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Verfahren zur selektiven Oxydation der 3-Oxygruppe in A1'-3, 21-Dioxy-11-keto-20-cyanpregnen
Die Erfindung betrifft die selektive Oxydation der 3-Hydroxylgruppe von 417-3, 2i-Dioxy-ii-keto-2o-cyanpregnen,
wobei die Oxygruppe in 2i-Stellung nicht verändert wird, zu d17-3, ii-Diketo-2o-cyan-2i-oxypregnen.
Diese Verbindung ist als Zwischenprodukt bei der synthetischen Herstellung von »Cortisoncc
(44-3, 11, 2o-Triketo-17, 2i-dioxypregnen) wertvoll.
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Die selektive Oxydation kann formelmäßig wie folgt dargestellt werden
Bisher war es nicht für möglich gehalten worden, eine sekundäre
Alkoholgruppe in- Anwesenheit einer primären Alkoholgruppe selektiv zu oxydieren:
Es wurden zwar Versuche gemacht, die Umbildung dadurch vorzunehmen, daß d 17-3,
2i-Dioxy-ii-keto-2o-cyanpregnen teilweise acetyliert wurde, wobei die primäre Oxygruppe
in 2i-Stellung vorzugsweise acetyliert wird, während die sekundäre Oxygruppe in
3-Stellung unverändert bleibt. .Das entstehende d17-3-Oxy-ii-keto-2o-cyan-2i-acetoxypregnen
kann dann zu dem entsprechenden 3-Ketoderivat oxydiert werden, ohne daß die Acetoxygruppe
in 2i-Stellung verändert wird. Es kann aber auch das A17 -3-Oxyi i - keto - 20 -
cyan - 2 i - acetoxypregnen mit Osmiumtetroxyd behandelt werden, und der entstehende
i7, 2o-Osmiatester des 3, 17, 2o-Trioxy-ii-keto-2o-cyan-2i-acetoxypregnen kann dann
zu dem entsprechenden 3-Ketoderivat mit Chromsäure oxydiert werden. Die erhaltene
Gesamtausbeute nach dem vorstehenden Verfahren belief sich indessen gewöhnlich auf
etwa 50 %, was teilweise darauf zurückzuführen ist, daß die Ausbeute an Monoacetylderivat,
das bei der teilweisen Acetylierung erhalten. wird, gewöhnlich unter etwa 85 % der
Theorie liegt.
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Es wurde nun gefunden, daß die Oxygruppe in 3- Stellung im d 17-3,
2i-Dioxy-ii-keto-2o-cyanpregnen selektiv durch Oxydation in die 3-Ketoverbindung
übergeführt werden kann, ohne daß die Oxygruppe in 2i-Stellung verändert wird, in
dem man d 17-3, 21-Dioxy-ii-keto-2o-cyanpregnen mit N-halogensubstituierten Carbonsäureamiden
oder -imiden, wie N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid,behandelt. Diese Beobachtung
ist in der Tat insofern überraschend, als N-Bromacetamid bisher an Stelle von unterbromiger
Säure zur Addition von Hydroxylgruppen und Brom an Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
verwendet wurde. Da d 17 - 3, 21: - Dioxy - ii - keto-2o-cyanpregnen ein ungesättigtes
Kohlenstoffatom zwischen den Kohlenstoffatomen in 17- und 2o-Stellung besitzt, konnte
vielmehr erwartet werden, daß die Addition der unterbromigen Säure an der Doppelbindung
der Kohlenstoffatome 17 und 2o des d17-3, 2i-Dioxy-ii-keto-2o-cyanpregnens erfolgen
würde.
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In Ausübung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird d 17-3, 2i-Dioxy-ii-keto-2o-cyanpregnen
in einem organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, tertiärem Butylalkohol, Methanol
u. dgl.; gelöst, das Oxydationsmittel wird dem Methanol zugesetzt und dann diese
Mischung zur Lösung gegeben. Als Oxydationsmittel wird im allgemeinen N-Bromacetamid,
N-Bromsuccinimid bevorzugt. Die Menge des angewendeten Oxydationsmittels kann zwischen
1,5 und 3 Mol je Mol d17-3, 2i-Dioxy-ii-keto-2o-cyanpregnen schwanken; gewöhnlich
bevorzugt man ungefähr 2,75 Mol Oxydationsmittel je Mol 3, 2i-Dioxypregnen.
