CH370779A - Verfahren zur Herstellung des 17-Undecenoates von Östradiol - Google Patents

Description

  Verfahren zur     Herstellung    des     17-Undecenoates    von     Östradiol       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  Verfahren zur Herstellung des     17-Undecenoates    von       Östradiol,    welches dadurch :

  gekennzeichnet ist, dass  man einen     3,17-Diester    von     Östradiol,    welcher min  destens in     17-Stellung    eine     Undecenoylgruppe    auf  weist, am C-3 selektiv     hydrolysiert.    Das     17--Undecen-          oat    von     Östradiol    ist ein neues     östrogenes    Hormon  mit besonders erwünschter verlängerter Wirkung im  Vergleich zu     östradiol    und seinen bekannten     Estern.     



  Es wurde gefunden,     d'ass    die     3,17-Diester    von       Östradiol,    welche in     17-Stellung    eine     Undecenoyl-          gruppe    aufweisen, leicht selektiv     hydrolysiert    werden  können unter Bildung des     17-Monoundecenoates.     Dies     gilt    besonders, wenn die     3-Acyloxygruppe    von  einer niedrigen     aliphatischen    Säure, vorzugsweise mit  weniger als 7     C-Atomen,    oder von     Benzoesäure    abge  leitet ist.  



  Die Herstellung der     Ausgangsstoffe    kann so erfol  gen, dass man     Östradiol    oder einen bekannten     3-          Monoester    davon, wie das     3-Monoacetat    oder das       3-Monobenzoat,    in     Pyridin    unterhalb Zimmertem  peratur abkühlt und dann zur     Veresterung    der  freien     Hydroxylgruppe    oder     -gruppen    mit     Und'ecen-          oylchlorid    in geringem     überschuss    über die theoretisch  erforderliche Menge behandelt.

   Bei     Verwendung    von       Östradiol    fügt man somit wenig über 2     molare    Äqui  valente, und bei Verwendung     eines        3-Monoesters    von       Östradiol    wenig über 1     molares        Äquivalent        Undecen-          oylchlorid    zu. Das Reaktionsgemisch wird während  der Zugabe unterhalb etwa 40  C gehalten und nach  her so lange bei Zimmertemperatur stehengelassen,  bis die Reaktion beendet ist.

   Unter Benutzung     übl-          cher    Trennungsverfahren erhält man sodann den  entsprechenden     3,17-Diester    von     östradiol.    Dieser       Diester    wird     erfindungsgemäss    selektiv     hyd!rolysiert,     z. B. durch Behandeln mit einer Base, wie     Kalium-          carbonat,    während 2-30 Stunden in einem Medium    aus     Wassern    und einem niedrigen     aliphatischen    Alko  hol.

   Wenn die     3-Estergruppe    diejenige einer niedrigen       aliphatischen    Säure oder von     Benzoesäure    ist, so  genügt die kürzere Reaktionszeit, und wenn die     3-          Estergruppe    diejenige der     Undecensäure    ist, so ist  die längere Reaktionszeit vorzuziehen.  



  <I>Beispiel 1</I>  Eine Lösung von 100 g     Östradiol    in 100     cm3     wasserfreiem     Pyridin    wurde in einem Eisbad auf       ungefähr    10 C     gekühlt    und dann     mit    150 g (2,5       molare    Äquivalente)     Undecenoylchlorid    behandelt,  welches     langsam    zugefügt wurde, wobei dafür gesorgt  wurde, dass die Temperatur des Gemisches nicht über  40  C anstieg.

   Nach Beendigung der     Säurechlorid-          Zugabe    wurde das     Reaktionsgemisch    15 Stunden  bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann eine  halbe Stunde auf dem     Dampfbad    erhitzt. Hierauf  goss man es     in    Wasser, extrahierte mit Äther, wusch  den Auszug mit 5     "/aiger        Salzsäure,    Wasser,     verdünn-          ter        Natriumcarbonat-Lösung    und Wasser, trocknete  über wasserfreiem     Natriumsulfat    und dampfte zur  Trockne ein.

   Der     äuge    Rückstand bestand aus dem       Diundecenoat    von     östradiol.     



       Dieser    rohe     Diester    wurde mit 100     cm3        Methanol     vermischt. Die erhaltene Suspension wurde     gerührt     und mit einer Lösung von 36,5 g     (ungefähr    2     molare     Äquivalente)     Kaliumcarbonat        in    500     em3    Wasser  und 4500     cm3    Methanol behandelt, welche der  mechanisch gerührten Suspension     langsam    zugesetzt  wurde.

   Das     Rühren    wurde weitere 30 Stunden lang  fortgesetzt, worauf man das     Gemisch    mit Essigsäure  neutralisierte, mit 1200 cm-' Wasser verdünnte, kühlte  und mit Äther extrahierte. Der Auszug wurde mit  Wasser     neutralgewaschen,    über     wasserfreiem    Na  triumsulfat getrocknet und zur Trockne     eingedampft.     Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther-      Methanol erhielt man das     17-Undecenoat    von     Öst-          radiol    in Form von     dünnen    Blättchen, Schmelzpunkt  105-106  C,     [a]D    + 42  (Chloroform),

   Ultraviolett  Absorptionsmaximum bei 280-282     mu    (log E 3,30).  <I>Beispiel 2</I>  Gleich wie     in    Beispiel 1 wurde das     3-Benzoat    von       Östradiol    mit 1,25     molaren        Aquivalenten    von     Und'e-          cenoylchlorid    behandelt. Man     erhielt    in     dieser    Weise  das     3-Benzoat-17-undecenoat    von     Östradiol        in        Form     eines Öls.

   Diese     Verbindung    wurde an C-3 selektiv       hydrolysiert,    durch Reaktion mit     einer        wässerig-          methanolischen    Lösung von     Kaliumcarbonat    in glei  cher Weise wie in Beispiel 1, jedoch     während    2 Stun-    den. Man erhielt das     17-Undecenoat    von     östradiol,     das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt iden  tisch war.  



  Wurde das     3-Acetat    von     östradiol    in gleicher       Weise    behandelt, so erhielt man das gleiche Endpro  dukt und als Zwischenprodukt das     3-Acetat-17-          undecenoat    von     östradiol.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des 17-Undecenoates von östradiol, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 3,17-Diester von östradiol, welcher mindestens in 17-Stellung eine Undecenoylgruppe aufweist, an C-3 selektiv hydrolysiert.