AT154668B - Verfahren zur Darstellung von Androsten-(4)-ol-(17)-on-(3) bzw. dessen Estern. - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Darstellung von   Androsten- (4) -ol- (17) -on- (3)   bzw. dessen Estern. 
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   Beide Verfahren sind mit gewissen Mängeln behaftet, u. zw. lässt sich bei dem zuerst genannten die gleichzeitige Hydrierung der Doppelbindung nicht vollständig vermeiden, so dass schwer trennbare Gemische entstehen ; bei dem an zweiter Stelle genannten verläuft die partielle Verseifung des Diacetats nicht quantitativ, so dass ein Gemisch von vier Körpern entsteht, dessen Zerlegung eine langwierige Fraktionierung erfordert. 



   Es wurde nun gefunden, dass dem Triphenylmethyläther des   trans-Androsten- (5)-ol- (3)-ons- (17)   der Formel 

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 Eigenschaften zukommen, die ihn für die Überführung in Testosteron ganz besonders geeignet machen. 



  Die Triphenylmethoxygruppe zeigt nämlich sehr grosse Widerstandsfähigkeit gegenüber alkalischen Mitteln, so dass es gelingt, die Ketogruppe in 17-Stellung mittels Natrium und Alkoholen unter Erhaltung der Doppelbindung zu reduzieren, ferner ist sie gegenüber den zur Veresterung der Hydroxylgruppe in 17-Stellung verwendeten Säureanhydriden und   Säurechloriden   in Gegenwart von tertiären Basen   unempfindlich und schliesslich   lässt sie sich durch verdünnte Mineralsäuren oder starke organische Säuren, die ihrerseits die Estergruppe in 17-Stellung vollkommen unangegriffen lassen, leicht spalten. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht demgemäss darin, dass man   trans-Androsten- (5)-ol- (3)-   on- (17) in den Triphenylmethyläther überführt, die Ketogruppe alkalisch reduziert, die hiebei entstehende sekundäre Alkoholgruppe in Gegenwart einer tertiären Base verestert, den Ätherrest des Ätheresters mittels Säure abspaltet, sodann den Oxyester in bekannter Weise unter vorübergehendem Schutz der Doppelbindung durch Halogenanlagerung oxydiert, worauf man nach Enthalogenierung Ester des Testosterons erhält. Diese können durch übliche Verseifung in freies Testosteron übergeführt werden. Die starke Wirksamkeit der Ester des Testosterons lässt aber eine solche Verseifung in der Regel nicht als notwendig erscheinen. 



   Die Entfernung des bei der Verseifung abgespalteten   Triphenylcarbinols   von den 17-Monoaeylverbindungen macht gewisse Schwierigkeiten, die aber durch geeignete Fraktionierungsmethoden oder z. B.   durch Überführung   des Carbinols in   Triphenylmethan-a-sulfonsäure mittels Natriumdisulfit   überwunden werden können. Die Entfernung des Triphenylearbinols ist aber, wie weiter gefunden wurde, nicht einmal erforderlich, da es gegen Halogene, Oxydationsmittel und Enthalogenierungsmittel unter den Bedingungen der Reaktion gänzlich unempfindlich ist. Man führt daher zweckmässig die Halogenierung und Oxydation der bei der Abspaltung des Triphenylmethylrestes erhältlichen Oxyester sowie gegebenenfalls auch die Verseifung der Testosteronester in Gegenwart des bei der Ätherspaltung entstandenen Triphenylcarbinols aus.

   Das Triphenylcarbinol kann schliesslich von den Estern des Testosterons oder diesem selbst leicht abgetrennt werden, wenn man die letzteren mittels wasserlösliche Ketonverbindungen liefernder Ketonreagenzien, wie sie z. B. in der deutschen Patentschrift Nr. 622508 beschrieben sind, in Lösung bringt. Das Triphenylcarbinol wird auch von diesen Reagenzien in keiner Weise angegriffen und bleibt dabei ungelöst. 



