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Verfahren zur Herstellung von 9 (11), 16-Pregnadienen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 16-Alkyl-9 (11), 16-pregnadienen.
Verfahren zur Herstellung von 16a- oder 16B-Alkylsteroiden sind bekannt. Diese bedingen die Verwendung kostspieliger und gefährlicher Reagenzien wie organischer Persäuren und Diazomethan. Nach einem Verfahren zur Einführung einer 17-Hydroxygruppe in ein 16-Alkyl-20-ketosteroid wird das 20-Ketosteroid in das 20-Enolacylat umgewandelt und das ungesättigte Enolacylat des 20-Ketosteroids mit einer organischen Persäure wie Perbenzoesäure behandelt, um die 17 (20)-Doppelbindung in ein 17 (20)-Epoxyd überzuführen, das zu einem 17a-Hydroxy-16-alkyl-20-ketosteroid hydrolysiert werden kann.
Bei andern Verfahren zur Herstellung von 16ss-Alkylsteroiden wird ein 16-Pregnen-20-on mit einem Diazoalkan wie Diazomethan behandelt und die gebildete Alkylenazo-Verbindung pyrolysiert. Die genannten Reagenzien sind nicht nur gefahrvoll zu handhaben, sondern bedingen auch sehr hohe Herstellungskosten. Ein Verfahren, bei welchem auf das eine oder beide Reagenzien verzichtet werden kann, ist daher von erheblicher technischer Bedeutung.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von in 11-Stellung oxygenierten 16-Alkyl-
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9 (11), 16-pregnadienen20-Enolderivate zu den entsprechenden 17-Brom-3-Hydroxy (oder Acyloxy)-16-alkyl-9 (11)-pregnen- - 20-onen oder 17. 21-Dibrom-3-hydroxy (oder Acyloxy) -16-alkyl-9 (11) -pregnen-20-onen bromiert wer- den, die zu 3-Hydroxy (oder Acyloxy) -16-alkyl-9 (11), 16-pregnadien-20-onen dehydrobromiert werden.
Im Sinne der Erfindung wird unter 3-Acyloxy eine aliphatische Acyloxy-Gruppe und unter 16-Alkyl eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen verstanden.
Die Bromierung qer 3-Hydroxy (oder Acyloxy) -16-alkyl-9 (11) -pregnen-20-one zu den entsprechenden 17-Monobrom-oder 17, 21-Dibrom-Derivaten wird gewöhnlich in der Weise durchgeführt, dass man eine Bromlösung auf eine Steroidlösung in Gegenwart eines aus einer starken Säure bestehenden Katalysators einwirken lässt. Lösungsmittel für die Bromierung sind beispielsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, ferner Essigsäure oder Gemische dieser Verbindungen mit einem niederen Alkanol wie Methanol. Als Katalysator dient eine starke nichtoxydierende Säure, die das SteroidmolekUl nicht abbaut. Hiefür sind beispielsweise Bromwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure und 3, 5-Dinitrobenzolsulfonsäure geeignet. Die Bromierung kann bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 1000C erfolgen.
Vorzugsweise arbeitet man bei etwa 45-50OC, um die Bromverbindung in optimaler Ausbeute zu erhalten.
Bei Verwendung eines 20-Enol-Derivates bromiert man vorzugsweise in Gegenwart eines tert. Amins mit überschüssigem Brom.
Durch Umsetzung von etwa 2 Molen Brom mit 1 Mol 20-Ketosteroid entsteht das 17, 21-Dibrom-Deri- vat. Durch Bromierung des 20-Enol-Derivates des 20-Ketosteroids entsteht das 17-Monobromsteroid. Bei Umsetzung der 20-Enol-Derivate beispielsweise 20-Magnesiumenolat von 3-Acetoxy-16ct-methyl- - 9 (11), 17 (20) -pregnadien, 20-Cadmiumenolat von 3-Acetoxy-16a-methyl-9 (11), 17 (20) -pregnadien und 3. 20-Diacyloxy-16a-methyl-9 (11), 17 (20)-pregnadien mit überschüssigem Brom in alkalischem Medium fällt 3 - Acetoxy- 16a methyl- J 7a-brom - 9 (11) - pregnen - 20-on an. Wenn 1 Mol eines 20-Ketons z.
B.
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(11)-pregnen-20-on- 16-alkyl-9 (11)-pregnen-20-on oder ein 17,21-Dibrom-3-hydrom-3-hydroxy(oder Acyloxy)-16-alkyl-9(11)-pregnen- - 20-on zu dem entsprechenden 9 (11), 16-Pregnadien dehydrobromiert.
