DE1297603B

DE1297603B - Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-delta 17(20)-pregnenen

Info

Publication number: DE1297603B
Application number: DESCH35598A
Authority: DE
Inventors: Dr Bernhard; Blanke; Dr Egbert; Dr Emanuel; Kaspar; Krieger
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1964-08-08
Filing date: 1964-08-08
Publication date: 1969-06-19

Description

Im Patent 1211193 wurde bereits die Herstellung Beispie 12

von Steroiden der allgemeinen Formel '· ' ■ - ■·· -■ - -■-■'■ ^!

_ς _ __{w rw} Das Gemisch 1,0 g 20-JOd-Zl ⁴-pregnen-3-on, 140 ecm

bt — CH · CM₃ Aceton, 24 ecm Wasser und 1,0 g Silverchromat wird

worin St einen beliebigen Cyclopentano-perhydro- 5 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach

phenanthren-17-yl-rest bedeutet, aus Steroiden der wird das Reaktionsgemisch im Vakuum auf das halbe

allgemeinen Formel Volumen eingeengt, dann mit Wasser versetzt und mit

__w _ Äther extrahiert. Die abgetrennte organische Phase

" ' ³ wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und nach dem

worin St die obengenannte Bedeutung hat und X ein io Filtrieren im Vakuum zur Trockne emgedampft. Der

Halogenatom darstellt, durch Halogenwasserstoff- Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert,

abspaltung mit einer Base, vorzugsweise mit alkoholi- ^: wobei /d^4>1'-Pregnadien-3-on eluiert wird, das nach

scher Alkali- oder Erdalkalilösung, vorgeschlagen. Umkristallisation aus Isopropanol bei 132 bis 134⁰C

Der geschilderte Reaktionsablauf war deshalb über- schmilzt.

raschend, weil der Arbeit von B a r t ο η in Chem. Soc, 15 Beist>iel3
1962, S. 470, die eine neue Umsetzung von Aldehyd-

und Keton-hydrazonen mit Jod in basischem Reak- 28 g 20-Jod-Zl⁴-pregnen-3-on werden in 700 ecm tionsmilieu beschreibt, zu entnehmen ist, daß die Jod- trockenem Dimethylformamid gelöst, mit 28 g Liwasserstoffabspaltung aus 3-Hydroxy-20,20-dijod- thiumbromid und 7 g Lithiumcarbonat versetzt und /l⁵-pregnen zu 3-Hyfroxy-20-jod-Zl⁵'²⁰-pregnadien ao IV₂ Stunden unter Rühren auf 8O⁰C erhitzt. Die abführt, gekühlte Reaktionslösung wird in salzsaures Eiswasser In Weiterentwicklung des Verfahrens gemäß Patent gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, die abge-1211193zurHerstellungvon3-Keto-/1¹⁷(²⁰> -pregnenen trennte organische Phase mit verdünnter Schwefeldurch Halogenwasserstoffabspaltung aus Steroiden säure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat der allgemeinen Formel 25 getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum bis _„ „ zur Trockne eingedampft. Es werden so 18,7 g kristalbt —CIi-A-Ud₃ Jj₁₁₆₈ ^4,i7_p_reg_na(jien-3-on erhalten, das nach dem

worin St einen beliebigen 3-Keto-Cyclopentano-per- Umkristallisieren aus Isopropanol bei 136 bis 137⁰C

hydrophenanthien-17-yl-rest bedeutet und X ein schmilzt.

Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Jod, darstellt, 30 Beist>iel4
wurde nun gefunden, daß die Halogenwasserstoff-

abspaltung nicht nur mit Basen, sondern ganz allge- 300 mg 20-Jod-5/?-pregnan-3-on werden in 20 ml mein mit dem Fachmann bekannten Halogenwasser- Dimethylformamid gelöst, das 300 mg Lithiumbromid stoffabspaltungsmitteln, wie beispielsweise mit Di- und 300 mg Lithiumcarbonat enthält, und 2 Stunden methylformamid- Lithiumcarbonat -Lithiumhalogenid 35 auf 8O⁰C erhitzt wird. Hiernach wird die Reaktionsoder Essigsäure-Kaliumacetat oder Aceton-Silber- lösung in verdünnte Schwefelsäure eingetropft und chromat durchgeführt werden kann. Die Verfahrens- anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Die gemäß durchgeführte Halogenwasserstoff abspaltung abgetrennte organische Phase wird mit Wasser geerfolgt in an sich bekannter Weise. waschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Va-Zur Erläuterung des Ausdrucks »dem Fachmann be- 40 kuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kannten Halogenwasserstoffabspaltungsmittel« dienen wird aus Aceton umkristallisiert, wobei man reines die nachfolgenden Ausführungsbeispiele. Die ver- A ¹⁷-5/?-Pregnen-3-on vom Schmelzpunkt 140 bis 141⁰C schiedenen beispielsmäßig belegten Methoden sollen erhält.

vielmehr aufzeigen, daß bei Einwirkung bekannter Beispiel 5

Halogenwasserstoffabspaltungsreagenzien auf die als 45

Ausgangsprodukt eingesetzten Verbindungen Eine Lösung von 100 mg 20-Brom-5/?-pregnen-3-on,

St-CH-X-CH ^1O.° ¹¹¹S LiCL, 100 mg LiBr, 25 mg Li₂CO₃, in 50 ml

_{Λ Λ} „ , , _Ί ³ Dimethylformamid werden 5 Stunden unter Rück-

stets das gewünschte Endprodukt , _{fluß gekocht Danach wird die Reaktions}iösung in

St = CHCH₃ 50 stark schwefelsaures Wasser gegossen, und die orga-

entsteht. — Für die Herstellung der Ausgangsstoffe rüschen Anteile werden in Methylenchlorid aufgewird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nommen. Die Methylenchloridlösung wird neutral

nicht begehrt. gewaschen* getrocknet -undim Vakuum eingeengt.

