DE1643012B2 - Verfahren zur herstellung von butenoliden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von butenoliden

Info

Publication number
DE1643012B2
DE1643012B2 DE1967SC040362 DESC040362A DE1643012B2 DE 1643012 B2 DE1643012 B2 DE 1643012B2 DE 1967SC040362 DE1967SC040362 DE 1967SC040362 DE SC040362 A DESC040362 A DE SC040362A DE 1643012 B2 DE1643012 B2 DE 1643012B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dimethyl sulfoxide
triphenyl
oxo
melting point
phosphonium bromide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE1967SC040362
Other languages
English (en)
Other versions
DE1643012A1 (de
Inventor
Hans-Günter Dr. 1000 Berlin Lehmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE1967SC040363 priority Critical patent/DE1643013B2/de
Priority to DE19671643014 priority patent/DE1643014C3/de
Priority to DE1967SC040362 priority patent/DE1643012B2/de
Priority to DE1967SC041751 priority patent/DE1643055B2/de
Priority to AT188668A priority patent/AT293631B/de
Priority to DK79268AA priority patent/DK120744B/da
Priority to GB26220/70A priority patent/GB1224552A/en
Priority to GB00638/68A priority patent/GB1224551A/en
Priority to BE711911D priority patent/BE711911A/xx
Priority to FR1555396D priority patent/FR1555396A/fr
Priority to SE13777/70A priority patent/SE360356B/xx
Priority to SE03110/68A priority patent/SE338041B/xx
Priority to NL6803407A priority patent/NL6803407A/xx
Priority to CH357168A priority patent/CH572947A5/xx
Publication of DE1643012A1 publication Critical patent/DE1643012A1/de
Publication of DE1643012B2 publication Critical patent/DE1643012B2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

In der Patentanmeldung P 16 43 014.1 ist ein Verfahren zur Herstellung von Cardenoliden angegeben worden, nach dem man Triphenyl-(20-oxo-pregnan-21-yl-oxycarbonyl-alkyl[l])-phosphoniumsalze mit Basen in einem gegen die Reaktionspartner inerten Lösungsmittel umsetzt.
Es wurde nun gefunden, daß man diese Reaktion generell zur Herstellung von Butenoliden benutzen kann.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Butenoliden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Ester von primären oder sekundären a-Ketolen mit in α-Stellung durch den Triphenylphosphoniumhalogenidrest substituierten Carbonsäuren gemäß Patentanmeldung P 16 43 014.1 in einem gegen die Reaktionspartner inerten Lösungsmittel mit Basen umsetzt.
Als Grundkörper für a-Ketole kommen vorzugsweise in Frage: Solche mit einer Phenyläthan-, oder 1,2-Diphenyläthan-Grundstruktur oder solche der Tetralin-, Dekalin-, Indanreihe und insbesondere der Steroidreihe.
Als substituierte Carbonsäuren kommen vorzugsweise in Frage Carbonsäuren mit I bis 8, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen.
Als Basen für die erfindungsgemäße Reaktion kommen insbesondere starke Basen, wie z. B. Alkylimetallhydride, vorzugsweise Natriumhydrid, oder Alkalimetallamide, wie Natriumamid, in Frage.
Falls jedoch Butenolide hergestellt werden, deren Sauerstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in Konjugation zu anderen Doppelbindungen steht, kann man — je nach der Stärke der Konjugation — auch schwächere Basen wie Natriumacetat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder Pyridin anwenden. Als inerte Lösungsmittel kommen hauptsächlich in Frage: Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Aceton, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Diäthyläther und Tetrahydrofuran.
Die Reaktion verläuft unter milden Bedingungen. Im allgemeinen geht die Reaktion schon glatt bei Temperaturen unterhalb von 100° C. Es ist zweckmäßig, die Reaktion unter Ausschluß von Luftsauerstoff vorzunehmen, da durch den Luftsauerstoff Nebenreaktionen begünstigt werden.