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Das vorzugsweise angewendete Lösungsmittel ist Methanol; die Zugabe
einer geringen Menge Pyridin erscheint vorteilhaft. Die Oxydation wird gewöhnlich
bei Temperaturen zwischen etwa 18 und q.o° ausgeführt und dauert etwa 6 bis
30 Stunden, bei 25° 6 bis 8 Stunden. Der bevorzugte pH-Wert liegt zwischen
6 und 7, obwohl die Reaktion auch gewünschtenfalls unter stärker sauren oder etwas
alkalischeren Bedingungen ausgeführt werden kann. In diesem Zusammenhang sei bemerkt,
daß bei einem pg von mehr als 8 die Selektivität der Oxydation verlorengeht, während
bei- sauren pH-Werten unterhalb etwa 2 eine Bromierung in der 4-Stellung erfolgt.
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Es ist hervorzuheben, daß zu einem gewissen Grad eine Bromierung auch
beim bevorzugten pH-Wert erfolgt, wodurch das d17-3, ii-Diketo-2o-cyan-2i-oxypregnen
mit Bromverbindung verunreinigt ist. Zur Entfernung dieser Bromverbindung, die gewöhnlich
in Mengen von i bis 2 % vorliegt, behandelt man vorteilhafterweise das rohe d17-3,
ii-Diketo-2o-cyan-2i-oxypregnen mit Zink und Essigsäure, wodurch das Brom vollständig
entfernt wird. Die Behandlung mit Zink wird vorzugsweise so ausgeführt, daß Zinkstaub
und Eisessig bei einer Temperatur von ungefähr q.0° angewendet wird. An Stelle der
Behandlung des rohen bromhaltigen d1'-3, ii-Diketo-2o-cyan-2i-oxypregnens mit Zink
kann dieses vorteilhafterweise auch mit einem Acetylierungsmittel, wie Essigsäureanhydrid
und Pyridin, behandelt werden, wobei das entsprechende d 17-3, ii-Diketo-2o-cyan-2i-acetoxypregnen
entsteht. Diese in 2i-Stellung acetylierte Verbindung kann dann durch Behandlung
mit Zinkstaub und Essigsäure unter Bildung des reinen d1'-3, ii-Diketo-2o-cyan-2i-acetoxypregnens
entbromt werden.
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Wie gefunden wurde, ist es auch möglich, die Bildung der Bromverbindung
dadurch zu vermindern, daß die Reaktionsbedingungen sorgfältig überwacht werden.
Dies erfolgt durch Titration der Reaktionsmischung in Zeitabschnitten während der
Oxydation mit einer Standardthiosulfatlösung, wobei die Menge des unverbrauchten
Oxydationsmittels gemessen wird. Das Oxydationsmittel liegt gewöhnlich im Überschuß
vor. Sobald die Thiosulfattitration anzeigt, daß ein N-Bromacetamid oder N-Bromsuccinimid
mehr verbraucht wird (gewöhnlich ist die Reaktion nach Ablauf von etwa 8 bis 12
Stunden vollendet), wird Alkylalkohol zugegeben, das mit einem etwaigen Überschuß
von N-Bromacetamid oder mit etwa freiem N-Bromsuccinimid reagiert. Wie gefunden
wurde, führt die letztgenannte Verfahrensmaßnahme im wesentlichen zu einem reinen
kristallinen Produkt. Weiterhin wurde gefunden, daß die Bromierung dadurch auf ein
Minimum herabgesetzt werden kann, daß die Oxydation unter Ausschluß von Licht und
unter Einhaltung genauer Temperatur (25°) und eines pH-Wertes von 6 bis 7 durchgeführt
wird. Es ist wichtig, Allylalkohol öder eine andere ungesättigte Verbindung zuzugeben,
bevor die Reaktionsmischung aufgearbeitet wird, da diese Behandlung ebenfalls die