. -I₁ Der ölige Rückstand wird an Kieselgel chromato-

B ex spi eil 55 graphiert. Hierbei wird das gewünschte ¹⁷<²⁰>-5/S-Preg-

75 mg 20-Jod-^⁴-pregnen-3-on werden in 18 ecm nen-3-on mit Benzol eluiert. Nach Umkristallisieren

Eisessig gelöst, mit 200 mg Kaliumacetat versetzt und aus Äther liegt der Schmelzpunkt bei 140 bis 141 ° C.

bei 110⁰C 4 Stunden gerührt. Die abgekühlte Reak- . .

tionslösung wird dann in Eiswasser gegossen, mit Beispiel

Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase 60 100 mg 20-Chlor-5/?-pregnan-3-on werden unter

neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet völlig gleichen Bedingungen, wie im Beispiel 5 be-

und nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne schrieben, behandelt. Der Schmelzpunkt des erhal-

eingedampft. Der Rückstand wird über eine Säule tenen J¹⁷<²⁰>-Pregnen-3-ons liegt nach Umkristalli-

von neutralem Aluminiumoxid chromatographiert, sieren aus Äther bei 140 bis 141⁰C.

wobei mit einem Gemisch von Petroläther—Benzol 65 . .

J⁴'"-Pregnadien-3-on eluiert wird, das nach Um- Beispiel /

kristallisation aus Isopropyläther bei 130 bis 134° C 870 mg 4,20-Dibrom-5/?-pregnan, dargestellt aus

schmilzt. Bis-nor-cholan-3-on-22-säure in Tetrachlorkohlenstoff

unter Belichten mit einer 500 Wattbirne in Gegenwart von Bleitetraacetat und 3 Äquivalenten Brom werden mit 800 mg LiCl, 900 mg LiBr und 100 mg Li₈CO₃ in 60 ml Dimethylformamid gelöst und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Reaktionslösung in schwefelsaures Wasser gegossen, der Niederschlag in Methylenchlorid aufgenommen, die ermittelte Phase neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde über Kieselgel filtriert, wobei mit Benzol ⁴-¹⁷-Pregnadien-3-on eluiert wird. Der Schmelzpunkt liegt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 136 bis 137°C.

Beispiel 8

4 g 20-Jod-Zl^4ie-pregnadien-3-on (hergestellt aus dem nach J. D ö r y, Acta Chim. Hung., 20, S. 67 [1959]), gewonnenem Bis-nor-zl⁴'⁴-choladien-3-on-22-ol durch Chromsäureoxydation und Substitution der Carboxylgruppe der entstandenen Säure vom F. 218 bis 219⁰C ao durch Jod mittels einer Jod-Tetrachlorkohlenstoff-Lösung in Gegenwart von Blei(IV)-acetat) werden in 40 ml absolutem Dimethylformamid in Gegenwart von 4 g Lithiumbromid und 1 g Lithiumcarbonat analog Beispiel 3 umgesetzt und aufgearbeitet. Nach as Filtration des isolierten Rohproduktes über Kieselgel erhält man mit Methylenchlorid 2,6 g rohes /d⁴'^e-¹⁷-Pregnatrien-3-on, das nach Umkristallisieren aus Isopropyläther bei 103 bis 104° C schmilzt. Es handelt sich dabei um ein Gemisch der eis- und trans-Isomeren;
UV: λ max = 284 πιμ; ε = 23 900.

Beispiel 9

35

2,2 g 20-Jod-Zl⁴-pregnen-3-on, 3,8 g Kaliumacetat und 25 ml Propionsäure werden unter Rühren 3 Stunden auf etwa 150° C gehalten. Danach wird das Reaktionsgemisch analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Die Ausbeute an Zl⁴-¹⁷-Pregnadien-3-on beträgt 93°/o der Theorie.

Beispiel 10

2,1g 20-Jod-Zl⁴-pregnen-3-on, 3,8 g Blei(II)-acetat und 80 ml Essigsäure werden 2,5 Stunden auf 118⁰C erhitzt und analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Die Ausbeute an J⁴-¹⁷-Pregnadien-3-on beträgt 82°/₀ der Theorie.

Beispiel 11

2,1g 20-Jod-J⁴-pregnen-3-on, 7,5 g Kaliumacetat und 120 ml Äthanol werden 15 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird dann in Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über einer Säule von neutralem Aluminiumxoyd chromatographiert, wobei mit einem Gemisch von Petroläther—Benzol in 85%iger Ausbeute J⁴-¹⁷-Pregnadien-3-on eluiert wird.

Beispiel 12

3,5 g 20-Jod-/l⁴-pregnen-3-on, 8 g Kaliumacetat und 20 ml Glykol werden 3 Stunden unter Rühren auf 150° C erhitzt und analog Beispiel 11 aufgearbeitet. Die Ausbeute an ⁴-¹⁷-Pregnadien-3-on beträgt 90°/₀ der Theorie.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 3-Ketozl¹⁷(²⁰>-Pregnenen durch Halogenwasserstoff abspaltung aus Steroiden der allgemeinen Formel

St-CHCH₃

worin St einen beliebigen 3-Keto-cyclopentanoterhydrophenanthren-17-yl-rest bedeutet und X ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Jod darstellt gemäß Patent 1211193, dadurch gekennzeichnet, daß man die Halogenwasserstoffabspaltung in an sich bekannter Weise mit bekannten Halogenwasserstoffabspaltungsmitteln durchführt.