Das 17-Monobromzwischenprodukt geht bei Behandlung mit einem Dehydrobromierungsmittel, z. B. einem tert. Amin, wie Pyridin, Lithiumchlorid in einem N, N-Di-nied. Alkylamid, wie Dimethylformamid oder Dimethylformamid allein unmittelbar in 3-Acyloxy-16-alkyl-9(11),16-pregnadien-20-on über,
Bei Verwendung eines tert. Amins wie Pyridin hält man gewöhnlich das Reaktionsgemisch mehrere Stunden auf Rückflusstemperatur und fällt dann das Produkt mit Wasser aus, das aus einem organischen Lösungsmittel umkristallisiert wird.
Wenn das bromierte Zwischenprodukt ein 17, 21-Dibromsteroid, z. B. 17, 21-Dibrom-3-acetoxy- - 16 < x-methyl-9 (ll)-pregnen-20-on ist, wird das Steroid vorzugsweise in einer organischen Lösung kurze Zeit mit wenigstens 2 Molen Alkalijodid dehydrobromiert. Die Art des organischen Lösungsmittels ist nicht entscheidend. In Betracht kommen z. B. niedere aliphatische Ketone, niedere Alkanole oder Gemische dieser Verbindungen mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Aceton, Methanol und Benzol.. Nach Abschluss der Reaktion wird das als Nebenprodukt gebildete Natriumbromid etwa durch Abfiltrieren oder in anderer Weise abgetrennt.
Nach Verdampfen des organischen Lösungsmittels im Vakuum verbleibt ein Rückstand, der hauptsächlich aus 3-Acetoxy-16a-methyl-9 (ll), 16-pregnadien-20-on, und zu einem geringeren Teil aus der 17-Monobromverbindung als Nebenprodukt besteht. Die 17-Monobromverbindung kann in das erwünschte Pregnadien durch weitere Behandlung mit einem tert. Amin nach den Angaben des vorausgehenden Absatzes übergeführt werden. Die Behandlung mit Natriumjodid erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur über etwa 400C bis zur RÜckflusstemperatur des Reaktionsgemisches, am besten bei etwa 40-600C.
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(oder Acyloxy)-16-alkyi-9 (11)-pregnen-20-on, z.
B.17-Brom-3-acetoxy-16alpha;-methyl-9(11)-pregnen-20-on als Nebenprodukt, das mittels Pyridin bei Rückflusstemperatur zu 3-Acetoxy-16a -methyl-9 (11), 16-pregnadien-20-on dehydrobromiert wird.
Beispiel1 :3alpha;-Acetoxy-16-methyl-9(11),16-pregnadien-20-on.
In eine Lösung von 1 g (2,7 mMol) 3alpha;-Acetoxy-16alpha;-methyl-9(11)-pregnen-20-on in 50 ml Chloroform wird bei 45-470C eine Lösung von 13, 7 ml (,54 mMol) einer 0, 395 molaren Bromlösung in Chloroform während 130 min eingetragen. Die Lösung bleibt 15 min stehen, wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 40 ml einer 100/oigen Natriumbicarbonatlösung und 2mal mit je 75 ml Wasser ausgewa- schen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand aus 17, 21-Dibromid wird in 25 ml warmem Aceton gelöst ; die Lösung wird mit 1, 5 g Natriumjodid versetzt und bei Zimmertemperatur 1/2 h stehen gelassen.
Das Gemisch wird vom ausgefällten Natriumbromid abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck und unter 300C eingedampft.. Der Rückstand wird zwischen 25 ml Äther und 25 ml lolliger Natriumbisulfitlösung verteilt. Dieses Produkt wird mit Unterbrechungen geschüttelt, bis die Jodfärbung in der Ätherphase nicht mehr auftritt. Die Ätherphase wird dann 2mal mit je 25 ml 2%iger Natriumcarbonatlösung und 2mal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es verbleibt ein Rückstand aus 17-Monobromid. Dieses wird in 15 ml trockenem Pyridin gelöst und 6 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, mit 75 ml Wasser verdünnt und 3mal mit je 50 ml Chloroform extrahiert.
Der vereinigte Extrakt wird nacheinander mit 75 ml Wasser, 2mal mit je 50 ml verdünnter Salzsäure, 2mal mit je 50 ml l Öliger Natriumbicarbonatlösung und 3mal mit je 75 ml Wasser gewaschen. Beim Eindampfen der Chloroformlösung unter vermindertem Druck bleibt ein Rückstand aus 3alpha;-Acetoxy-16-methyl-9(11), 16-pregnadien-20-on.
