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Publication number: DEC0005778MA
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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 3. Mai 1952 Bekanntgemacht am 14. Juni 1956Registration date: May 3, 1952. Advertised on June 14, 1956

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

Malonsäurediäthylester ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung einer Reihe von pharmazeutischen Präparaten. Zu seiner Entstehung führen vielerlei Reaktionen (vgl. Beilstein, »Handbuch der 5 Organischen Chemie«, Hauptwerk, Bd. 2, S. 573 und 574, I. Ergänzungswerk, Bd. 2, S. 248, und. II. Ergänzungswerk, Bd. 2, S. 254).Diethyl malonate is an important intermediate in the manufacture of a number of pharmaceutical preparations. Lead to its creation many reactions (cf. Beilstein, "Handbuch der 5 Organischen Chemie", Hauptwerk, Vol. 2, p. 573 and 574, I. Supplementary Work, Vol. 2, p. 248, and. II. Supplementary work, Vol. 2, p. 254).

Für die großtechnische Herstellung des Esters geht man ausschließlich von chloressigsaurem Natrium aus, setzt dieses mit Natriumcyanid zu cyanessigsaurem Natrium um und gewinnt daraus, entweder durch Verseifung mit Alkalien und anschließender Fällung mit Calciumchlorid, das malonsäure Calcium oder durch Eindampfen der Lösung ein Salzgemisch, welches etwa je zur Hälfte aus Natriumchlorid und cyanessigsaurem Natrium besteht. Das malonsäure Calcium wird mit einer anorganischen oder organischen Säure zu Malonsäure umgesetzt und aus dieser anschließend durch Veresterung mit Äthylalkohol Malon-The large-scale production of the ester is based exclusively on sodium chloroacetate from, this converts with sodium cyanide to sodium cyanoacetate and wins from it, either by saponification with alkalis and subsequent precipitation with calcium chloride, the malonic acid calcium or by evaporation of the solution a salt mixture, which about half each of sodium chloride and sodium cyanoacetate. The malonic acid calcium is combined with an inorganic or organic one Acid converted to malonic acid and from this then malonic acid by esterification with ethyl alcohol

ao säurediäthylester erhalten. Die von verschiedenen Bearbeitern erhaltenen Ausbeuten dieses Verfahrens Sind die folgenden: Ausbeute (auf Chlor- ■·ao obtained diethyl ester. The yields of this process obtained from various operators Are the following: Yield (based on chlorine- ■

essigsäure bezogen)acetic acid related)

0. J. Magidsson und LG. Silberg,» Chemisches Centralblatt« 250. J. Magidsson and LG. Silberg, " Chemisches Centralblatt «25

(1932), Bd. I, S. 1362 . 63 bis 64%(1932), Vol. I, p. 1362. 63 to 64%

W. Longinow und G. Swetlow,
»Chemisches Centralblatt«W. Longinow and G. Swetlow,
"Chemisches Centralblatt"

(1933), Bd. II, S. 3831 65 bis 7i°/₀ (1933), Vol. II, pp. 3831 65 to 7i ° / ₀

C. H. Kao und K. H. Chen, 30C. H. Kao and K. H. Chen, Jan.

»Chemisches Centralblatt«"Chemisches Centralblatt"

(1934), Bd. II, S. 3108 56<7o(1934), Vol. II, p. 3108 56 <7o

C. H. Kao und K. H. Chen,
»Chemisches Centralblatt«CH Kao and KH Chen,
"Chemisches Centralblatt"

(1937), Bd. II, S. 3309 70% 35(1937), Vol. II, p. 3309 70% 35

Das Salzgemisch, welches durch Eindampfen der Kochsalz und cyanessigsaures Natrium enthaltenden Lösung gewonnen wurde, kann auch direkt mit einer Mischung aus Äthylalkohol und anorganischer Säure gleichzeitig verseift und verestert werden. 40.The salt mixture, which is obtained by evaporation of the table salt and sodium cyanoacetate Solution obtained can also be done directly with a mixture of ethyl alcohol and inorganic acid saponified and esterified at the same time. 40.

