DE953874C - Verfahren zur Herstellung von Malonsaeurediaethylester - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Malonsäurediäthylester Malonsäurediäthylester ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung einer Reihe von pharmazeutischen Präparaten. Zu seiner Entstehung führen vielerlei Reaktionen (vgl. Beilstein, »Handbuch der Organischen Chemie«, Hauptwerk, Bd.2, S.573 und 574, I. Ergänzungswerk, Bd. 2, S. 248, und II. Ergänzungswerk, Bd. 2, S. 254).
• Für die großtechnische Herstellung des Esters geht man ausschließlich von chloressigsaurem Natrium aus, setzt dieses mit Natriumcyanid zu cyanessigsaurem,Natrium um und gewinnt daraus, entweder durch Verseifung mit Alkalien und anschließender Fällung mit Calciumchlorid, das malonsaure Calcium oder durch Eindampfen der Lösung ein Salzgemisch, welches etwa je zur Hälfte aus Natriuinchlorid und cyanessigsaurem Natrium besteht. Das malonsaure Calcium wird mit einer anorganischen oder organischen Säure zu Malonsäure umgesetzt und aus dieser anschließend durch Veresterung mit Äthylalkohol Malonsäurediäthylester erhalten. Die von verschiedenen Bearbeitern erhaltenen Ausbeuten dieses Verfahrens

  sind die folgenden : Ausbeute (auf Chlor-

  essigsäure bezogen)

  O. J. Magidsson und I. G. Sil-

  berg, »Chemisches Centralblatt«

  (1932), Bd. I, S. 1362 . . . . . . . . 63 bis W%

  W. Longinow und G. Swetlow,

  »Chemisches Centralblatt«

  (1933), Bd. II, S. 3831 ....... 65 bis 710/0

  C. H. Kao und K. H. Chen,

  »Chemisches Centralblatt«

  (1934), Bd. II, S.3108 ....... 56°/o

  C. H. Kao und K. H. Chen,

  »Chemisches Centralblatt«

  (1937), Bd.II, S. 3309 ......: 700/a

  .uas baizgemiscn, weiches nureti rmnampten aer Kochsalz und cyanessigsaures Natrium enthaltenden Lösung gewonnen wurde, kann auch direkt mit einer Mischung aus Äthylalkohol und anorganischer Säure gleichzeitig verseift und verestert werden.

  So erhalten an Malonester: Ausbeute (auf Chlor-

  essigsäure bezogen)

  0. J. Magidsson und I. G. Sil-

  berg, a. a. 0. .......'........ bis zu 730/0

  Gatterman, »Die Praxis des

  organischen Chemikersec,

  33. Auflage (1g48), S. 230 .... 56 bis 62,5%

  Ross und -Bibbins, »Industrial

  Engineering Chemistry«, Bd. 29,

  S. 1341 bis 1343 (1937) ...... 7o0/0 eines Esters

  von go%igerRein-

  heit (entsprechend

  63%Peinprodukt)

  J. Schweyzer, »Die Fabrikation

  pharmaz. u. chem. techn. Pro-

  dukte« (Berlin 1g31), S. 102 .. etwa 7o0/0, wobei

  noch verschiedene

  Rechenfeblerinder

  Veröffentlichung

  enthalten sind.

  Nach der USA.-Patentschrift 2 459 144 soll durch Verwendung von Benzol als Lösungsmittel bei der Verseifung und Veresterung des obigen Salzgemisches mit Schwefelsäure und Alkohol eine Herabsetzung der Reaktionstemperatur und eine Steigerung der Ausbeute zu erreichen sein. Man erhält dort aus 64o lbs Monochloressigsäure gog lbs Malonsäureester, das sind 84% der Theorie (io8o lbs). Dieser Ester ist aber nur von go%iger Reinheit, so daß im Endeffekt auch nur 74% reiner Malonester, bezogen auf Monochloressigsäure, gewonnen werden können.
• Von Erdos (»Bulletin de la Socidte chimique de France« [5], Bd.16, S.150 und 151 [1g49], und »Angewandte Chemie«, Bd. 63 [195r], S. 329), wurde vorgeschlagen, als Veresterungskatalysator für organische Säuren Chlorsulfonsäure zu verwenden. Die von Erdos genannten Ausbeuten sind sehr schwankend. Für Dicarbonsäuren wurden die folgenden Werte angegeben:

  Säure hol mol Reaktionszeit Reaktions- Ausbeute

  Alkohol

  CISO'H

  in Stunden

  temperatur

  °

  Oxalsäure . .. . .. . . .. .. .. .. . 7,0 0,04 2 siedend 15

  Bernsteinsäure . . . . . . . . . . . . 3,5 o,bo5 bis o,o1 4 84 bis 85° 5o bis 64

  Fumarsäure . . . . . . . . . . . . . . . 3,5 0,05 bis 0,4 4 84 bis 85° 5o bis 70

  Weinsäure ................ 7,0 o,04 2 siedend 83

  Die Menge des Katalysators (Cl-S03H) bei der Veresterung darf nach Erdos ein bestimmtes Maß nicht übersteigen, da sonst die Ausbeuten an Ester wieder absinken. Mit Mengen bis o,4o Mol Katalysator erhält er, z. B. bei der Veresterung von Fumarsäure, steigende Ausbeuten bis 700/0, aber bei weiterer Erhöhung der Katalysatormenge ein Absinken der Ausbeute und bei i Mol Katalysator bereits Verkohlung. Nach seinen Befunden war es daher unwahrscheinlich, daß die gleichzeitige - Verseifung der Cyanessigsäure zu Malonsäure und deren Veresterung zu Malonsäurediäthylester mit Chlorsulfonsäure zu besonders guten Ergebnissen führen könnte. Denn bei der gleichzeitigen Verseifung und Veresterung der Cyanessigsäure muß man nach den bisherigen Erfahrungen i bis -2 Mol anorganischer Säure je Mol. Carbonsäure einsetzen. Dabei war zu erwarten, daß eine Zersetzung der gebildeten Malonsäure -- ähnlich der Fumarsäure - eintreten würde, und es war nicht vorauszusehen,, daß die Veresterung der gebildeten Malonsäure als nächsthöheres Homologes der Oxalsäure mit einer besonders guten Ausbeute gelingen würde. .
• Überraschenderweise wurde nun jedoch gefunden, daß die Chlorsulfonsäure mit ausgezeichnetem Ergebnis gleichzeitig zur Verseifung der Cyanessigsäure und zur Veresterung der sich hierbei bildenden Malonsäure zum Malonsäureester eingesetzt werden kann, so daß die Umsetzung der Cyanessigsäure und des Alkohols zum Malonsäureester in einem einzigen Arbeitsgang durchgeführt werden kann.
• Nach dem Verfahren der Erfindung.. lassen sich reine Cyanessigsäure (i Mol), absoluter Äthylalkohol -(3 Mol) und Chlorsulfonsäure (o,75 Mol) mit einer Ausbeute von etwa g30% zu Malonsäurediäthylester umsetzen, und zwar praktisch frei von Begleitstoffen. Unter Berücksichtigung des Umstandes, daß bereits vorgeschlagen wurde, technisch reine Cyanessigsäure mit einer/Aüsbeute von go bis 94% aus Monochloressigsäure herzustellen, ergeben sich daher bei technischen Ansätzen Ausbeuten von durchschnittlich 85%, bezogen auf Monochloressigsäure.
• Demnach wird also nach dem neuen Verfahren eine merkliche Ausbeutesteigerung erzielt, das Verfahrensprodukt wird in einer bisher unerreichten Reinheit erhalten und außerdem wird die lästige und kostspielige Verwendung von Lösungsmitteln erspart. Schließlich kann durch den Verzicht auf das Arbeiten mit Lösungsmitteln die Apparatur auf die Hälfte verkleinert werden.
• Beispiel 425 g Cyanessigsäure (5 Mol), (Säuregehalt g8,30/0, Stickstoffgehalt 15,g80/0, Reinheitsgrad also etwa 97%) werden in 870 cm3 (15 Mol) absolutem Äthylalkohol gelöst. Unter Kühlung und Rühren werden 245 cm" (3.75 Mol) Chlorsulfonsäure tropfenweise in dem Maße zugegeben,. daß die Temperatur zwischen 2o bis 30° gehalten werden kann. Nach Beendigung der Chlorsulfonsäurezugabe läßt man. die Mischung ohne Kühlung sich langsam erwärmen. Bei etwa 45 .bis 50° setzt unter Temperaturanstieg Salzabscheidung und H C1-Entwicklung ein, wobei erneut stark gekühlt werden muß, damit die Reaktion nicht zu heftig wird. Nach dem Abklingen der Reaktion erhitzt man die Mischung allmählich auf 9o bis 95° und hält mehrere, z. B. 6 bis 8 Stunden, bei dieser Temperatur, bis der Gehalt an Malonsäureester nicht mehr wesentlich steigt.
• Danach wird die Mischung auf etwa 6o° abgekühlt und so viel warmes Wasser von gleicher Temperatur zugesetzt, daß die gesamte Salzabscheidung (bestehend aus Ammoniumchlorid und Ammoniumsulfat) in Lösung geht und über dieser Salzlösung der Malonester sich klar abscheidet. In einem Scheidetrichter wird die wäßrige Phase abgelassen und die Esterphase je zweimal mit gesättigter Kochsalz- und gesättigter Kochsalz-Soda-Lösung gewaschen. Das ablaufende Salzwasser muß hiernach schwach alkalisch reagieren.
• Man kann gewünschtenfalls die wäßrigen Phasen noch getrennt mit Benzol extrahieren, wie oben waschen und mit der Esterschicht vereinigen und erhält nach Abdampfen des Benzols eine Menge von 76o g rohem Malonsäurediäthylester, den man in einer kleinenFraktionierkolonne imVakuum destilliert. Nach wenigen ccm Vorlauf destilliert der reine Malonester bei Kp." = 85° (Dichte = i,o6i bis i,o62). Die Ausbeute beträgt 728 g = 9i°/a, bezogen auf 97o/oige Cyanessigsäure, entsprechend 93,8°/o, auf iooo/oige Cyanessigsäure berechnet.

Claims (2)

1. PATENTANSPROCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Malonsäurediäthylester durch gleichzeitige Verseifung _von Cyanessigsäure zu Malonsäure und deren Veresterung, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verseifungsmittel und Veresterungskatalysator Chlorsulfonsäure verwendet.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i,- dadurch gekennzeichnet, daß auf i Mol Cyanessigsäure und 3 Mol Alkohol 0,75 Mol Chlorsulfonsäure . angewendet werden.