Bromierüng herabsetzt. _ Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel i 16,75 g (o,o¢7 Mol) d17-3, 2i-Dioxy-ii-keto-2o-cyanpregnen werden in
37 ccm Pyridingelöst; dann 25 ccm Wasser unter Umrühren und 16,34 g (o,11 Mol) Bromacetamid
(92%ig) zugegeben. Einige Minuten nach der Zugabe des N-Bromacetamids schlägt die
Farbe der Lösung in ein tieferes.Orange um: Die Temperatur
der
Reaktionsmischung wird 21/2 Stunden auf 2o bis 25° gehalten. Man läßt dann die Reaktionsmischung
bei Raumtemperatur über Nacht stehen, wobei eine starke Kristallisation eingetreten
ist. Die kristallhaltige Mischung wird filtriert, der Niederschlag mit Wasser gewaschen
und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Ausbeute beträgt 11,20 g 41l-3. ii-Diketo-2o-cyan-2i-oxypregnen
vom Schmelzpunkt 221 bis 225°, das sind 67 % der Theorie. Dieses Produkt enthält
viel bromiertes Nebenprodukt, was sich durch Dunkelwerden und Blasenbildung beim
Schmelzen zeigt. Der Mischschmelzpunkt dieses rohen Produktes mit einem reinen d1'-3,
1i-Diketo-2o-cyan-2i-oxypregnen vom Schmelzpunkt 248 bis 254° beträgt 226 bis 23o°.
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Die Reinigung erfolgt durch Acetylierung über 41l-3, ii-Diketo-2o-cyan-2i-acetoxypregnen:2grohes
411-3, 1i-Diketo-2o-cyan-2i-oxypregnen wird in 5 ccm Pyridin gelöst und die Lösung
auf 55° erwärmt. 5 ccm Essigsäureanhydrid werden zur dunkelbraunen Lösung gegeben,
und die Temperatur wird io Minuten auf 55° gehalten. Die Pyridinlösung wird unter
Rühren in 25o ccm Wasser gegossen. Die entstehende Mischung wird 3o Minuten zur
Zersetzung des überschüssigen Essigsäureanhydrids gerührt und der Niederschlag abfiltriert,
der dreimal mit 25 ccm Wasser gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute 2,2 g; diese
werden dann in 8 ccm Benzol gelöst. Die Benzollösung wird durch Behandlung mit
0,25 g Aktivkohle entfärbt. Die Aktivkohle wird durch Filtration abgetrennt
und mit 4 ccm Benzol gewaschen. Nach dem Kühlen der entstandenen Lösung beginnt
die Kristallisation, die durch Zugabe von etwa 2 Raumteilen Petroläther und 2 Raumteilen
Äthyläther vollendet wird. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 1,2 g im Wesentlichen reines 41'-3, ii-Diketo-2o-cyan-2i-acetoxypregnen
vom Schmelzpunkt 194,2 bis 195,2°. Der 'Tischschmelzpunkt mit reinem 417-3, ii-Diketo-2o-cyan-2i-acetoxypregnen
liegt bei 193 bis 195°. Beispiel 2 18g 41'-3, 2i-Diöxy-ii-keto-2o-caynpregnen werden
in 12o ccm tertiärem Butanol-gelöst. Zur Lösung werden 9,75 ccm Pyridin, 6 ccm Wasser
und 16,9 g 9o°/oiges N-Bromacetamid gegeben. Die Farbe der Mischung schlägt nach
wenigen Minuten nach Orange um. Man läßt die Mischung über Nacht bei 2o bis 25°
stehen. Nach 2 bis 3 Stunden zeigt sich eine Kristallisation. Nach 15 Stunden wird
die Kristallisation des Produktes durch Zugabe von Wasser (ungefähr 3 Raumteile)
vollendet. Der Niederschlag wird abfiltriert, dreimal mit je 25 ccm Wasser gewaschen
und bis zur Gewichtskonstanz bei 50° getrocknet. Die Ausbeute beträgt 18,69 g rohes
41'-3, ii-Diketo-2o-cyan-2i-oxypregnen, das sind etwa 99 °/o der Theorie.