609 530/467609 530/467

C 5778 IVb/12οC 5778 IVb / 12ο

So erhalten an Malonester:How to get Malonester:

O. J. Magidsson und I. G. Silberg, a. a. O. O. J. Magidsson and I. G. Silberg, op. a. O.

Gatterman, »Die Praxis des
organischen Chemikers«,
33. Auflage (1948), S. 230 Gatterman, “The Practice of
organic chemist «,
33rd edition (1948), p. 230

Ross und Bibbins, »Industrial
Engineering Chemistry«, Bd. 29,
S. 1341 bis 1343 (1937) Ross and Bibbins, “Industrial
Engineering Chemistry «, Vol. 29,
Pp. 1341 to 1343 (1937)

J. Schweyzer, »Die Fabrikation
pharmaz. u. ehem. techn. Produkte« (Berlin 1931), S. 102 ..J. Schweyzer, “The Fabrication
pharmacy and former techn. Products «(Berlin 1931), p. 102 ..

Ausbeute (auf Chloressigsäure bezogen)Yield (based on chloroacetic acid)

bis ZU 73%up to 73%

56 bis 62,5%56 to 62.5%

70% eines Esters von 90%iger Reinheit (entsprechend 63 °/₀Reinprodukt)70% of an ester of 90% purity (corresponding to 63 ° / ₀ pure product)

etwa 70%, wobei noch verschiedene Rechenfehler in der Veröffentlichung
enthalten sind.about 70%, with various miscalculations in the publication
are included.

Nach der USA.-Patentschrift 2 459 144 soll durch Verwendung von Benzol als Lösungsmittel bei der Verseifung und Veresterung des obigen Salzgemisches mit Schwefelsäure und Alkohol eine Herabsetzung der Reaktionstemperatur und eine Steigerung der Ausbeute zu erreichen sein. Man erhält dort aus 640 lbs Monochloressigsäure 909 lbs Malonsäureester, das sind 84% der Theorie (1080 lbs). Dieser Ester ist aber nur von 90°/„iger Reinheit, so daß im Endeffekt auch nur 74% reiner Malonester, bezogen auf Monochloressigsäure, gewonnen werden können.According to US Pat. No. 2,459,144, through Use of benzene as a solvent in the saponification and esterification of the above salt mixture with sulfuric acid and alcohol a lowering of the reaction temperature and an increase in the yield to be reached. There, from 640 lbs of monochloroacetic acid, 909 lbs of malonic acid ester is obtained is 84% of theory (1080 lbs). However, this ester is only 90% pure, so that in the In the end, only 74% pure malonic ester, based on monochloroacetic acid, can be obtained be able.

Von Er do s (»Bulletin de la Societe chimique de France« [5], Bd. 16, S. 150 und 151 [1949], und »Angewandte Chemie«, Bd. 63 [1951], S. 329), wurde vorgeschlagen, als, Veresterungskatalysator für organische Säuren Chlorsulfonsäure zu verwenden. Die von Er do s genannten Ausbeuten sind sehr schwankend. Für Dicarbonsäuren wurden die folgenden Werte angegeben :By Er do s ("Bulletin de la Societe chimique de France" [5], vol. 16, pp. 150 and 151 [1949], and "Angewandte Chemie", Vol. 63 [1951], p. 329), was proposed as an esterification catalyst for organic Acids to use chlorosulfonic acid. The yields mentioned by Er do s vary widely. The following values were given for dicarboxylic acids:

Säureacid Mol
AlkoholMole
alcohol Mol
ClSO₃HMole
ClSO ₃ H Reaktionszeit
in Stundenreaction time
in hours Reaktions
temperaturReaction
temperature Ausbeute °/₀ Yield / ₀ Oxalsäure Oxalic acid 7,0
3,5
3,5
7,o7.0
3.5
3.5
7, o 0,04
0,005 bis 0,01
0,05 bis 0,4
0,040.04
0.005 to 0.01
0.05 to 0.4
0.04 -2
4
4
2-2
4th
4th
2 siedend
84 bis 85°
84 bis 85°
siedendboiling
84 to 85 °
84 to 85 °
boiling 15
50 bis 64
50 bis 70
8315th
50 to 64
50 to 70
83 Bernsteinsäure
Fumarsäure
Weinsäure Succinic acid
Fumaric acid
Tartaric acid

