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Verfahren zur Herstellung von 21-Aldehyden der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2i-Aldehyden der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe.
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Es -wurde gefunden, daß man die gewünschten Aldehyde leicht und in
guter Ausbeute dadurch erhält, daß man 2i-Halogenverbindungen der Pregnanreihe mit
tertiären Basen behandelt, die entstandenen quaternärenAmmoniumverbindungenmitaromatischen
Nitrosoverbindungen vorzugsweise in Gegenwart von säurebildenden Mitteln umsetzt
und die gebildeten Zwischenprodukte mit Säure zerlegt. Vorteilhaft geht man von
Halogen-2i-pregnan-4-dionen-3, 20 oder zur Herstellung von a, ß-ungesättigten Aldehyden
von Verbindungen der Pregnanreihe aus, welche die Gruppe > C = C H - C H2- Halogen
enthalten.
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Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung kann man a-Ketoaldehyde
der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe mit guter Ausbeute herstellen. Diese a-Ketoaldehyde
konnten bisher nicht, oder kaum, hergestellt werden. Nur M a s o n & H o e h
n (Journ. Am. Chem. Soc. Bd. 6o, S.1493 C19381) haben möglicherweise eine geringe
Menge Dioxy-3, i2-pregnanon-2oal-2i als Zwischenprodukt erhalten, aber nicht in
reinem Zustand gewonnen. Das von diesen Forschern angewendete Verfahren ist indessen
für die Herstellung von a-Ketoaldehyden der genannten Reihe, die noch
Doppelbindungen
im Ringsystem enthalten, wenig geeignet.
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Gemäß der Erfindung erhält man die genannten Ketoaldehyde in guter
Ausbeute und in eleganter Weise, wobei es ganz gleichgültig ist, ob das Ringskelett
Doppelbindungen enthält oder nicht, während auch die Art der Substituenten im Ringskelett
für den Verlauf der Reaktion in der Seitenkette ohne Bedeutung ist.
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Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe,
die eine Seitenkette der Struktur >CO-CH,-Halogen tragen und weiter im Ringskelett
noch Doppelbindungen.sowie verschiedenartige Substituenten, enthalten können, mit
tertiären Basen umgesetzt und die entsprechenden quaternären Salze mit aromatischen
Nitrosoverbindungen zweckmäßig in Gegenwart von säurebindenden Mitteln (z. B. Alkalien,
Alkalicarbonaten, Aminen) behandelt.
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Die erhaltenen Zwischenprodukte, diemöglicherweise Nitrone darstellen,
werden dann mit Säuren zerlegt, wobei glatt die gewünschten Ketoaldehyde entstehen.
Den Reaktionsverlauf kann man wie nachstehend erläutern (X stellt den Cyclopentanopolyhydrophenanthrenkern
dar, als tertiäre Base ist hier Pyridin genommen)
| Säure |
| (R = aromatischer Rest, z. B. CEHS, C1HQN (CH,),) III
>- X-CO - CHO + RNHOH |
Ähnliche Umwandlungen sind bei anderen Arten von Verbindungen schon bekannt, siehe
z. B. Kröhnke, Berichte dtsch. chem. Ges., Bd. 69, 'S. 2oo6 (1936) ; Bd. 71, S.
2593 (1938) ; Bd. 72, S. 527 (1939).
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Die verfahrensgemäß hergestellten neuen Verbindungen, die im allgemeinen
gegen äußerliche Einflüsse sehr empfindlich sind und z. B. sich auf die Dauer an
der Luft verändern, verdanken ihre besondere Bedeutung der Tatsache, daß sie entweder
physiologische Eigenschaften des Nebennierenrindenhormons zeigen oder in Verbindungen
mit diesen Eigenschaften übergeführt werden können.
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Es ist bereits bekannt, 2i-Aldehyde durch Oxydation von 2i-Alkoholen
bzw. von solchen Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe herzustellen,
die am C17 eine ungesättigte Seitenkette besitzen, in der sich eine Doppelbindung
zwischen den C-Atomen 2o und 21 befindet. Derartige Verfahren haben aber erhebliche
Nachteile.