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chromatographiert ; in den späteren Benzoleluaten und früheren Eluaten aus 2 : 1 Benzol : Chloroform erhält man nach dem Auskristallisieren aus Skellysolve B (niedrig siedende Erdölfraktion, die im wesentlichen aus n-Hexan besteht) 3alpha;-Acetoxy-16-methyl-9(11),16-Pregnadien-20-on, F = 124, 5-126, 5 . Beim Vermischen mit einer Vergleichsprobe tritt keine Erniedrigung des Schmelzpunktes ein.
Die Vergleichsprobe wird folgendermassen hergestellt : Eine Lösung von 3c--Hydroxy-16-methyl-
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erhitzt, dann abgekühlt und langsam mit Wasser auf 10 ml verdünnt. Die anfallende Kristallsuspension wird scharf abgekühlt und filtriert. 3alpha;- Acetoxy-16-methyl-9(11), 16-pregnadien-20-on schmilzt nach Auswaschen mit Wasser und Trocknen als Rohprodukt bei 125-128, 5 C. Eine Probe aus 0, 200 g liefert
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dem Bromieren liegt 17, 21-Dibrom-3-hydroxy-9 (11) -pregnen-20-on vor, welches mit Natriumjodid zu 3-Hydroxy-16-methyl-9(11),16-pregnadien-20-on dehydrobromiert wird. In gleicher Weise können andere Ester bromiert und dehydrobromiert werden, z. B. das Propionat, Butyrat und Benzoat.
Die nach der Bromierung und Dehydrobromierung vorliegenden Produkte sind die entsprechenden Propionate, Butyrate und Benzoate.
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In eine Lösung von 10 g (0,027 Mol) 3alpha;-Acetoxy-16alpha;-methyl-9(11)-pregnen-20-on in 100 ml Chloroform bei 40 - 500 werden 55 ml (0,054 Mol) einer 0, 98 molaren Bromlösung in Chloroform während 115 min eingetragen. Die Lösung bleibt 20 min stehen, wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und nacheinander mit 100 ml lOoiger Natriumbicarbonatlösung und 2mal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einer sirupösen Masse einge- engt.
Der Rückstand wird mit 50 ml Aceton verrieben und die Kristallsuspension von 17, 21-Dibrom- -3alpha;-acetoxy-16alpha;-methyl-9(11)-pregnen-20-on scharf abgekühlt und filtriert. Die Ausbeute an der kristallinen Substanz beträgt nach dem Auswaschen mit kaltem Aceton und Trocknen 7, 58 g. Die Substanz schmilzt unter Zersetzung bei 196-205 . Eine 3mal aus Aceton umkristallisierte Probe schmilzt unter Zersetzung bei 216-2190.
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und 1 g Natriumjodid in 25 ml Aceton wird 2 h am Rückflusskühler erhitzt ; hiebei entwickelt sich eine Jodfärbung und fällt Natriumbromid aus. Die Suspension wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Das anfallende Natriumbromid wiegt 0, 39g (3, 8mMol).
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen 50 ml Äther und 50 ml l Öliger Natriumbisulfitlösung zur Entfernung von Jod verteilt. Die bei Gegenwart von 21-Jod-20-ketosteroiden auftretende Jodfärbung in der organischen Phase wird nicht wieder beobachtet. Die Ätherphase wird 2mal mit 50 ml 2%iger Na- tritirncarbonatlösung und 2mal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt besteht aus rohem 3alpha;-Acetoxy-16-methyl-9(11), 16-pregnadien-20-on.
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setzt sich bei 180-2000, was auf Spuren von Halogen schliessen lässt. Die gesamte Substanz (0, 72 g) wird daher in 10 ml trockenem Pyridin gelost und 6 h auf Rückflusstemperatur erhitzt.
Die Lösung wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 50 ml Wasser verdünnt, wobei sich eine Kristallsuspension bildet. Nach scharfem Abkühlen werden die Kristalle abgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
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109-1180C ; kMethan01251mfi, A =199.
Beispiel 3: 3alpha;-Acetoxy-16-methyl-9(11), 16-pregnadien-20-on.
Teil 1 - Herstellung von 3alpha;20-Diacetoxy-16alpha;-methyl-9(11),17(20)-pregnadien,
Eine Lösung von 5 g 3alpha;- Acetoxy-16alpha;-methyl-9(11)-pregnen-20-on und 0,5 g 2,4-Dinitrobenzosulfonsäure in 50 ml Essigsäureanhydrid und 200 ml Toluol wird auf Rückflusstemperatur 17 h erhitzt. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und nach Abnahme von 38, 6 ml mit 1, 0 g Kaliumacetat versetzt. DasGemisch'wird zu einer sirupösen Masse aus 3alpha;,20-Diacetoxy-16alpha;-methyl-9(11), 17(20)-pregnadien eingeengt. Diese Substanz wird unmittelbar für Teil 2 benutzt.