Die Menge des Katalysators (Cl-SO₃H) bei der Veresterung darf nach Er dos ein bestimmtes Maß nicht übersteigen, da sonst die Ausbeuten an Ester wieder absinken. Mit Mengen bis 0,40 Mol Katalysator erhält er, z. B. bei der Veresterung von Fumarsäure, steigende Ausbeuten bis 70%, aber bei weiterer Erhöhung der Katalysatormenge ein Absinken der Ausbeute und bei 1 Mol Katalysator bereits Verkohlung. Nach seinen Befunden war es daher unwahrscheinlich, daß die gleichzeitige Verseifung der Cyanessigsäure zu Malonsäure und deren Veresterung zu Malonsäurediäthylester mit Chlorsulfonsäure zu besonders guten Ergebnissen führen könnte. Denn bei der gleichzeitigen Verseifung und Veresterung der Cyanessigsäure muß man nach den bisherigen Erfahrungen ι bis 2 Mol anorganischer Säure je Mol Carbonsäure einsetzen. Dabei war zu erwarten, daß eine Zersetzung der gebildeten Malonsäure — ähnlich der Fumarsäure — eintreten würde, und es war nicht vorauszusehen, daß die Veresterung der gebildeten Malonsäure als nächsthöheres Homologes der Oxalsäure mit einer besonders guten Ausbeute gelingen würde.According to Er dos, the amount of catalyst (Cl-SO ₃ H) during the esterification must not exceed a certain level, since otherwise the ester yields drop again. With amounts up to 0.40 mol of catalyst he receives, for. B. in the esterification of fumaric acid, increasing yields of up to 70%, but with a further increase in the amount of catalyst a decrease in the yield and with 1 mole of catalyst already charring. According to his findings, it was therefore unlikely that the simultaneous saponification of cyanoacetic acid to form malonic acid and its esterification to diethyl malonate with chlorosulfonic acid could lead to particularly good results. Because with the simultaneous saponification and esterification of cyanoacetic acid, according to previous experience, up to 2 moles of inorganic acid must be used per mole of carboxylic acid. It was to be expected that a decomposition of the malonic acid formed - similar to fumaric acid - would occur, and it was not foreseeable that the esterification of the malonic acid formed, as the next higher homologue of oxalic acid, would succeed with a particularly good yield.

Überraschenderweise wurde nun jedoch gefunden, daß die Chlorsulfonsäure mit ausgezeichnetem Ergebnis gleichzeitig zur Verseifung der Cyanessigsäure und zur Veresterung der sich hierbei bildenden Malonsäure zum Malonsäureester eingesetzt werden kann, so daß die Umsetzung der Cyanessigsäure und des Alkohols zum Malonsäureester in einem einzigen Arbeitsgang durchgeführt werden kann.Surprisingly, however, it has now been found that the chlorosulfonic acid with excellent results at the same time for the saponification of the cyanoacetic acid and for the esterification of the resulting Malonic acid can be used to malonic acid ester, so that the implementation of cyanoacetic acid and of the alcohol to the malonic acid ester can be carried out in a single operation.

Nach dem Verfahren der Erfindung lassen sich reine Cyanessigsäure (1 Mol), absoluter Äthylalkohol (3 Mol) und Chlorsulfonsäure (0,75 Mol) mit einer Ausbeute von etwa 93% zu Malonsäurediäthylester umsetzen, und zwar praktisch frei von Begleitstoffen. Unter Berücksichtigung des Umstandes, daß bereits vorgeschlagen wurde, technisch reine Cyanessigsäure mit einer Ausbeute von 90 bis 94% aus Monochloressigsäure herzustellen, ergeben sich daher bei tech- nischen Ansätzen Ausbeuten von durchschnittlich 85⁰/o, bezogen auf Monochloressigsäure.According to the process of the invention, pure cyanoacetic acid (1 mol), absolute ethyl alcohol (3 mol) and chlorosulfonic acid (0.75 mol) can be converted into diethyl malonate with a yield of about 93%, practically free of accompanying substances. Taking into account the circumstance that has already been proposed to manufacture technically pure cyanoacetic acid with a yield of 90 up to 94% of monochloroacetic acid, thus resulting in technical approaches yields an average of 85 ⁰ / o, relative to monochloroacetic acid.

Demnach wird also nach dem neuen Verfahren eine merkliche Ausbeutesteigerung erzielt, das Verfahrensprodukt wird in einer bisher unerreichten Reinheit erhalten und außerdem wird die lästige und kostspielige Verwendung von Lösungsmitteln erspart. Schließlich kann durch den Verzicht auf das Arbeiten mit Lösungsmitteln die Apparatur auf die Hälfte verkleinert werden.Accordingly, according to the new procedure a noticeable increase in yield achieved, the process product is in a previously unattainable Maintains purity and also saves the troublesome and costly use of solvents. After all, by not working with solvents, the apparatus can be reduced to half can be reduced in size.