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18,69 g rohes 41l-3, ii-Diketo-2o-cyan-2i-oxypregnenwerden in 45 ccm
Pyridin gelöst,15 ccm Essigsäureanhydrid zugegeben, währenddessen wird die Temperatur
bei 45 bis 55° gehalten. Die Mischung wird 5 Minuten auf dieser Temperatur gehalten,
dann wird das rohe Acetat mit 5 Raumteilen Eiswasser ausgefällt, worauf noch i bis
2 Stunden gerührt wird. Der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet.
Man erhält 17,31 g rohes, teilweise bromiertes 41l-3, ii-Diketo-2o-cyan-2r-acetoxypregnen
vom Schmelzpunkt 186 bis 188° in einer Ausbeute von 83 °/o der Theorie.
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17,3 g rohes d17-3, ii-Diketo-2o-cyan-zi-acetoxypregnen wird in 115
ccm Eisessig bei einer Temperatur von etwa 40° gelöst. Diese Lösung wird dann heftig
gerührt und dreimal mit je 8oo mg Zinkstaub in Zeitabständen von 45 Minuten versetzt,
wobei die Temperatur der Reaktionsmischung auf etwa 40° gehalten wird. Zwei weitere
Portionen von je i2oo mg Zinkstaub werden ebenfalls dem Reaktionsgemisch in Abständen
von je 30 Minuten zugegeben; mit der letzten Portion Zinkstaub gleichzeitig
5oo mg Aktivkehle. Die Reaktionslösung wird heiß (bei einer Temperatur von etwa
40°) filtriert. Die Kristallisation des in der filtrierten Lösung enthaltenen Produkts
wird durch langsame Zugabe von 3 Raumteilen Wasser beschleunigt. Der Niederschlag
wird abfiltriert, säurefrei gewaschen und bei 5o° getrocknet. Die Ausbeute beträgt
16,o1 g im wesentlichen reines (entbromtes) 41l-3, ii-Diketo-2o-cyan-2i-acetoxypregnen
vom Schmelzpunkt 193,7 bis 194,6° in einer Ausbeute von etwa 79,6l,/, der Theorie.
Beispiel 3 6 g 41l-3, 2i-Dioxy-ii-keto-2o-cyanpregnen werden in einer Mischung von
5o ccm Methanol und g ccm Pyridin bei etwa 4o bis 5o° gelöst. 2 ccm Wasser und 5,53
g zu 98,5 % reines N-Bromacetamid werden zur warmen Lösung gegeben, worauf
nach i Stunde eine klare orangefarbene Lösung entsteht. Diese Mischung läßt man
etwa 31/2 Stunden stehen und gibt dann 2o ccm Wasser zu, um die Kristallisation
einzuleiten. Dann wird die Mischung i Stunde gerührt. Eine weitere Zugabe von 125
ccm Wasser erfolgt portionsweise innerhalb i Stunde, wobei das in der Lösung noch
enthaltene Produkt kristallisiert und abfiltriert ,wird. Die erhaltenen gelblichen
Kristalle werden mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Die Ausbeute
beträgt 5,74 g rohes, teilweise bromiertes 41'-3, ii-Diketo-2o-cyan-2i-öxypregnen.
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Das Rohprodukt behandelt man mit Zinkstaub in Essigsäure wie im Beispiel
2. Es entstehen 4,46 g gereinigtes 41'-3, ii-Diketo-2o-cyan-2i-oxypregnenvom Schmelzpunkt
255,8 bis" 259° in einer Ausbeute von rund 74,30/, der Theorie. Beispiel 4 655o
g Acetamid werden in 6550 ccm Wasser gelöst und mit 885o technisch reinem
Brom versetzt, wobei die entstehende Mischung auf 15° gekühlt wird. In der Zwischenzeit
werden 7285 g einer 85°/oigen wäßrigen Kaliumhydroxydlösung mit 7230 ccm
Wasser gemischt. Die Lösung wird auf o bis 5° gekühlt. Diese Lösung wird dann portionsweise
innerhalb von 21/2 bis 3 Stunden zur kalten Bromacetamidmischung gegeben, wobei
die Temperatur bei io bis 15° gehalten wird.
