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Verfahren zur Darstellung von 17 Monoestern des östradiols Die Feststellung,
daß die Ester des Testosterons eine bedeutend höhere physiologische Wirksamkeit
als das Oxylceton selbst zeigen, ließ es den Erfindern vorliegender Erfindung wünschenawert
erscheinen, die physiologische Wirksamkeit .der entsprechenden Ester des Östradiols
(Dhydrofollikelhormons), dessen chemische Konstitution große Ähnlichkeit mit der
des Testikelhormons besitzt, zu untersuchen. Es war daher zunächst erforderlich,
eine allgemeine Darstellungsmethode für diese in der Literatur bis auf das nur auf
umständlichem Wege dargestellte und bisher kaum rein erhaltene Monoacetat noch nicht
beschriebenen Ester auszuarbeiten.
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Man konnte daran denken, daß man am einfachsten, zu dem in Stellung
17 veresterten Ostradiol gelangen würde, wenn man zuerst die Diester nach bekannten
Methoden herstellt und diese dann einer Halbverseifung unterwirft. Es hat sich indessen
gezeigt, daß man unter diesen Bedingungen zu einem Gemisch von vier sehr schwer
trennbaren Körpern gelangt, nämlich dem r7-Monoester, dem 3-Monoester, unangegriffenem
Diester und wiedergebildetem Diol.
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Es wurde nun gefunden, daß man auf einfache Weise und in nahezu quantitativer
Ausbeute zu den in der Tat wegen ihrer physiologischen Eigenschaften sehr wertvollen-
i7-Estern des Ostradiols gelangt, wenn man das Östron zunächst in den Methoxymethyläther
überführt, in diesem die Ketogruppe in Stellung 17 in eine sekundäre Alkoholgruppe
reduziert, den reduzierten Äther an der neugebildeten alkoholischen Hydroxylgruppe
verestert und schließlich spaltet. Der Erfolg der Reaktion beruht auf der von den
Erfindern festgestellten Tatsache, daß die Äther, wenigstens die niederen Homologen,
ohne weiteres schon unter solchen Bedingungen gespalten werden können, die die Ester
vollständig unangegriffen lassen.
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In der Praxis führt man die Herstellung der -z7-Ester des Östrad'ols
zweckmäßig so durch, daß man Monochlordimethyläther auf die Natriumverbindung des
Östrons der Formel C18 H22 02 zur Einwirkung bringt, wobei das zemischte Formal
.der Formel
entsteht. Dieses Acetal wird dann mittels
Natriums und Alkohols
oder auch katalytisch unter Verwendung bekannter Methoden zum sekundären Alkohol
reduziert. Hierbei erhält man das dem Östradiol vom Schmelzpunkt 174 bis i75° (korr.)
entsprechende Derivat, dem in der Regel sein Stereoisomeres in untergeordneter Menge
beigemischt ist. Das Rohprodukt wird mit Säureanhydriden oder Säurechlor--den in
Gegenwart tertiärer Basen oder auch mit Ketonen in ätherischer Lösung verestert,
wobei die Äthergruppe als solche unversehrt bleibt. Durch eine Behandlung mit z.
B. verdünnten Mineralsäuren wird der Äther unter Regenerierung der phenolischen
Hydroxylgruppe gespalten, ohne daß der in Stellung 17 gebildete Ester wieder verseift
wird. Sofern man den dem obenerwähnten Stereoisomeren entsprechenden Ester entfernen
will, kann man dies durch eine der üblichen Reinigungsmethoden bewirken. Beispiel
i 279 (lho Mol) Ostron werden in der Wärme in Zoo ccm wasserfreiem Dioxan
gelöst. Zur kochenden Lösung gibt man i io ccm Natriumäthylat (23g Natrium auf 11
Äthylalkohol) und nach vollkommenem Abkühlen So ccm einer BenzolIösung von MonochlordirnethylätherCI-CH2-O-CH$
(81 g pro Liter) hinzu.
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Die Umsetzung erfolgt fast augenblicklich, das gebildete Natriumchlorid
verleiht der Lösung eine milchige Trübung. Nach 15 Minuten Stehenlassen gibt
man nochmals nacheinander Natriumäthy lat und Monochlordimethyläther in den bereits
genannten Mengen hinzu. i1Ian wartet wieder 15 Minuten und wiederholt diese Operation
nochmals.
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Das Reaktionsgemisch wird nach 30 Minuten Stehenlassen mit'Benzol
verdünnt und hierauf dreimal mit je einem gleichen Volumen normaler Natronlauge
ausgeschüttelt, wobei etwa 1,4 g Östron wiedergewonnen «-erden. Nur ein sehr kleiner
Anteil Östron ist also nicht in Reaktion getreten. Die Ausbeute an dem gemischten
Formal beträgt t96 % der Theorie; sie kann vollständig quantitativ gestaltet
werden, wenn man nach Abdestillieren des größten Teils des Lösungsmittels im Vakuum
.den Rückstand noch zweimal der abwechselnden Behandlung mit Natriurnäthylat und
Monochlordimethyläther unterwirft.