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Das Verfahren, das von Allyltestosteron und dergL ausgeht, arbeitet
zwar sehr gut und ist recht allgemein verwendbar, ist aber außerordentlich kostspielig,
weil es Osmiumsäure benötigt.
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Das Verfahren, das von den entsprechenden ungesättigten Alkoholen
ausgeht und diese mit Chromsäure oxydiert, ist weniger allgemein brauchbar. Es ist
nur gut für die 3-Ketoaldehyde verwendbar. Die entsprechenden 3-Oxyaldehyde lassen
sich auf diesem Wege lediglich dann herstellen, wenn die partiellen in 3-Stellung
acetylierten Diole zugänglich sind. Dies würde eine partielle Verseifung erforderlich
machen, was natürlich eine große Erschwerung bedeuten würde. Im übrigen sind die
Ausbeuten besonders bei der letzten Oxydation mit Chromsäure recht mäßig, und die
Produkte müssen auf umständlichem Wege gereinigt werden. Beim Verfahren nach der
Erfindung sind die Ausbeuten viel besser, und es wird sofort ein reines Produkt
erhalten. Beispiel i Pregnen-5-01-3-on-2o-al-2i Das als Ausgangsmaterial angewandte
Brom-2i-pregnenolon wird durch Behandlung von Diazo-2i-pregnenolon mit einer Bromwasserstofflösung
hergestellt. Nach halbstündigem Stehen wird zur Trockne verdampft; der Rückstand
wird aus wenig Benzol umkristallisiert und mit Äther gewaschen. Man erhält farblose
Kristalle, die bei 152 bis 15q.° schmelzen. Aus verdünntem Alkohol wird ein in Blättchen
kristallisierendes Hydrat erhalten.
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Zoo mg dieses Brom-2i-pregnenolons werden in i cm3 Benzol heiß gelöst
und nach Zusatz von ioo mg wasserfreiem Pyridin 1/Z Stunde auf ioo° erhitzt. Nach
dem Abkühlen wird mit Äther verdünnt; die ausgefallenen Kristalle werden mit Äther
nachgewaschen. Aus der Mutterlauge kann man durch Eindampfen und Zusetzen von Äther
noch eine weitere Menge dieser Kristalle gewinnen. Insgesamt werden Zoo mg eines
farblosen Kristallpulvers erhalten, das bei etwa 300° unter Zersetzung schmilzt.
Der Stoff ist schwer löslich in Wasser, etwas leichter in Alkohol und löslich in
Äther.
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Das erhaltene Pyridiniumsalz wird unter Erhitzen in 25 cm' Alkohol
gelöst. Nach dem Abkühlen werden 62,3 mg p-Nitrisodimethylanilin zugesetzt, das
unter Umschwenken gelöst wird. Dann wird auf -5° abgekühlt und 0,42 cm3 normaleNatronlauge
zugesetzt, wobei die grüne Farbe bald nach rot umschlägt. Nach Zugabe von etwas
Wasser wird der Alkohol im Vakuum bei Zimmertemperatur völlig entfernt. Es fällt
dabei ein rotes Harz aus, das mit Äther ausgeschüttelt wird. Die Ätherlösung wird
mit wenig Wasser gewaschen und dann mit 5 cm' 2o°/Qiger Schwefelsäure energisch
geschüttelt, wobei die Lösung fast farblos wird. Anschließend wird nochmals mit
Schwefelsäure und dann mit Wasser und einer Bicarbonatlösung gewaschen,
darauf
getrocknet und stark eingeengt. Nach einiger Zeit scheiden sich Kristalle ab, die
mit Äther und sehr wenig Benzol gewaschen werden. Diese schmelzen bei 143 bis 14q.°
und reduzieren, in wenig Methanol gelöst, alkalische Silberdiamminlösung sehr stark.