Es war nicht zu erwarten, daß sich diese heterocyclischen Verbindungen so leicht nach der Wittig-Methode bilden wurden, da bei der Wittig-Reaktion in einem solchen Fall ein Bicyclus als Zwischenstufe auftritt. Die Ausbildung eines solchen Bicyclus, in dem dazu die miteinander reagierenden Phosphor- und Sauerstoffatome eine ganze bestimmte räumliche Stellung zueinander einnehmen müssen, ist normalerweise sehr erschwert.
Die Herstellung der durch den Triphenylphosphoniumhalogenidrest substituierten Carbonsäureester kann erfolgen durch Veresterung von a-Ketonen mit a-Halogencarbonsäuren und anschließenden Austausch
ίο des Halogenatoms gegen den Phosphoniumsalzrest.
Die erfindungsgemäß hergestellten Butenolide sind wertvolle Arzneimittel oder Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Arzneimitteln, beispielsweise wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der herzwirksamen Cardenolide.
Beispiele
A. Herstellung der Ausgangsmaterialien
10 mMol des ac-Ketols werden in 50 ml absolutem Dioxan aufgenommen und mit 1,2 ml (15 mMol) Pyridin versetzt. Dazu tropft man im Verlauf 1 h etwa 1,1 ml (12 mMol) a-Bromacylbromid, in 25 ml absolutem Äther gelöst, und rührt die Mischung etwa
15 h bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit Äther, wäscht 3mal mit Wasser, trocknet die Ätherphase, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert bzw. fällt den Ester um. Die Ausbeuten betragen etwa 90%. Entsprechend lassen sich andere Halogenderivate herstellen.
10 mMol des so erhaltenen Esters werden mit 3,2 g (12 mMol) Triphenylphosphin in 200 ml Nitromethan 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Man engt im Vakuum ein und fällt anschließend das Phosphoniumsalz mit absolutem Äther aus. Die Ausbeute beträgt etwa 90%.
B. Beispiel 1
Unter Stickstoff versetzt man 30 ml Dimethylsulfoxid mit 350 mg 50%iger Natriumhydnd-Suspension (in Mineralöl) und gibt unter Rühren 2,59 g Triphenyl - (phenacyloxycarbonylmethyl) - phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 146 bis 147° C (Zersetzung]) im Verlauf 1 h hinzu. Man rührt 20 h unter Stickstoff, verdünnt mit essigsaurem Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet sie und engt zur Trockne ein. Man reinigt an Silicagel und erhält 61 % ß-Hydroxymethyl-zimtsäurelacton, das nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol bei 90,5 bis 91°C schmilzt.
Beispiel 2
Man löst 350 mg 50%ige Natriumhydrid-Suspension unter Stickstoff bei 70°C in 5 ml Dimethylsulfoxid. In die auf 50°C abgekühlte Lösung tropft man innerhalb von 30 min eine Lösung von 2,59 g Triphenyl-(phenacyloxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromid in 25 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren ein und rührt noch weitere 30 min bei 50° C nach. Nach Aufarbeitung wie unter 1 erhält man 62% ß-Phenyl-Aa(|3)-butenolid vom Schmelzpunkt 90 bis 91° C.
Beispiel 3
Aus TriphenyHphenacyloxycarbonylmethyO-phosphoniumchlorid (Schmelzpunkt 132 bis 1330C) erhält man analog Beispiel 2 60% ß-Phenyl-Aa(3)-butenolid.
Beispiel 4
Aus 595 mg D,L-Triphenyl-(<u-phenyI-phenacyloxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 101,5 bis 105°C [Zersetzung]) und 50 mg 50%iger Natriumhydridsuspension erhält man analog Beispiel 2 60%D,L-ß-y-Diphenyl-Aa<fJ)-butenolid, das aus Äther umkristallisiert bei 150 bis 151°C schmilzt.