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Nach Abdampfen des Benzols erhält man einen farblosen öligen Rückstand,
der nach Hinzufügen von Petroläther sofort kristallisiert. Nach Umkristallisieren
aus Alkohol erhält man den Methoxymethyläther des Üstrons in schönen seidenglänzenden
Nadeln, die bei ioo ° schmelzen. Das aus der vorhergehenden Operation stammende
Rohprodukt (z9,2 g) wird in einem Liter absolutem Alkohol aufgelöst und in der Wärme
unter lebhaftem Rühren mit 5o g Natrium reduziert. Man fällt durch Eingießen in
Wasser, zieht mit Äther aus, wäscht die Ätherlösung reichlich mit Wasser bis zu
neutraler Reaktion und destilliert hierauf zur Trockne. Der Rückstand stellt ein
farbloses und zunächst nicht kristallisierendes Öl dar, das in den üblichen organischen
Lösungsmitteln außer Petroläther leicht löslich ist. Ausbeute 26,g g. Es entspricht
in seiner Zusammensetzung dem Methoxymethyläther des Ostradiols und liefert durch
kurzes Aufkochen mit alkoholischer Salzsäure als Hauptprodukt das Üstradiol vom
Schmelzpunkt 174 bis 175' (korr.).
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Das rohe Reduktionsprodukt wird scharf getrocknet und hierauf in einem
Gemisch von 34 g Benzoesäureanhydrid und i 5o ccm trokkenem Pyridin gelöst. Nach
2stündigem Kochen am Rückflußkühler gibt man 2 ccm Wasser zu dem Gemisch, um den
Überschuß an Anhydrid zu zerstören; man erwärmt hierauf noch 15 Minuten.
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Das Reaktionsgemisch wird in Äther aufgenommen und hierauf zuerst
mit verdünnter Salzsäure zur Entfernung der Base und dann mit Soda zur Entfernung
,der Säure und schließlich mit Wasser gewaschen.
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Nach Verdampfen des Lösungsmittels löst man den öligen Rückstand in
einem Gemisch von i5o ccm absolutem Alkohol und i5 ccm rauchender Salzsäure und
läßt genau eine Minute lebhaft aufkochen.
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Das Reaktionsgemisch wird durch Eingießen in Wasser gefällt; man zieht
mit Äther aus und wäscht die ätherische Lösung mit Wasser. Nach Ab-destillieren
des Äthers hinterbleibt ein wenig gefärbtes 01, das nach Anreiben mit etwas
Methylalkohol nach einiger Zeit kristallisiert. Der 17-Monobenzoesäureester des
Östradiols wird nach Umkristallisieren aus sehr wenig Alkohol in Form kleiner farbloser
Kristalle erhalten, die bei 95'
schmelzen und im allgemeinen viel löslicher
als das Isomere, das 3-Benzoat, sind. Ausbeute 28 g.
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Das bei den vorbeschriebenen Operationen in sehr geringer Menge mit
entstandene Stereoisomere des 17-Benzoats findet sich in den bei der Umkristallisation
des letzteren anfallenden Mutterlaugen. Es ist noch leichter löslich und besitzt
weniger Neigung zur Kristallisation. Beispiel-26,3 g des durch Einwirken von Natrium
und Alkohol erhaltenen Reduktionsproduktes des Methoxymethyläthers des
Üstrons
wird in einem Gemisch von i Gewichtsteil Essigsäureanhydrid und 3 Gewichtsteilen
Pyridin gelöst und 30 Minuten auf dem Wasserbad gekocht. Man fällt hierauf
durch Eingießen in Wasser, zieht mit Äther aus und wäscht die ätherische Lösung
mit verdünnter Salzsäure, dann mit Natriumcarbonat und schließlich mit Wasser bis
zu neutraler Reaktion.
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Nach der Hydrolyse des Äthers mit alkoholischer Salzsäure und Aufarbeiten
in der oben-beschriebenen Weise erhält man ein Öl, das leicht aus sehr wenig Methanol
kristallisiert und das 17-Acetylöstradiol darstellt. Ausbeute 24,5 Beispiel 3 27
g Ostron werden unter den im Beispiel i gegebenen Angaben mit insgesamt 33 g Chlormethylisopropyläther
in Benzollösung behandelt. Nach Aufarbeiten wie in Beispiel i werden 1,9 g Östron
zurückgewonnen, und man erhält 32 g Rohprodukte, welche mit Alkohol und Natrium
reduziert werden. Ausbeute an Reduktionsprodukt: 28,5 g. Man verestert unter den
Bedingungen ,des Beispiels :2 mit einem- Gewichtsteil Valeriansäureanhydrid und
erhält so 28 g Östradiol-r7-n-valeriansäureester. Nach Umkristallisieren in wäßrigem
Isopopropanol schmilzt der Ester bei 141' (unkorrigiert).