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Publication number: DEC0005778MA
Authority: DE

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 3. Mai 1952 Bekanntgemacht am 14. Juni 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

Malonsäurediäthylester ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung einer Reihe von pharmazeutischen Präparaten. Zu seiner Entstehung führen vielerlei Reaktionen (vgl. Beilstein, »Handbuch der 5 Organischen Chemie«, Hauptwerk, Bd. 2, S. 573 und 574, I. Ergänzungswerk, Bd. 2, S. 248, und. II. Ergänzungswerk, Bd. 2, S. 254).

Für die großtechnische Herstellung des Esters geht man ausschließlich von chloressigsaurem Natrium aus, setzt dieses mit Natriumcyanid zu cyanessigsaurem Natrium um und gewinnt daraus, entweder durch Verseifung mit Alkalien und anschließender Fällung mit Calciumchlorid, das malonsäure Calcium oder durch Eindampfen der Lösung ein Salzgemisch, welches etwa je zur Hälfte aus Natriumchlorid und cyanessigsaurem Natrium besteht. Das malonsäure Calcium wird mit einer anorganischen oder organischen Säure zu Malonsäure umgesetzt und aus dieser anschließend durch Veresterung mit Äthylalkohol Malon-

ao säurediäthylester erhalten. Die von verschiedenen Bearbeitern erhaltenen Ausbeuten dieses Verfahrens Sind die folgenden: Ausbeute (auf Chlor- ■·

essigsäure bezogen)

0. J. Magidsson und LG. Silberg,» Chemisches Centralblatt« 25

(1932), Bd. I, S. 1362 . 63 bis 64%

W. Longinow und G. Swetlow,
»Chemisches Centralblatt«

(1933), Bd. II, S. 3831 65 bis 7i°/₀

C. H. Kao und K. H. Chen, 30

»Chemisches Centralblatt«

(1934), Bd. II, S. 3108 56<7o

C. H. Kao und K. H. Chen,
»Chemisches Centralblatt«

(1937), Bd. II, S. 3309 70% 35

Das Salzgemisch, welches durch Eindampfen der Kochsalz und cyanessigsaures Natrium enthaltenden Lösung gewonnen wurde, kann auch direkt mit einer Mischung aus Äthylalkohol und anorganischer Säure gleichzeitig verseift und verestert werden. 40.

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So erhalten an Malonester:

O. J. Magidsson und I. G. Silberg, a. a. O.

Gatterman, »Die Praxis des
organischen Chemikers«,
33. Auflage (1948), S. 230

Ross und Bibbins, »Industrial
Engineering Chemistry«, Bd. 29,
S. 1341 bis 1343 (1937)

J. Schweyzer, »Die Fabrikation
pharmaz. u. ehem. techn. Produkte« (Berlin 1931), S. 102 ..

Ausbeute (auf Chloressigsäure bezogen)

bis ZU 73%

56 bis 62,5%

70% eines Esters von 90%iger Reinheit (entsprechend 63 °/₀Reinprodukt)

etwa 70%, wobei noch verschiedene Rechenfehler in der Veröffentlichung
enthalten sind.

Nach der USA.-Patentschrift 2 459 144 soll durch Verwendung von Benzol als Lösungsmittel bei der Verseifung und Veresterung des obigen Salzgemisches mit Schwefelsäure und Alkohol eine Herabsetzung der Reaktionstemperatur und eine Steigerung der Ausbeute zu erreichen sein. Man erhält dort aus 640 lbs Monochloressigsäure 909 lbs Malonsäureester, das sind 84% der Theorie (1080 lbs). Dieser Ester ist aber nur von 90°/„iger Reinheit, so daß im Endeffekt auch nur 74% reiner Malonester, bezogen auf Monochloressigsäure, gewonnen werden können.

Von Er do s (»Bulletin de la Societe chimique de France« [5], Bd. 16, S. 150 und 151 [1949], und »Angewandte Chemie«, Bd. 63 [1951], S. 329), wurde vorgeschlagen, als, Veresterungskatalysator für organische Säuren Chlorsulfonsäure zu verwenden. Die von Er do s genannten Ausbeuten sind sehr schwankend. Für Dicarbonsäuren wurden die folgenden Werte angegeben :

Säure	Mol Alkohol	Mol ClSO₃H	Reaktionszeit in Stunden	Reaktions temperatur	Ausbeute °/₀
Oxalsäure	7,0 3,5 3,5 7,o	0,04 0,005 bis 0,01 0,05 bis 0,4 0,04	-2 4 4 2	siedend 84 bis 85° 84 bis 85° siedend	15 50 bis 64 50 bis 70 83
Bernsteinsäure Fumarsäure Weinsäure