Beispiel 5
den Rückstand und reinigt chromatographisch an Silicagel. Nach Umkristallisieren aus Essigester erhält man 80% DX-ß^-Bis-ip-methoxyphenyO-A^-butenolid vom Schmelzpunkt 109 bis 109,50C.
5
Beispiel 12
Verfährt man gemäß Beispiel 11, jedoch in Dimethylformamid als Lösungsmittel, so erhält man 64% ίο D,L-ß,y-Bis-(p-methoxyphenyl)-Aa(fi)-butenolid.
5 ml Dimethylsulfoxid und 160 mg Natriumhydroxidpulver werden unter Stickstoff auf 50° C erwärmt. Man gibt eine Lösung von 1,22 g racemischem TriphenyHy-phenyl-phenacyloxycarbonyl-l'-äthyl)-1 -phosphoniumbromid (Zersetzungspunkt 115°C) in 10 ml Dimethylsulfoxid tropfenweise hinzu und rührt noch 30 min nach. Man gießt in essigsaure Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht mit Kochsalzlösung nach, nimmt in Methylenchlorid auf, trocknet und zieht im Vakuum zur Trockne ab. Nach chromatographischer Trennung an Silicagel erhält man 460 mg öliges racemisches a-Methyl-ß,y-diphenyl-Aa<fi)-butenolid.
Beispiel 6
Verfährt man gemäß Beispiel 2, jedoch mit 80 mg Natriumhydroxidpulver als Base, so erhält man 65% D,L-ß,y-Diphenyl-A*(ß)-butenolid, identisch mit dem nach Beispiel 4 erhaltenen.
Beispiel 7
Verfährt man gemäß Beispiel 2, jedoch mit 140 mg Kaliumcarbonat als Base, so erhält man 93 % D,L-ß,y-Diphenyl-Aa(ß)-butenolid, identisch mit dem nach Beispiel 4 erhaltenen.
Beispiel 8
Verfährt man gemäß Beispiel 2, jedoch mit 170 mg Natriumhydrogencarbonat als Base, so erhält -man 85 % D,L-ß,y-Diphenyl-A<»-butenolid.
45
Beispiel 9
Verfährt man gemäß Beispiel 2, jedoch mit 195 mg Natriumacetat als Base, so erhält man 80% D,L-ß,y-Diphenyl-A^-butenolid.
50
Beispiel 10
Verfährt man gemäß Beispiel 2, jedoch mit 0,36 ml Triäthylamin als Base, so erhält man 84% D,L-ß,y-Diphenyl-A^-butenolid.
Beispiel 11
Unter Stickstoff suspendiert man 2,8 g Kaliumcarbonat in 10 ml Dimethylsulfoxid. Man erwärmt die Suspension auf 50° C und tropft unter Rühren im Verlauf von 90 min eine Lösung von 6,55 g D,L-Triphenyl -(I-oxo-1,2-bis-[p-methoxyphenyl) - äthyl - 2 oxycarbonyl-methyl])-phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 106 bis 109°C unter Zersetzung) in 50 ml Dimethylsulfoxid hinzu und rührt weitere 30 min bei 50° C nach. Man kühlt ab, rührt in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht mit Wasser, trocknet Beispiel 13
Verfährt man gemäß Beispiel 11, jedoch in Hexamethylphosphorsäuretriamid als Lösungsmittel, so erhält man 53% D^-ß^-Bis-ip-methoxyphenyO-A*«3'-butenolid.
Beispiel 14
Verfährt man gemäß Beispiel 11, jedoch in Aceton als Lösungsmittel und unter Eintragen des Phosphoniumbromids in 5 Portionen, so erhält man 59% D,L-ß,7-Bis-(p-methoxyphenyl)-Aa(p)-butenolid.
