1250 erhitzt. Danach   giesst man das 

 <Desc/Clms Page number 2> 

   Hcaktionsgemisch in Wasser und   lässt einige Zeit stehen, wobei Kristallisation eintritt. Die Kristallmasse wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen, über Phosphorpentoxyd getrocknet und liefert nach Umkristallisieren aus Hexan farbloses Testosteron-propionat vom F = 121-123 . 



   Beispiel 2 : Eine Lösung von 1 Gew.-Teil Testosteron in 4   Gew.-Teilen   Pyridin wird mit 2   Gew.-Teilen n-Buttersäure-anhydrid 1   Stunden im Ölbade auf   1250 erhitzt.   Dann versetzt man mit Wasser und lässt längere Zeit stehen, wobei Kristallisation eintritt. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser naehgewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man kristallisiert aus Hexan oder verdünntem Methylalkohol um und erhält so das Testosteron-n-butyrat in Form feiner, leicht   verfilzter   Nadeln vom   F = 111-1130.   
 EMI2.1 
 gemisch in warmes Wasser und rührt etwas um, wobei schon nach kurzer Zeit Kristallisation eintritt. Hierauf wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet. 



  Nach Umkristallisieren aus Hexan oder verdünntem Aceton erhält man das   Testosteron-isobutyrat   in Form derber Nadeln vom F = 134-136 . 



   Beispiel 4 : Man versetzt eine Lösung von 1   Gew.-Teil   Testosteron in 3.   Gew.-Teilen trockenem   Pyridin in der Kälte mit 1 Gew.-teil n-Valeriansäure-chlorid und bewahrt das Ganze längere Zeit bei Zimmertemperatur auf. Danach giesst man die teilweise erstarrte Masse in stark verdünnte Schwefelsäure, äthert aus und   wäscht   die Ätherlösung mit verdünnter Schwefelsäure, Sodalösung und Wasser. Der Eindampfrückstand der Ätherlösung wird aus Hexan und verdünntem Aeeton umkristallisiert und so der Testosteron-n-valeriansäure-ester vom F =   109-111 0 erhalten.   



   An Stelle von Valeriansäure-chlorid kann auch ein anderes   Valeriansäurehalogenid,   wie z. B. das Bromid, Verwendung finden. 



   In ähnlicher Weise gewinnt man auch den Testosteron-isovaleriansäureester vom F = 138 bis 139. 50. 



   Beispiel 5 : Man erhitzt gleiche   Gew.-Teile   Testosteron und Caprinsäure in einer Stickstoffatmosphäre drei Stunden auf   200 .   Dann wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Sodalösung und Wasser gewaschen und eingedampft. Den nach einigem Stehen kristallisierenden   Rückstand   kristallisiert man aus absolutem oder wässerigem Methylalkohol um und erhält so den Testosteroneaprinsäure-ester vom F =   55-57 .   



   Beispiel 6 : 1-44   44 g   Testosteron werden in absolutem Pyridin gelöst und zu dieser Lösung langsam 1 g Benzoylehlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch lässt man mehrere Stunden stehen, giesst dann in   verdünnte Schwefelsäure,   äthert aus   und wäscht   die vereinigtenÄtherauszüge wiederholt mit verdünnter Lauge und zuletzt mit Wasser. Den Rückstand der getrockneten Ätherlösung reinigt man durch Umkristallisation aus Hexan und/oder Hochvakuumsublimation und gewinnt so das Testosteron-benzoat vom F =   198-2000.   



   Beispiel 7 :   0#5 Gew.-Teile Dihydrotestosteron   werden in 15 Gew.-Teilen trockenem Pyridin 
 EMI2.2 
 Lösung fast farblos bleibt. Man giesst das Reaktionsgemisch sodann in Wasser und lässt einige Zeit stehen, wobei sofort Kristallisation eintritt. Die Kristallmasse wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen, über Phosphorpentoxyd getrocknet. Das so erhaltene   Dihydrotestosteron-propionat   schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei   12012in.   



   In ganz analoger Weise erhält man z. B. auch den Buttersäureester sowie die   n-Valeriansäureester.  
Die Reaktion kann auch in Anwesenheit anderer tertiärer Basen, wie z. B. Dimethylanilin, oder selbst ohne solche durchgeführt werden. 



   In ähnlicher Weise werden z. B. auch   17-trans-Androstanon- (3)-ol- (17)-hexahydrobenzoat   vom   F= 165-166  und 17-eis-Androstanon- (3)-ol- (17)-hexahydrobenzoat   vom F = 136-137" gewonnen. 



    PATENT-ANSPRÜCHE :  
1. Verfahren zur Darstellung von Estern des   Androstanon- (3)-ols- (17)   bzw.   Androsten- (4) -     on- (3)-ols- (17)   oder deren   17-iethylderivaten,   dadurch gekennzeichnet, dass man diese Oxyketone mit solchen acylierenden Mitteln verestert, die mehr als 2 C-Atome enthalten und die neben der die Acylierung bewirkenden Gruppe keine zur Salzbildung befähigte oder in eine solche   überführbare   Gruppe enthalten.

Claims (1)

1. 2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Versterung mit Fettsäureabkömmlingen durchführt, deren Säurerest 3 bis 10 C-Atome enthält.