DE1096904B - Verfahren zur Herstellung des 17-Undecenoats des OEstradiols - Google Patents

Verfahren zur Herstellung des 17-Undecenoats des OEstradiols

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DE1096904B
DE1096904B DES57543A DES0057543A DE1096904B DE 1096904 B DE1096904 B DE 1096904B DE S57543 A DES57543 A DE S57543A DE S0057543 A DES0057543 A DE S0057543A DE 1096904 B DE1096904 B DE 1096904B
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George Rosenkranz
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Description

DEUTSCHES
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung des 17-Undecenoates des östradiols, welches ein neues östrogenes Hormon mit einer außerordentlich wertvollen verlängerten Wirkungsdauer im Vergleich zum Östradiol und dessen bekannten Estern darstellt.
Es wurde gefunden, daß 3,17-Diester des Östradiols, in denen die 17-ständige Estergruppe den Rest der Undecensäure trägt, leicht selektiv zum 17-Monoundecenoat hydrolysiert werden können. Dies ist besonders dann der Fall, wenn die 3ständige Acyloxygruppe sich von niedrigen aliphatischen Säuren oder der Benzoesäure ableitet. Das neue Verfahren besteht darin, daß ein 3,17-Diester des Östradiols, der wenigstens in 17-Stellung eine Undecenoylgruppe besitzt, in an sich bekannter Weise selektiv am Kohlenstoffatom-3 hydrolysiert wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Gleichung veranschaulicht werden:
OR2
OR,
R1O-
Base
HO—k
In der obigen Gleichung steht R1 für eine Acylgruppe, vorzugsweise eine solche, die sich von niedrigen aliphatischen Säuren mit weniger als 7 Kohlenstoffatomen oder Benzoesäure ableiten, oder die Undecenoylgruppe und R2 für die Undecenoylgruppe.
Die neuen Verbindungen besitzen eine stärkere und länger anhaltende östrogene Wirkung als andere Verbindungen ähnlicher Konstitution, z. B. das Östradiol-17jS-cyclopentylpropionat.
Der zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsmaterial benötigte Diester wird hergestellt, indem Östradiol oder ein bekannter 3-Monoester dieser Verbindung, wie z. B. das 3-Monoacetat oder das 3-Monobenzoat, in Pyridin unter Zimmertemperatur abgekühlt und dann mit Undecenoylchlorid in leichtem Überschuß über die zur Veresterung der freien Hydroxylgruppe oder -gruppen benötigte Menge verestert wird. So werden bei der Verwendung von Östradiol etwas mehr als 2 Moläquivalente zugefügt, und für den Fall, daß ein 3-Monoester des Östradiols verwendet wird, wird etwas mehr als 1 Moläquivalent Undecenoylchlorid zugefügt. Die Reaktionsmischung wird während der Zugabe unter etwa 40° C gehalten und dann genügend lange bei Zimmertemperatur stehengelassen, um die Reaktion zu beendigen. Nach den üblichen Abtrennungsverfahren wird dann der entsprechend 3,17-Diester des Östradiols erhalten.
Verfahren zur Herstellung
des 17-Undecenoats des östradiols
Anmelder:
Syntex S.A., Mexiko (Mexiko)
Vertreter: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,
Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg
und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,
Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39
Beanspruchte Priorität:
Mexiko vom 26. März 1357
Howard H. Ringold, Enrique Batres
und George Rosenkranz, Mexiko (Mexiko),
sind als Erfinder genannt worden
Dieser Diester wird nun erfindungsgemäß durch Umsetzung mit einer Base, wie z. B. Kaliumcarbonat, in einem Gemisch aus Wasser und niedrigen aliphatischen Alkoholen während etwa 2 bis 30 Stunden selektiv hydrolysiert. Ist die 3-Estergruppe die einer niedrigen aliphatischen Säure oder Benzoesäure, so genügt der untere angegebene Zeitbereich. Für entsprechende Undecenoate ist der längere Zeitbereich zur Hydrolyse notwendig.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
Beispiel 1
Eine Lösung von 100 g Östradiol in 500 ecm wasserfreiem Pyridin wurde in einem Eisbad auf etwa 100C abgekühlt, dann wurden langsam 150 g (2,5 Moläquivalente) Undecenoylchlorid zugefügt, wobei die Temperatur der Mischung bei höchstens 4O0C gehalten wurde. Am Ende dieser Zugabe wurde die Mischung 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann V2 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Anschließend wurde in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und der Extrakt mit 5°/oiger Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
009 698/518
und zur Trockne eingedünstet.' Der Ölige -Rückstand bestand aus den Diundecenoat des Östradiols.
Dieser rohe Diester wurde mit 100 ecm Methanol gemischt. Zu der erhaltenen Suspension wurde unter Rühren langsam eine Lösung von 36,5 (etwa 2 Moläquivalente) Kaliumcarbonat in 500 ecm Wasser und 4500 ecm Methanol zugegeben. Das Rühren wurde weitere 30 Stunden fortgesetzt und die Mischung dann mit Essigsäure neutralisiert, mit 1200 ecm Wasser verdünnt, abgekühlt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedunstet. Die Kristallisation des Rückstandes aus Äther-Methanol gab das 17-Undecenoat des Östradiols in Form kleiner Platten; F. = 105 bis 106°; aD = +42° (Chloroform), Maximum der UV-Absorption bei 280 bis 282 ηαμ. (log E 3,30).
Beispiel 2
Entsprechend Beispiel 1 wurde das 3-Benzoat des Östradiols mit 1,25 Moläquivalenten Undecenoylchlorid behandelt. Es wurde so das 3-Benzoat-17-undecenoat des Östradiols in Form eines Öls erhalten. Diese Verbindung wurde am Kohlenstoff in 3-Stellung selektiv hydrolysiert, indem mit einer wässerigen methanolischen Lösung von Kaliumcarbonat in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1, jedoch 2 Stunden, behandelt wurde. Es wurde so das 17-Undecenoat des Östradiols erhalten, das identisch ist mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkt.
Wenn das 3-Acetat des Östradiols in. gleicher Weise behandelt wurde, so wurde dasselbe Endprodukt über das 3-Acetat-17-undeceonat des Östradiols erhalten.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH:
    Verfahren zur Herstellung des 17-Undecenoats des Östradiols, dadurch gekennzeichnet, daß ein 3,17-Diester des Östradiols, der wenigstens in 17-Stellung eine Undecenoylgruppe besitzt, in an sich bekannter Weise selektiv am Kohlenstoffatom-3 hydrolysiert wird.
    © 009 698/518 1.61
DES57543A 1957-03-26 1958-03-26 Verfahren zur Herstellung des 17-Undecenoats des OEstradiols Pending DE1096904B (de)

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DE (1) DE1096904B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0486268B1 (de) * 1990-11-16 2002-01-09 Triquest L.P. Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxystyrol
CN109503690A (zh) * 2017-09-15 2019-03-22 江苏远大信谊药业有限公司 一种庚酸雌二醇的合成工艺

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0486268B1 (de) * 1990-11-16 2002-01-09 Triquest L.P. Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxystyrol
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