example

425 g Cyanessigsäure (5 Mol), (Säuregehalt 98,3%, Stickstoffgehalt 15,98%, Reinheitsgrad also etwa 97%) werden in 870 cm³ (15 Mol) absolutem Äthylalkohol gelöst. Unter Kühlung und Rühren werden 245 cm³ (3,75 Mol) "Chlorsulfonsäure tropfenweise in dem Maße zugegeben, daß die Temperatur zwischen 20 bis 30⁰ gehalten werden kann. Nach Beendigung der Chlorsulfonsäurezugabe läßt man die Mischung ohne Kühlung sich langsam erwärmen. Bei etwa 45 bis 50⁰ setzt unter Temperaturanstieg Salzabscheidung und HGl-Entwicklung ein, wobei erneut stark gekühlt werden muß, damit die Reaktion nicht zu heftig wird. Nach dem Abklingen der Reaktion erhitzt man die Mischung allmählich auf 90 bis 95^0: 425 g of cyanoacetic acid (5 mol), (acid content 98.3%, nitrogen content 15.98%, degree of purity about 97%) are dissolved in 870 cm ³ (15 mol) of absolute ethyl alcohol. With cooling and stirring, 245 cm ³ (3.75 mol) of chlorosulfonic acid are added dropwise in such a way that the temperature ^{can be kept between 20 and 30 °} . After the addition of chlorosulfonic acid is complete, the mixture is allowed to warm up slowly without cooling 45 to 50 ⁰ , salt deposition and evolution of HGl set in with a rise in temperature, which must be strongly cooled again so that the reaction does not become too violent. After the reaction has subsided, the mixture is gradually heated to 90 to 95 ^0:

530/467530/467

C 5778 IVb/12 οC 5778 IVb / 12 ο

und hält mehrere, ζ. B. 6 bis 8 Stunden, bei dieser Temperatur, bis der Gehalt an Malonsäureester nicht mehr wesentlich steigt.and holds several, ζ. B. 6 to 8 hours in this Temperature until the content of malonic acid ester no longer increases significantly.

Danach wird die Mischung auf etwa 6o° abgekühlt und so viel warmes Wasser von gleicher Temperatur zugesetzt, daß die gesamte Salzabscheidung (bestehend aus Ammoniumchlorid und Ammoniumsulfat) in Lösung geht und über dieser Salzlösung der Malonester sich klar abscheidet. In einemThen the mixture is cooled to about 60 ° and so much warm water of the same temperature added that the entire salt separation (consisting of ammonium chloride and ammonium sulfate) goes into solution and the malonic ester separates out clearly over this salt solution. In one

ίο Scheidetrichter wird die wäßrige Phase abgelassen und die Esterphase je zweimal mit gesättigter Kochsalz- und gesättigter Kochsalz-Soda-Lösung ge-' waschen. Das ablaufende Salzwasser muß hiernach schwach alkalisch reagieren.ίο Separating funnel, the aqueous phase is drained off and the ester phase twice each with saturated sodium chloride and saturated sodium chloride solution. to wash. The draining salt water must then react weakly alkaline.

Man kann gewünschtenfalls die wäßrigen Phasen noch getrennt mit Benzol extrahieren, wie oben waschen und mit der Esterschicht vereinigen und erhält nach Abdampfen des Benzols eine Menge von 760 g rohem Malonsäurediäthylester, den man in einer kleinen Fraktionierkolonne im Vakuum destiUiert. Nach wenigen ecm Vorlauf destiUiert der reine Malonester bei Kp._u = 85⁰ (Dichte = 1,061 bis 1,062). Die Ausbeute beträgt 728 g = 91%, bezogen auf 97°/_oige Cyanessigsäure, entsprechend 93,8%, auf ioo°/₀ige Cyanessigsäure berechnet.If desired, the aqueous phases can be extracted separately with benzene, washed as above and combined with the ester layer and, after evaporation of the benzene, a quantity of 760 g of crude diethyl malonate is obtained, which is distilled in a small fractionating column in vacuo. After a few ecm flow of pure Malonester at Kp destiUiert. _U = ⁰ 85 (density = 1.061 to 1.062). The yield is 728 g = 91% based on 97 ° / _o sodium cyanoacetic acid, corresponding to 93.8%, on ioo ° calcd / ₀ sodium cyanoacetic acid.

Claims

Patent claims:

1. Process for the preparation of diethyl malonate by simultaneous saponification of cyanoacetic acid to malonic acid and its esterification, characterized in that one is used as the saponification agent and esterification catalyst Chlorosulfonic acid used.

2. The method according to claim 1, characterized in that that applied to 1 mole of cyanoacetic acid and 3 moles of alcohol 0.75 moles of chlorosulfonic acid will.