Durch Eindampfen der Mutterlauge erhält man noch eine weitere Menge Kristalle, die
aber weniger scharf schmelzen. Man kann das Pregnen-5-ol-3-on-2o-al-2i durch Sublimieren
im Hochvakuum und bzw. oder durch chromatographische Analyse ganz rein erhalten;
Ausbeute 35 °/a. Beispiel 2 Pregnen-4-dion-3, 2o-al-2i i g Chlor-2i-progesteron
wird i Stunde mit io cm3 trockenem Pyridin auf einem Wasserbad unter Feuchtigkeitsausschluß
erhitzt. Nach Hinzufügung von io cm3 Benzol wird abgekühlt; nach 2 Stunden werden
die ausgeschiedenen Kristalle abgenutscht und mit Benzol gewaschen. Die Ausbeute
beträgt i,oq.a g farblose Kristalle, welche bei 274 bis 275° (korr.) unter Zersetzung
schmelzen. Das Produkt ist in Wasser und Alkohol leicht löslich, schwer löslich
dagegen in Benzol und Äther. 214 mg dieses Pyridiniumchlorids werden in 6,7 cm3
Alkohol gelöst, wonach 75 mg Nitrosodimethylanilin zugesetzt werden. Nach Abkühlen
auf -io° werden o,5 cm3 i n-I"Tatronlauge zugefügt; die Farbe schlägt nach braunorange
um. Nach 5 Minuten werden unter weiterer Kühlung vorsichtig4 cm3 Wasser und, nachdem
Kristallisation eingetreten ist, langsam noch einmal io cm3 Wasser tropfenweise
zugefügt. Der Niederschlag wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen
ist der Schmelzpunkt 1i2 bis 118°. Aus den Mutterlaugen kann noch eine kleine Menge
Nitron durch Ausschütteln mit Äther gewonnen werden.
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Das als orangegelbe Kristallmasse erhaltene Nitron wird direkt weiter
verarbeitet. Es wird in einem Scheidetrichter mit Äther und verdünnter Salzsäure
geschüttelt. Die Ätherlösung wird noch dreimal mit 2 n-Salzsäure geschüttelt, danach
mit Wasser, Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur
beginnenden Kristallisation konzentriert. Das erste Kristallisat wiegt nach Dekantieren
und Waschen mit Äther etwa 2o mg und hat einen Schmelzpunkt von 104 bis io6°. Aus
der Mutterlauge werden noch 6o mg Kristalle mit einem etwas niedrigeren Schmelzpunkt
erhalten. Da das Produkt schwer umzukristallisieren ist, besteht die Möglichkeit,
daß es noch nicht vollständig rein ist. Nach der Analyse ist es ein Monohydrat;
Ausbeute qq. mg. Durch Umwandlung in das Dimethylacetal, mit Salzsäure in Methanol,
kann dasselbe Produkt erhalten werden, das durch Oxydation des Dimethylacetals vom
Pregnen-5-ol-3-on-2o-al-2i erhalten wird; F. = 86 bis 89°. Eine Mischung der auf
beide Weisen hergestellten Acetale zeigt keine Schmelzpunktserniedrigung. Dasselbe
Dimethylacetal wird auch aus den schwer kristallisierenden Produkten, die aus den
Mutterlaugen sich abscheiden, erhalten. Ferner werden zur Kennzeichnung das Trioxim,
F. = 16o bis 17o°, und das Osazon, F. = 175 bis 177°, des Pregnen-4-dion-3, 2o-al-2i
hergestellt. Weiterhin kann man Pregnendion-3, 20-al-2i aus Halogen-2i-pregnendion
herstellen, beispielsweise Pregnen-4-dion-3, 2o-al-2i aus Halogen-21-pregnen-q.-dion-3,
2o. Die dabei als Ausgangsmaterial verwandten Halogen-2i-pregnendione können aus
den entsprechenden Halogen-2i-pregnenol-3-onen-2o durch Dehydrierung der Hydroxylgruppe
am C3 zu einer Ketogruppe mit einer Carbonylverbindung in Gegenwart eines Metall-
oder Halogenmetallalkoholates hergestellt werden.