Beispiel 15
Verfährt man gemäß Beispiel 11, jedoch mit Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und unter Eintragen des Phosphoniumbromids in 5 Portionen, so erhält man 64 % D^-ß^-Bis-ip-methoxyphenyO-A^.butenolid.
Beispiel 16
Man suspendiert 744 mg Natriumhydrid-Ölsuspension (55%ig) in 20 ml Dimethylsulfoxid und tropft unter Stickstoff bei 60°C eine Lösung von 10 g Triphenyl-(3-oxo-5 α -cholestan - 2 α- yloxy - carbinylmethyl)-phosphoniumbromid (erhalten aus 5 a-Cholestan-2 α-οΙ-3-on-acetat durch Verseifung und anschließender Umsetzung gemäß A) in 140 ml Dimethylsulfoxid im Verlauf von 3 h hinzu. Man rührt weitere 4 h bei 60° C, gießt in essigsaure Kochsalzlösung ein, filtriert den öligen Niederschlag ab, nimmt ihn, nachdem man mit Wasser gewaschen hat, in Methylenchlorid auf, wäscht die Lösung mit Kochsalzlösung, trocknet sie und engt sie zur Trockne ein. Nach dem Chromatographieren an Silicagel erhält man 1,1g öliges 3-(carboxymethylen)-5a-cholestan-2a-ol-3b -> 2-lacton.
Beispiel 17
Man löst 630 mg 50%ige Natriumhydridsuspension in 25 ml Dimethylsulfoxid unter Stickstoffatmosphäre bei 1000C und tropft unter Rühren im Verlauf 1 h eine Lösung von 7,44 g Triphenyl-(3-methoxy-l 6-oxo-Δ ]·3·5(10) -östratrien-17 β-yloxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 121 bis 123°C) in 100 ml Dimethylsulfoxid hinzu. Man rührt weitere 4 h bei 100° C unter Stickstoff, kühlt ab und gießt in angesäuerte Kochsalzlösung ein. Man filtriert ab, wäscht mit Wasser, trocknet, reinigt das Butenolid durch Chromatographie an Silicagel und kristallisiert aus Essigsäureäthylester um. Man erhält 16-Carboxymethylen-östradiol-3-methyläther-16b->-17-lacton vom Schmelzpunkt 231 bis 234 ° C.
Beispiel 18
Man löst 58 mg 50%ige Natriumhydrid-Suspension unter Stickstoff bei 100° C in 5 ml Dimethylsulfoxid.
In diese Lösung tropft man innerhalb von 2 h eine Lösung von 820 mg Triphenyl-(3 ß-benzoyloxy-20-oxo-A5-pregnen-21 - y I - oxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 1300C, Zersetzung) in 15 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren ein und rührt bei 100°C noch 4 h unter Stickstoff nach. Man gießt in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht den Rückstand mit Wasser, nimmt ihn in Äther auf, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet sie und destilliert das Lösungsmittel ab. Man reinigt an Silicagel und erhält 400 mg (69%) 3ß-Benzoyloxy-A5-2°(22)-14a-cardadienolid, das bei 232 bis 234°C schmilzt.
Beispiel 19
In eine unter Stickstoff gerührte Lösung von 350 nig Natriumhydrid-Ölsuspension (50%ig) in 15 ml Dimethylsulfoxid von 1000C tropft man in 2 bis 3 h eine Lösung von 3,4 g Triphenyl-(3,20-dioxq-16a-methyl-Δ* - pregrieri - 21 - yloxycärboriylmethyl) - phosphonium brornid (Schmelzpunkt 122 bis 125°C [Zersetzung]) in 45 ml pimethylsulfoxid unter Rühren ein und rührt nach der Zugabe noch weitere 4 h bei 1000C. Man kühlt ab, gießt in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn. Man absorbiert den Rückstand an saurem Aluminiumoxid und reinigt ihn chromatographisch. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Essigester 68 % 3-Oxo-16 a-methyl-A4-20<22> -14 a-cardadienolid vom Schmelzpunkt 215,5 bis 216,5°C.