   Beispiel 1 : 14-5   5 g trans-Androsten- (5) -01- (3) -on- (17)   werden zweieinhalb Stunden auf dem Wasserbad mit 18 g Triphenylmethylchlorid und 50   cm3   wasserfreiem Pyridin erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in trockenem Äther aufgenommen, die Lösung filtriert und dann zur Entfernung des Restes von Pyridinehlorhydrat reichlich mit Wasser gewaschen. Der nach Verdampfen des Äthers als   Rückstand   erhaltene Triphenylmethyläther kann gegebenenfalls aus Alkohol umkristallisiert   werden ; er stellt ein weisses kristallines Pulver vor, das bei 185-186  (unkorr. ) schmilzt und in Methyl-   bzw. Äthylalkohol wenig löslich, in andern organischen Lösungsmitteln mit Ausnahme von Petrol- äther leicht löslich ist. 



   Der so erhaltene Triphenylmethyläther wird nach allfälliger weiterer Reinigung in 350   cm3   kochendem Propylalkohol gelöst und mittels 20 g Natrium in einem mit Rückflusskühler und einer energischen Rührvorrichtung versehenen Kolben reduziert. Wenn alles Natrium gelöst ist, giesst man den Kolbeninhalt in einen   grossen Überschuss   Wasser, schüttelt mit Äther aus und wäscht die Ätherlösung mehrmals mit reinem Wasser, bis sie neutral und der grösste Teil des Propylalkohols entfernt ist. 



   Die ätherische Lösung hinterlässt nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Äthers einen Rückstand, der aus einem mikrokristallinen Pulver besteht, das selbst in der Siede- hitze äusserst wenig löslich in Äthyl-bzw. Methylalkohol ist. Das so erhaltene 3-Triphenylmethoxy-   androsten- (5)-ol- (17) schmilzt, nachdem   es mit Äthylalkohol durch Digerieren in der Wärme gewaschen wurde, bei   226-228      (unkorr.).   



   Dieses kristalline Pulver wird sodann in ein Gemisch von 35 cm3 Pyridin und 35 cm3 Essig- säureanhydrid eingetragen und durch 10 Minuten langes Erwärmen auf dem Wasserbad gelöst. Man erwärmt noch 10 Minuten weiter, gibt Äther hinzu und fällt durch Eingiessen in eine verdünnte Lösung von Natriumbicarbonat. Die letzten Spuren des Pyridins werden durch rasches Waschen mit normaler 

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 Schwefelsäure entfernt. Die ätherische Lösung hinterlässt nach dem Abdampfen des Äthers ein   öl,   das nach Verreiben mit etwas Alkohol sofort kristallisiert. Das so erhaltene 3-Triphenylmethoxy-   17-acetoxy-androsten- (5) schmilzt bei 160-162  (unkorr. ).   



   An Stelle von Essigsäureanhydrid und Pyridin kann auch Keten zur Acetylierung verwendet werden. In diesem Falle leitet man in eine Lösung des 3-Triphenylmethoxy-androsten- (5)-ols- (17) in trockenem Äther Keten ein. Sobald die Ätherlösung mit Keten gesättigt ist, wird ein Teil des Äthers mit dem Überschuss an Keten abdestilliert, die zurückbleibende Lösung mit Natriumbicarbonat gewaschen und eingedampft, wobei das im vorhergehenden Absatz beschriebene Acetat erhalten wird. 



   Dieser Ätherester wird durch Kochen am Rückflusskühler mit einem Gemisch von 9   Gew.-TeiIen   Aceton und 1   Gew.-Teil n-SchwefeIsäure   gespalten. Nach etwa 30 Minuten wird in Wasser gegossen, wobei ein Niederschlag aus gleichmolekularen Mengen Triphenylcarbinol und   17-Acetoxy-androsten- (5)-     01- (3) ausfällt.   