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Durch die Arbeit von Miescher, Wettstein und Scholz (Helv. Chim. Acta,
Bd. 22, S. 894 [19391) sind a, ß-ungesättigte Aldehyde der Cyclopentanpolyhydrophenanthrenreihe
bekanntgeworden. Diese Forscher haben die genannten Verbindungen durch Oxydation
der entsprechenden ungesättigten Alkohole hergestellt, die nach Ruzicka und Müller
(Helv. Chim. Acta, Bd: 22, S. 416 [1939)) aus den entsprechenden Halogenverbindungen
durch Umwandlung mit Salzen, z. B. Acetaten, undVerseifung des entstandenen Esters
erhalten werden. Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist es nun möglich,
diese a, ß-ungesättigten Halogenverbindungen der Cyclopentapolyhydrophenanthrenreihe,
welche also im Molekül die Gruppe ) C = C H - C H2 - Halogen enthalten, in einfacher
Weise und in ausgezeichneter Ausbeute, in die entsprechenden Aldehyde umzuwandeln.
Ein weiterer Vorteil ist, daß man die als Ausgangsmaterial zu verwendenden a, ß-ungesättigten
Halogenverbindungen in vielen Fällen in unreinem Zustand verwenden kann, da die
quaternären Ammoniumverbindungen in Gegenwart der verwendeten tertiären Base kristallisieren.
Die quaternäre Ammoniumverbindungen nicht bildenden Verunreinigungen werden auf
diese Weise leicht entfernt. Beispiel 3 Pregnadien-4, i7-on-3-al-2i a) Pyridiniumverbindung
von Brom-21-pregnadien-4, i7-on-3. Dem rohen Brom-2i-pregnadien-4, 17-on-3 (erhalten
aus 400m9 Vinyltestosteron nach der- Vorschrift von Ruzicka und Müller, das in-
der Form eines farblosen Sirups anfällt), werden 2 cm3 trockenes Pyridin zugesetzt.
Schon nach i Minute scheiden sich weiße Kristalle aus. Am : folgenden Tage wird
mit trockenem Benzol verdünnt, der Niederschlag abgesaugt und mit Benzol gewaschen.
Das erhaltene Produkt hat einen Schmelzpunkt von 21q.° und die Ausbeute beträgt
3oo mg (= 5z °/o, bezogen auf Vinyltestosteron). Die Mutterlauge liefert, auch nach
Trockendampfen und erneutem Zusatz von Pyridin und sodann Benzol, sogar beim Impfen,
keine weiteren Kristalle, so daß die verhältnismäßig niedrige Ausbeute in diesem
Falle ausschließlich der Unreinheit des verwendeten Ausgangsmaterials zuzuschreiben
ist.
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Daß das Ausgangsmaterial unrein ist, wird auch dadurch wahrscheinlich
gemacht, daß es nicht zur Kristallisation zu bringen ist, obwohl Ruzicka und Müller
angeben, daß das Produkt gut kristallisiert.
Bei einem zweiten Versuch
wird eine Ausbeute von 510/0, bezogen auf Vinyltestosteron, erhalten.