, Beispiel 20
5 ml : Dimethylsulfoxid werden unter Stickstoff mit 116; mg 50 %iger Natriumhydrid-Ölsuspension versetzt und auf etwa 1000G erwärmt. Man tropft eine Lösung von l,43gTriphenyl-(3,20-dioxo-5ß-pregnan-21-yIoxycarbönylmethyl)-phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 115i5 »bis 119°C [Zersetzung]) in 20 ml Dimethylsulfoxid im Verlauf von 2 bis 3 h unter Rühren hinzu und erwärmt nach der Zugabe noch weitere 4 h auf etwa 100° C. Man kühlt ab^ gießt das Reaktionsgemisch in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht mit Wasser, trocknet den Rückstand und unterwirft ihn der chromatographischen Reinigung an Silicagel. Man; erhält nach Umkristallisieren aus Essigester 480 mg = 67,4% 3-OxO-A20P2Vl 4 α-cardenolid vom Schmelzpunkt 233 bis 234,5° C.
Beispiel 21
20 ml Dimethylsulfoxid werden unter Stickstoff mit 470 mg 50 %iger Natriumhydrid-Ölsuspension versetzt und auf IpO0C erwärmt. Man tropft im Laufe von 2 bis 3 h eine Lösung von 5,8 g TriphenylT(3,20-dioxo-A4-pregnen-21-yloxycarbonylmethyl) phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 116 bis 121°C [Zersetzung]) in 80 ml Dimethylsulfoxid hinzu und rührt nach beendeter Zugabe weitere 4 h bei 1000C nach. Man kühlt ab, gießt in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser, trocknet ihn und chromatographiert an saurem Aluminiumoxid. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 51% 3-Oxo-A4-20<22)-14a-cardadienolid vom Schmelzpunkt 234 bis 235,5°C.
Beispiel 22
Man verfährt wie in Beispiel 20, jedoch mit einer Suspension von 100 mg Natriumhydroxidpulver in 5 ml Dimethylsulfoxid als Base. Man erhält 59% 3-Oxo-14 a-card-20(22)-enolid.
Beispiel 23
Man verfährt gemäß Beispiel 20, jedoch mit 270 mg Kalium-tert.-butylat in 5 ml Dimethylsulfoxid als Base, und erhält nach Chromatographie an Silicagel 53% 3-Oxo-14a-card-20(22)-enolid neben 17 % 5 ß-Pregnan-21-ol-3,20-dion.
Beispiel 24
Man löst 116 mg 50%ige Natriumhydrid-Mineralölsuspension unter Stickstoff bei 100°C in 5 ml Dimethylsulfoxid. In diese Lösung tropft man innerhalb von 2 h eine Lösung von 1,6 g TriphenyHHß-hydroxy-3,20-dioxo-4-pregnen-21 -yloxy-carbonyl-methyO-phosphoniumbromid (Zersetzungspunkt 144° C) in 15 ml Dimethylsulfoxid und rührt noch 4 h bei 1000C nach.
ao Man rührt nach Kühlen auf Raumtemperatur in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht mit Wasser, trocknet und reinigt chromatographisch an Silicagel. Man erhält 61% 11 ß-Hydroxy-3-oxo-14acarda-4,20(22)-dienolid vom Schmelzpunkt 237 bis 239°C.
Beispiel 25
Ausgehend von Triphenyl-[3,20-diöxo-4-pregnen-21-yloxy-carbonyläthyl( l)]-phosphoniumbromid [F. _o 110°C(unter Zersetzung)] verfährt man analog Beispiel 20 und erhält nach dem Umkristallisieren aus Essigester 51% 3-Oxo-22-methyl-14a-carda-4,20(22)-dienolid vom Schmelzpunkt 237 bis 239° C schmilzt.