Die Menge des Katalysators (Cl-SO₃H) bei der Veresterung darf nach Er dos ein bestimmtes Maß nicht übersteigen, da sonst die Ausbeuten an Ester wieder absinken. Mit Mengen bis 0,40 Mol Katalysator erhält er, z. B. bei der Veresterung von Fumarsäure, steigende Ausbeuten bis 70%, aber bei weiterer Erhöhung der Katalysatormenge ein Absinken der Ausbeute und bei 1 Mol Katalysator bereits Verkohlung. Nach seinen Befunden war es daher unwahrscheinlich, daß die gleichzeitige Verseifung der Cyanessigsäure zu Malonsäure und deren Veresterung zu Malonsäurediäthylester mit Chlorsulfonsäure zu besonders guten Ergebnissen führen könnte. Denn bei der gleichzeitigen Verseifung und Veresterung der Cyanessigsäure muß man nach den bisherigen Erfahrungen ι bis 2 Mol anorganischer Säure je Mol Carbonsäure einsetzen. Dabei war zu erwarten, daß eine Zersetzung der gebildeten Malonsäure — ähnlich der Fumarsäure — eintreten würde, und es war nicht vorauszusehen, daß die Veresterung der gebildeten Malonsäure als nächsthöheres Homologes der Oxalsäure mit einer besonders guten Ausbeute gelingen würde.

Überraschenderweise wurde nun jedoch gefunden, daß die Chlorsulfonsäure mit ausgezeichnetem Ergebnis gleichzeitig zur Verseifung der Cyanessigsäure und zur Veresterung der sich hierbei bildenden Malonsäure zum Malonsäureester eingesetzt werden kann, so daß die Umsetzung der Cyanessigsäure und des Alkohols zum Malonsäureester in einem einzigen Arbeitsgang durchgeführt werden kann.

Nach dem Verfahren der Erfindung lassen sich reine Cyanessigsäure (1 Mol), absoluter Äthylalkohol (3 Mol) und Chlorsulfonsäure (0,75 Mol) mit einer Ausbeute von etwa 93% zu Malonsäurediäthylester umsetzen, und zwar praktisch frei von Begleitstoffen. Unter Berücksichtigung des Umstandes, daß bereits vorgeschlagen wurde, technisch reine Cyanessigsäure mit einer Ausbeute von 90 bis 94% aus Monochloressigsäure herzustellen, ergeben sich daher bei tech- nischen Ansätzen Ausbeuten von durchschnittlich 85⁰/o, bezogen auf Monochloressigsäure.

Demnach wird also nach dem neuen Verfahren eine merkliche Ausbeutesteigerung erzielt, das Verfahrensprodukt wird in einer bisher unerreichten Reinheit erhalten und außerdem wird die lästige und kostspielige Verwendung von Lösungsmitteln erspart. Schließlich kann durch den Verzicht auf das Arbeiten mit Lösungsmitteln die Apparatur auf die Hälfte verkleinert werden.

Beispiel

425 g Cyanessigsäure (5 Mol), (Säuregehalt 98,3%, Stickstoffgehalt 15,98%, Reinheitsgrad also etwa 97%) werden in 870 cm³ (15 Mol) absolutem Äthylalkohol gelöst. Unter Kühlung und Rühren werden 245 cm³ (3,75 Mol) "Chlorsulfonsäure tropfenweise in dem Maße zugegeben, daß die Temperatur zwischen 20 bis 30⁰ gehalten werden kann. Nach Beendigung der Chlorsulfonsäurezugabe läßt man die Mischung ohne Kühlung sich langsam erwärmen. Bei etwa 45 bis 50⁰ setzt unter Temperaturanstieg Salzabscheidung und HGl-Entwicklung ein, wobei erneut stark gekühlt werden muß, damit die Reaktion nicht zu heftig wird. Nach dem Abklingen der Reaktion erhitzt man die Mischung allmählich auf 90 bis 95^0:

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und hält mehrere, ζ. B. 6 bis 8 Stunden, bei dieser Temperatur, bis der Gehalt an Malonsäureester nicht mehr wesentlich steigt.

Danach wird die Mischung auf etwa 6o° abgekühlt und so viel warmes Wasser von gleicher Temperatur zugesetzt, daß die gesamte Salzabscheidung (bestehend aus Ammoniumchlorid und Ammoniumsulfat) in Lösung geht und über dieser Salzlösung der Malonester sich klar abscheidet. In einem

ίο Scheidetrichter wird die wäßrige Phase abgelassen und die Esterphase je zweimal mit gesättigter Kochsalz- und gesättigter Kochsalz-Soda-Lösung ge-' waschen. Das ablaufende Salzwasser muß hiernach schwach alkalisch reagieren.

Man kann gewünschtenfalls die wäßrigen Phasen noch getrennt mit Benzol extrahieren, wie oben waschen und mit der Esterschicht vereinigen und erhält nach Abdampfen des Benzols eine Menge von 760 g rohem Malonsäurediäthylester, den man in einer kleinen Fraktionierkolonne im Vakuum destiUiert. Nach wenigen ecm Vorlauf destiUiert der reine Malonester bei Kp._u = 85⁰ (Dichte = 1,061 bis 1,062). Die Ausbeute beträgt 728 g = 91%, bezogen auf 97°/_oige Cyanessigsäure, entsprechend 93,8%, auf ioo°/₀ige Cyanessigsäure berechnet.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Malonsäurediäthylester durch gleichzeitige Verseifung von Cyanessigsäure zu Malonsäure und deren Veresterung, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verseifungsmittel und Veresterungskatalysator Chlorsulfonsäure verwendet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß auf 1 Mol Cyanessigsäure und 3 Mol Alkohol 0,75 Mol Chlorsulfonsäure angewendet werden.