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b) Nitron 228 mg Pyridiniumbromid (= 0,5 millimol) werden in einem
Gemisch aus i cm3 Wasser und 6 cm3 Äthanol gelöst, darauf werden 75 mg p-Nitroso-dimethylanilin
zugesetzt. Die Lösung wird sofort mit einer Eis-Salz-Mischung gekühlt und
0,3 cm3 o,i n-Natronlauge unter Schütteln zugesetzt. Die Farbe der Lösung
ändert sich nicht. Nach r Stunde, wenn das Gemisch Zimmertemperatur erreicht, nimmt
die Lösung allmählich eine rotbraune Farbe an. Nach 2stündigem Stehen bei Zimmertemperatur
werden 2 cm3 Wasser zugefügt, darauf wird die schwach trübe Lösung 2 Tage im Kühlraum
aufbewahrt. Dabei bilden sich gelbbraune Kristalle, die abgesaugt, mit io cm3 5o°/Digem
und mit io cm3 30 °/oigem Äthanol gewaschen und in einem Vakuumexcikator getrocknet
werden. Man kann, z. B. aus verdünntem Alkohol umkristallisieren. Das in einer Ausbeute
von etwa 7o a/, erhaltene Nitron hat einen Schmelzpunkt von 152 bis 155° (korr.).
c) Aldehyd 8o mg Nitron werden in frisch destilliertem Äther suspendiert, worauf
die Suspension mit 2 n-Salzsäure geschüttelt wird; dies wird zweimal wiederholt,
darauf wird mit Wasser, gesättigter Kaliumcarbonatiösung und Wasser geschüttelt,
wobei die Ätherlösung ungefähr farblos wird. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat
wird stark konzentriert und durch Zusatz von Pentan die Kristallisation gefördert.
Die erhaltenen Kristalle werden mit Pentan gewaschen. Auch die Mutterlauge liefert
noch eine Menge Kristalle. Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisieren aus
Aceton- Wasser bei 1q:6 bis 152° (korr.). Die Ausbeute beträgt 56 mg (etwa Zoo °/o)
Pregnadienq., i7-on-3-al-2i. Aus den Mutterlaugen der Nitronherstellung kann auf
analoge Weise der Aldehyd erhalten werden. Die Substanz reduziert eine ammonialkalische
Silberlösung stark, d. h. die Schwarzfärbung tritt nach i bis 2 Minuten auf.
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Bei einem zweiten Versuch wird das Nitron nicht erst gereinigt, sondern
sofort mit Salzsäure behandelt. Der rohe Aldehyd wird auf chromatographischern Wege
gereinigt, wobei eine Ausbeute an Aldehyd von etwa 6o °/o;. bezogen auf Pyridiniumbromid,
erhalten wird: Beispiel q. Acetoxy-3-pregnadien-5, 17-a1-21 Acetoxy-3-pregnadien-5,
2o-ol-2i wird nach der Vorschrift von Ruzicka und Müller mit Phosphortribromid behandelt,
jedoch in Gegenwart von einem Pyridinüberschuß. Dabei entsteht sofort die Pyridiniumverbindung
von Brom-2i-acetoxy-3-pregnadien-5, 17. Die Reaktion wird jetzt durchgeführt, ohne
das Nitron abzutrennen. Der Lösung von 125 mg Pyridiniumbromid in 2,5 cm' Alkohol
werden bei Zimmertemperatur 38m9 p-Nitroso-dimethylanilin und o,25 cm3 i n-Natronlauge
zugesetzt. Nach 3 ständigem Stehen wird die Lösung, gemischt mit 5o cm3 Äther und
io cm3 2 n-Salzsäure, in einen Scheidetrichter gefüllt und gut geschüttelt. Nach
Zusatz von Wasser wird die Ätherlösung abgetrennt, noch zweimal mit Salzsäure, darauf
mit Wasser, Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand (82 mg Kristalle) wird mit 2 cm3 Pyridin und o,6 cm3 Essigsäureanhydrid
17 Stunden bei Zimmertemperatur acetyliert. Nach Eindampfen, Versetzen mit Äther,
Waschen, Trocknen und wiederholtem Eindampfen werden go mg braun gefärbte Kristalle
mit einem Schmelzpunkt von 179 bis igo° erhalten. Diese werden im Vakuum sublimiert
und darauf aus Aceton - Wasser umkristallisiert, wobei das Acetoxy-3-pregnadien-5,
i7-al-2i in Form weißer Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 183° erhalten
wird. Die auf Pyridiniumbromid bezogene Ausbeute beträgt etwa go °/o.