Beispiel 26
Ausgehend von Triphenyl-(14oc-hydroxy-3,20-dioxo- ^pregnen^l-yloxycarbonylmethyO-phosphoniumbrömid [F. 140 bis 146° C (Zersetzung)] verfährt man analog Beispiel 20 und erhält nach chromatographischer Reinigung 59% rohes Ha-Hydroxy-S-oxo-Ha-carda-4,20(22)-dienolid, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 238 bis 245° C schmilzt.
Beispiel 27
2,7 g Triphenyl-( 17 oc-hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien -21 -yloxycarbonylmethyl) - phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 150 bis 152°C [Zersetzung]) werden in 7,5 ml Aceton mit 670 mg Kaliumcarbonat (sice.) 8 h unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab, gießt in essigsaures Eiswasser, das mit Kochsalz gesättigt ist, filtriert ab, nimmt den mit Wasser gewaschenen Rückstand in Essigester auf, trocknet die Lösung mit Natriumsulfat und reinigt chromatographisch an Silicagel. Man erhält in einer Rohausbeute von 66% 17 a-Hydroxy-3-oco-14 a-carda-1,4,20(22)-trienolid, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 281 bis 282° C schmilzt.
Beispiel 28
Analog Beispiel 27 erhält man aus 3,64 g Triphenyl· (11 ß, 17 a-dihydroxy-3,20-dioxo-pregn- 4- en - 21 - yloxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 157 bis 159° C unter Zersetzung) und 880 mg Kaliumcarbonat in 25 ml Aceton in einer Ausbeute von 67 % 11 ß, 17 α- Dihydroxy-3-oxo -14 α - carda - 4,20 (22) - dienolid, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 254 bis 254,5° C schmilzt.
Beispiel 29
Aus 365 mg Triphenyl-(17a-hydroxy-3,20-dioxopregn-4-en-21 -yloxycarbonylmethylj-phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 148,5 bis 151,5°C) und 90 mg Kaliumcarbonat in 2 ml Aceton erhält man analog Beispiel 27 62% Ha-Hydroxy-S-oxo-^a-carda-4,20(22)-dienolid, das nach Umkristallisieren aus Essigester bei 267,5 bis 270,5°C schmilzt.
Beispiel 30
Aus 3,82 g Triphenyl-(17a-hydroxy-3,ll,20-trioxopregna - l,4-dien-21 -yloxycarbonylmethyl) -phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 149,5 bis 151°C) und 930 mg Kaliumcarbonat in 10 ml Aceton erhält man analog Beispiel 27 69% 17a-Hydroxy-3,ll-dioxo-14acarda-l,4,20(22)-trienolid, das nach Umkristallisieren aus Chloroform bei 289 bis 291 °C schmilzt.
Beispiel 31
Aus 680 mg Triphenyl-(14a,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-pregn-4-en - 21 - yloxycarbonylmethyl) - phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 154 bis 156° C) und 165 mg Kaliumcarbonat in 1,8 ml Aceton erhält man analog Beispiel 27 68% H^-Dihydroxy-S-oco-Ma-carda-4,20(22)-dienolid.
Beispiel 32
Aus 50 mg Triphenyl-(14a,17a-dihydroxy-3,20- 3<> dioxo-pregn-4-en - 21 - yloxycarbonylmethyl) - phosphoniumbromid und 20 mg Natriumhydrogencarbonat in 1 ml Aceton erhält man nach 20 h langem Erhitzen unter Rückfluß und Aufarbeiten analog Beispiel 27 49% 14,17-Dihydroxy-3-oxo-14a-carda-4,20(22)-dienolid, das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 246 bis 248° C schmilzt.
erwärmt 7 h auf 80°C. Man erhitzt 72%
Dihydroxy-3-oxo-14a-carda-4,20(22)-dienolid.
