AT239450B

AT239450B - Verfahren zur Herstellung von 16α-Alkyl-5,6-dihalogen-3β-17α-dihydroxypregnan-20-onen

Info

Publication number: AT239450B
Application number: AT583659A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1958-08-11
Filing date: 1959-08-07
Publication date: 1965-04-12

Description

Verfahren zur Herstellung von 16&alpha;-Alkyl-5,6-dihalogen-3ss-17&alpha;-dihydroxypregnan-20-onen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 16&alpha;-Alkyl-5,6-dihalogen-3ss, 17&alpha;-dihydroxy- pregnan-20-onen.

Die 16&alpha;-Alkylsteroide gemäss der Erfindung besitzen stark entzündungshemmende Wirkung, die wesentlich grösser'ist als die der Ausgangsstoffe, und eignen sich namentlich für die Behandlung der Arthritis und verwandter Krankheiten. Da sie wegen ihrer cortisonähnlichen Wirkung in äusserst geringen Mengen verabfolgt werden können, werden unerwünschte Nebenwirkungen weitestgehend herabgesetzt.
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und diese Verbindung mit einem Halogen umsetzt.

Es wurde nun gefunden, dass 3ss-Acyloxy-16&alpha;-alkyl-5,6-dihalogen-pregnan-20-on mit einem Dialkyloxalat wie Dimethyloxalat, Diäthyloxalat usw. zu einem Alkylester des 16a-Alkyl-5, 6-dihalogen-3- hydroxy-20-oxo-21-oxalyl-pregnans der Formel
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(R, R'und X haben die obige Bedeutung) umgesetzt werden kann.

Durch Umsetzung dieses Alkylesters mit Alkalihydroxyd entsteht 161X-Alkyl-5, 6-dihalogen-3-hydroxy- 20-oxo-21-oxalyl-pregnan von der Strukturformel

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6-dihalogen-3-hydroxy-20-oxo-21-oxalyl-pregnangebildet, in der K die obige Bedeutung hat.

In den oben dargestellten Formeln steht R für Alkyl und einbeschliesst die niederen Alkylgruppen wie Methyl, Äthyl und Propyl oder Arylalkyl. R'steht für Acyloxy. Die Acyloxygruppen, welche bei diesen Reaktionen eine Rolle spielen, umfassen die niederen Kohlenwasserstoffcarbonyloxyester wie Benzoat, niedere Alkanoate wie Acetoxy und Propionyloxy. X bedeutet Halogen, nämlich Brom, Chlor, Fluor und Jod.

Beispiele : a) Äthylester des 5, 6-Dichlor-3-hydroxy-16IX-methyl-20-oxo-21-oxalyl-pregnans.

Natriummethoxyd wurde durch Zusatz von 35 ml Methanol zu 3, 18 g reinem Natrium in einem Rundkolben von 250 ml hergestellt. Nach Zusatz von 100 ml trockenem Toluol wurde das Gemisch langsam destilliert, bis der Siedepunkt des Destillates 1100 C betrug. Diäthyloxalat (24, 6 g) wurden danach langsam in die abgekühlte Lösung von Natriummethoxyd eingetragen, wobei die Temperatur auf 20-25 C gehalten wurde. Danach wurden 11, 8 g 3ss-Acetoxy-5, 6-dich10r-16IX-methylpregnan-20-on eingetragen und die gelbe Lösung 18 h lang gerührt.

Das Gemisch wurde langsam unter Rühren in 250 ml Äther-Petroläther (1 : 1) eingetragen, um den Äthylester des 5, 6- Dichlor-3ss-hydroxy-161X-methyl-20-oxo-21-oxalyl-pregnans auszufällen. Danach wurden 100 ml Äthanol zum Äthylester zugesetzt ; das Gemisch wurde mittels 2, 5 n-Salzsäure angesäuert, 250 ml Wasser und 250 ml Benzol wurden in dieses Gemisch eingetragen und das Ganze 10 min gerührt.

Die Benzolschicht wurde abgetrennt und mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Äthylester des 5, 6-Dichlor-3ss-hydroxy-16IX-methyl-20-oxo-21-oxa1yl-pregnans wurde in einer Menge von 16, 3 g gewonnen U. V. X max. = 2920 ; E% = 135. b) 5, 6-Dichlor-3ss-hydroxy-16oc-methyl-20-oxo-21-pregnanglyoxylsäure.