   58   g dieses Gemisches,   die 33   g   Monoacetat enthalten, werden in   4 l   Eisessig gelöst. Im Verlauf von 30 Minuten gibt man zu dieser Lösung unter lebhaftem Rühren 16 g Brom in 600   cm3   reiner konzentrierter Essigsäure gelöst, hinzu. Nach vollständiger Entfärbung der Lösung giesst man unter stetem Rühren eine Lösung von 9. 6 g Chromsäureanhydrid in   2 l   konzentrierter Essigsäure, die zuvor über Chromsäureanhydrid destilliert wurde, hinzu. Nach 24stündigem Stehen bei Zimmertemperatur im Dunkeln wird die essigsaure Lösung mit 2 kg Zinkspänen bei Zimmertemperatur bis zur vollständigen Entbromung geschüttelt, die nach 2-3 Stunden erreicht ist.

   Nach Abtrennen des   überschüssigen   Zinks zerstört man das Zinkbromid, das sich in der essigsauren Lösung befindet, durch Hinzufügen einer essigsauren Lösung von Bleiacetat. Das entstehende Bleibromid wird abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ungefähr 300   cm3   eingedampft. Zu dem auf   18    abgekühlten Rückstand fügt man eine ebenfalls auf   180 gekühlte   Lösung von 66   g   Säurehydrazid des salzsauren Betains   (CHN (Cl). CH.   CO. NH.   NH2   in 300   cm3   Essigsäure gelöst, hinzu. Nach 5 Minuten giesst man die essigsaure Lösung in   10 l   Wasser. Das Triphenylcarbinol scheidet sich ab und wird auf dem Filter gesammelt.

   Die filtrierte wässrige Lösung wird erforderlichenfalls durch Ausschütteln mit Äther geklärt ; sie enthält das   17-Aeetoxy-androsten- (4)-on- (3)   in Form einer aussergewöhnlich beständigen wasserlöslichen Verbindung. 



   Nach Hinzufügen von 500 cm2 20 n-Schwefelsäure wird das Gemisch stehengelassen ; nach 12 Stunden ist die Hydrolyse der Hydrazinverbindung vollständig. Man zieht mit Äther aus und   dampft die ätherische Lösung ab ; das auskristallisierende Acetat schmilzt bei 1380 (unkorr. ). Durch   alkalische Verseifung liefert es das bei   153  schmelzende Androsten- (4)-ol- (17)-on- (3)- [Testosteron]   ; [a]D   =+107 .   



   Die Veresterung des   3-Triphenylmethoxy-androsten-(5)-ols-(17)   kann auch mit einer Lösung von Benzoylchlorid in trockenem Pyridin erfolgen. Das hiebei erhältliche   3-Triphenylmethoxy-17-     benzoyloxy-androsten- (5) schmilzt   bei   130 .   



   PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung von   Androsten- (4)-ol- (17)-on- (3)   bzw. dessen Estern durch Reduktion der Ketogruppe von   trans-Androsten- (5)-ol- (3)-on- (17), nach   vorhergehendem Schützen der Hydroxylgruppe in 3-Stellung, zu einer sekundären Alkoholgruppe, Veresterung derselben, Abspaltung des schützenden Restes in 3-Stellung, Oxydation der sekundären Alkoholgruppe des so erhaltenen Oxyesters unter vorübergehendem Schutz der Doppelbindung durch Halogenanlagerung zur Ketogruppe und allfällige Abspaltung des Säurerestes in 17-Stellung, dadurch gekennzeichnet, dass man zum Schützen der Hydroxylgruppe des   trans-Androsten- (5)-ol- (3)-ons- (17)   dieses in den Triphenylmethyläther überführt.

Claims (1)

1. 2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Halogenierung und Oxydation der bei der Abspaltung des Triphenylmethylrestes erhältlichen Oxyester sowie gegebenenfalls auch die Verseifung der Testosteronester in Gegenwart des bei der Ätherspaltung entstandenen Triphenylcarbinols durchführt und die schliesslich erhaltenen Ketone hievon mittels wasserlösliche Ketonverbindungen liefernder Ketonreagenzien trennt.