Teil 2 - Herstellung von 17-Brom-3alpha;-acetoxy-16alpha;-methyl-9(11)-pregnen-20-on.
Nach Entfernung einer Probe wird der Rest des nach Teil l hergestellten Enolacetates in 78, 2 ml Eisessig und 11, 7 ml trockenem Pyridin gelöst. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 1 h mit 20 ml 0, 386 n Brom in Essigsäure versetzt. Dann werden Wasser und Eis in einer Menge von insgesamt etwa 100 g zugesetzt, wobei eine Feststoffsuspension entsteht. Diese wird abgetrennt, gewaschen und ge-
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Teil 3 - Dehydrobromierung.
Eine Lösung vc l, Og der in Teil 2 hergestellten Substanz in 10 ml Pyridin wird auf Rückflusstempe- ratur 6 h lang erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Portionen von 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden nacheinander mit 100 ml verdünnter Salzsäure, 100 ml l Öliger Natriumbicarbonatlösung und 2mal mit je 100 ml Wasser ausgewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Abdampfen des Chloroforms verbleibt ein Rückstand von
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-Acetoxy-16-methyl-9 (11), 16-pregnadien-20-on XjBeispiel 4 : 3ct-Acetoxy-16-methyl-9 (11), 16-pregnadien-20-on.
In eine gerührte Suspension von 13, 9 g wasserfreiem Cadmiumchlorid und 0. 705 g wasserfreiem Cuprochlorid in 70, 5 ml wasserfreiem Äther unter Stickstoff werden in 5 min 46, 75 ml einer 3 molaren Methylmagnesiumjodidlösung in Äther eingetragen. Die Lösung wird bei Rückflusstemperatur 90 min erwärmt, wobei sich das Methylcadmiumderivat bildet. Eine Lösung von 6, 42g 3a-Acetoxy-9 (11), 16-pre- gnadien-20-on in 275 ml wasserfreiem Äther wird unter Rühren in 15 min zugesetzt und das Gemisch 19 h gerührt. Es bildet sich ein Niederschlag des 20-Cadmiumenolderivates von 3a -Acetoxy-16a-methyl- - 9 (11), 17 (20)-pregnadien. Die Suspension wird durch eine Frittenscheibe, die in das Gefäss eingesetzt ist, filtriert.
Der Feststoff wird mit 100 ml Äther gewaschen und dann von neuem in 200 ml Benzol, welches 5 ml trockenes Pyridin enthält, suspendiert. Eine Lösung von 47 ml einer 0, 3 83 molaren Bromlösung in Benzol wird zugesetzt und das Gemisch 4 h bei Zimmertemperatur gerührt. In das Reaktionsgemisch werden 150 ml lomige Natriumbisulfitlösung und so viel verdünnte Salzsäure eingetragen. dass sich der gesamte Feststoff löst. Die Benzolphase wird abgetrennt, mit 300 ml verdünnter Salzsäure, 2mal mit je 200 ml 10%iger Natriumbicarbonatlösung und 2mal mit je 3 00 ml Wasser gewaschen. Die über Magnesiumsulfat getrocknete Benzollösung wird eingedampft. Beim Verreiben des Rückstandes mit Äther scheidet sich eine Substanz ab, die sich bei 1800 zersetzt.
Der Rückstand gibt beim Kochen in 15 ml Methanol und scharfem Abkühlen einen Feststoff, der unter Zersetzung bei 124-1300 schmilzt. 1 g dieser Substanz, die
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Nach scharfem Abkühlen wird die Kristallmasse abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Die Substanz wird als 3alpha;-Acetoxy-16-methyl-9(11),16-pregnadien-20-on durch das UV-Absorptionsspektrum identi- Nach scharfem Abkühlen wird die Kristallmasse abgetrennt, gewaschen und getrocknet, Die Substanz wirdals3alpha ;-Acetoxy-16-methyl-9(11),16-pregnadien-20-ondurchdasUV-Absorptionsspektrumidenti-
Das als Ausgangsstoff benutzte 3-Acetoxy-16a -methyl-9 (11) -pregnen-20-on wird folgendermassen hergestellt :
In eine Suspension von 2, 17 g Cadmiumchlorid und 0, 11 g Cuprochlorid in 11 ml Äther werden 7, 3 ml einer 3 molaren Methylmagnesiumjodidlösung in Äther eingetragen. Das Gemisch wird am Rückflusskühler unter Stickstoff 1 1/2 h gekocht, mit einer Lösung von 1 g 3-Acetoxy-9(11), 16-pregnadien-20-on in 43 ml Äther versetzt und unter Rühren 16 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Zersetzung des Gemi-
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