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Die Mischung wird 1/2 Stunde gerührt, und dann werden 37,91 Methanol
zugegeben, um eine vollständige
Lösung des Produktes zu erreichen
und um das Kaliumbromid abzuscheiden, anschließend rührt man noch eine weitere 1/2
Stunde und filtriert. Die tieforangefarbige Lösung wird zur Bestimmung ihres Oxydationsäquivalents
titriert und das spezifische Gewicht bestimmt. i ccm der Lösung (D = 1,07) enthält
138 mg N-Bromacetamid, woraus sich ergibt, daß 41,5 kg der N-Bromacetamidlösung
erforderlich sind, um die Oxydation einer Oxygruppe in 5 kg d17-3, 2i-Dioxy-ii-keto-cyanpregnen
zu bewirken.
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5000 g (i4 M01) 41'-3, 2i-Dioxy-ii-keto-2o-cyanpregnen, 69,31
Methanol und io45 ccm Pyridin werden in einem etwa 4001 fassenden Gefäß auf i8°
gekühlt, dann 413 kg (38,6 Mol) der oben hergestellten N-Bromacetatamidlösung portionsweise
unter Rühren zugegeben. Die Temperatur wird 221/2 Stunden bei i8 bis 20° unter Ausschluß
von Licht gehalten. Am Ende der Reaktion werden i8oo ccm Allylalkohol zur Zersetzung
des überschüssigen Oxydationsmittels zugegeben, dann ioao ccm konzentrierte Salzsäure.
Die Lösung, wird auf 5 bis io° gekühlt. 2io,8 1 Wasser werden portionsweise zur
gekühlten Mischung innerhalb von 45 Minuten zugegeben, und der entstehende Kristallbrei
wird 3 Stunden bei 5 bis io° gerührt, dann filtriert und der Filterkuchen viermal
mit je 40 1 Wasser gewaschen und 3 Tage bei 5o° getrocknet. Die Ausbeute beträgt
4700 g d 17-3, ii-Diketo-2o-cyan-2i-oxypregnen vom Schmelzpunkt 245,7° in einer
Ausbeute von 94,5 °/o der Theorie.
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Das erhaltene d 17-3, ii-Diketo-2o-cyan-2i-oxypregneriwird nach Beispiel
i acetyliert. Das Acetylprodukt wird mit Zinkstaub und Eisessig nach Beispiel 2
entbromt. Hierbei entsteht im wesentlichen reines 417-3, ii-Diketo-2o-cyan-2i-acetoxypregnen
vom Schmelzpunkt von 194 bis i95° in einer Ausbeute von 860/, der Theorie.
Beispiel 5 2 g d 17 - 3, 21 - Dioxy - ii - keto - 2o - cyanpregnen (o,oo56 Mol)
werden in 25 ccm Methylalkohol, der i,i ccm Pyridin und o,67 ccm Wasser enthält,
suspendiert. 2 g N-Bromsuccinimid (o,oii2 Mol) werden zu der Lösung unter Rühren
und in Abwesenheit von Licht gegeben. Die entstehende Mischung wird 2o Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Dann werden nacheinander o,6 ccm Allylalkohol und eine Lösung
von i,2 ccm konzentrierter Salzsäure in 1,2 ccm Wasser zugegeben. Die dann erfolgende
Zugabe von 75 ccm Wasser wird portionsweise vorgenommen, worauf die 3-Ketoverbindung
kristallisiert. Diese wird abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 2,oi
g d17-3, ii-Diketo-2ö-cyan-2i-oxypregnen vom Schmelzpunkt 219,5 bis 222,5°.
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Das Produkt wird in Chloroform gelöst und einer chromatographischen
Reinigung unterworfen, wobei eine Säule von ao g säuregewaschener Tonerde verwendet
wird. Man erhält 1,76 g im wesentlichen reines d17-3, ii-Diketo-2o-cyan-2i-oxypregnen
vom Schmelzpunkt 248,5 bis 25o,6° in einer Ausbeute von 88,4 °/o der Theorie.