In 16, 3 g des Äthylesters des 5, 6-Dichlor-3ss-hydroxy-16IX-methyl-20-oxo-21-oxaly1-pregnans wurden 250 ml Methanol und dann während 20 min 250 ml einer 0, 5 n-Natronlauge eingetragen. Das Gemisch wurde 5 h lang gerührt, dann rasch auf 70 C erhitzt und 5 min auf dieser Temperatur gehalten. Die klare Lösung wurde schnell auf 25 C abgekühlt und mit 2, 5 n-Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde
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Essigsäureanhydrid (82 ml) wurde in 2, 2 g 5,6-Dichlor-3ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-20-oxo-21-oxalyl- pregnan eingetragen und die so erhaltene Suspension mit 300 mg Dinitrobenzolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wurde 2 h gerührt, mit 300 mg Kaliumacetat versetzt und die Lösung im Vakuum unterhalb von 500 C zur Trockne eingedampft.

Das 3ss,23-Diacetoxy-5,6-dichlor-16&alpha;-methyl-21-normethyl- 17 (20), 22-choladien-24 (20)-lacton wurde in 250 ml Benzol gelöst und nacheinander mit zwei Portionen von 100 ml kalter 2, 5 n-Natronlauge und zwei Portionen 100 cm3 Wasser gewaschen. Die Benzollösung wurde getrocknet und ergab beim Konzentrieren zur Trockne ein orangerotes Öl, welches beim Verreiben mitÄthanolleichtegelbbrauneKristallebildet.Das3ss,23-Diacetoxy-5,6-dichlor-16 < x-methyl-21-normethyl- 17 (20), 22-choladien-24 (20)-lacton wog 8, 6 g U. V. À max. = 2990, E% = 423. d) 3ss,23-Diacetoxy-5,6-dichlor-16&alpha;-methyl-21-normethyl-17(20)-oxido-22-choleno-24(20)-lacton.

Eine Lösung von 8, 61 g 3ss,23-Diacetoxy-5,6-dichlor-16&alpha;-methyl-21-normethyl-17(20),22-choladien- 24 (20)-lacton wurde in 82 ml 0, 55 molar-Perbenzoesäure in Benzol gelöst. Die Lösung blieb bei Zimmertemperatur 5 Tage stehen, wurde dann nacheinander mit 5% iger Natriumbisulfitlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne zu einem Öl konzentriert, welches bei Zusatz von 50 ml Petroläther auskristallisierte.
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Eine Lösung von 0, 5 g 3ss,23-Diacetoxy-5,6-dichlor-16&alpha;

-methyl-21-normethyl-17(20)-oxido-22-cholen- 24 (20)-lacton in 6 ml Tetrahydrofuran und 20 ml 2, 5 n-Natronlauge wurde 20 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die Tetrahydrofuranschicht wurde abgetrennt und mit Wasser versetzt ; 16IX-Methyl-5, 6-dichlor-

3ss, 17 < x-dihydroxy-pregnan-20-on ssel aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert und der Filterkuchen in Äthylacetat gelöst. Diese Lösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Beim Konzentrieren des Äthylacetats fielen 300 mg 16cc-Methyl-5, 6-dichlor-3ss, 17ot-dihydroxy-pregnan-20-on
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Die Ausgangsverbindung, nämlich 3ss-Acetoxy-5, 6-dichlor-16oc-methylpregnan-20-on, kann folgendermassen hergestellt werden :
Chlor lässt man langsam in 40 ml Benzol, welches 0, 21 ml Pyridin enthält, perlen. Gleichzeitig wird eine Lösung von 6, 0 g 3ss-Acetoxy-16oc-methyl-5 (6) -pregnan-20-on in 0, 21 ml Pyridin enthaltendem 0, 40 ml Benzol in die Chlor-Benzollösung eingetragen. Die Zuführungsgeschwindigkeit des Steroids wird so eingestellt, dass Chlor in geringem Überschuss vorhanden ist. Der Steroidzusatz dauert 25 min. Das Reaktionsgemisch wird in eine 5%ige Natriumthiosulfatlösung zur Zersetzung des überschüssigen Chlors
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Die getrocknete Benzollösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in heissem Aceton gelöst, mit Kohle behandelt und filtriert.

Das Filtrat wird auf dem Dampfbad bis zur beginnenden Kristallisation verdampft. Das gekühlte Gemisch ergibt nach der Filtration 3ss-Acetoxy-5, 6-dichlor-16oc-methyl-pregnan- 20-on. F = 195 bis 1980 C.

PATENTANSPRÜCHE :
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