40 14,17-
Beispiel 33
Aus 50 mg Triphenyl-(14,17-dihydroxy-3,20-dioxopregn-4-en-21 -yloxycarbonylmethyO-phosphoniumbromid und 20 mg Kaliumcarbonat in 1 ml Dimethylsulfoxid erhält man nach 17 h langem Erhitzen auf einem Wasserbad von 60 bis 70° C und Aufarbeiten gemäß Beispiel 27 74% 14,17-Dihydroxy-3-oxo-14acarda-4,20(22)-dienolid, das mit dem nach den Beispielen 31 und 32 erhaltenen Dienolid identisch ist.
Beispiel 34
Aus 50 mg Triphenyl-(14,17-dihydroxy-3,20-dioxopregn-4-en-21 -yloxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromid und 20 mg Kaliumcarbonat in 1 ml absolutem Äthanol erhält man nach 7 h Erhitzen unter Rückfluß und Aufarbeiten nach Beispiel 27 29% 14,17-Dihydroxy-3-oxo-14 a-carda-4,20(22)-dienolid.
Beispiel 35
Man verfährt wie in Beispiel 34, jedoch mit 1 ml tert. Butanol (wasserfrei) an Stelle von Äthanol und
Beispiel 36
Aus 50 mg Triphenyl-(14,17-dihydroxy-3,20-dioxopregn^en^l-yloxycarbonylmethyO-phosphoniumbromid und 1 ml Triäthylamin erhält man nach 7 h Erhitzen auf dem Wasserbad und Aufarbeiten gemäß Beispiel 27 50% 14,17-Dihydroxy-3-oxo-14a-carda-4,20(22)-dienolid.
Beispiel 37
Aus 50 mg Triphenyl-(14,17-dihydroxy-3,20-dioxopregn^en^l-yloxycarbonylmethyO-phosphoniumbromid und 20 mg Kaliumcarbonat in 1 ml absolutem Tetrahydrofuran erhält man nach ,17 h Erhitzen unter Rückfluß und Aufarbeiten gemäß Beispiel 27 20% 14,17-Dihydroxy-3-oxo-14a-carda-4,20(22)-dienolid.
Beispiel 38
Aus 50 mg Triphenyl-(3,20-dioxo-5ß-pregnan-21-yloxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromid und 20 mg Kaliumcarbonat erhält man nach 20 h langem Erhitzen in Aceton unter Rückfluß und Aufarbeiten gemäß Beispiel 27 28% 3-Oxo-5ß,14oc-card-20(22)-enolid, das nach Umkristallisieren aus Essigester bei 234 bis 235° C schmilzt.
Beispiel 39
12 ml absolutes Dimethylsulfoxid werden unter Stickstoff mit 260 mg 50%iger Natriumhydridsuspension in Mineralöl versetzt, und in diese Mischung wird bei 100° C eine Lösung von Triphenyl-(3,20-dioxo-4,14-pregnadien - 21 - yloxy - carbonylmethyl) - phosphoniumbromid in 24 ml absolutes Dimethylsulfoxid innerhalb 1 h eingetropft. Nach der Zugabe erwärmt man unter Stickstoff und Rühren weitere 3 h auf 100° C. Man kühlt ab und gießt das Reaktionsgemisch in salzsaure Kochsalzlösung von O0C ein, filtriert die Ausfällung ab, wäscht mit Wasser nach, trocknet den Rückstand und reinigt ihn chromatographisch an Silicagel. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 47% 3-Oxo-4,14,20(22)-cardatrienolid vom Schmelzpunkt 282 bis 283° C.
Beispiel 40
2,12 g Triphenyl-(17-hydroxy-3,20-dioxo-5ß-pregnan-21-yloxy-carbonylmethyl)-pnosphoniumbromid (F. 147 bis 148° C [Z]) werden mit 720 mg Kaliumcarbonat (sicc.) in 8 ml abs. tert.-Butanol 8 h unter Stickstoff und Rückfluß erhitzt. Man gießt in saure Eis-Kochsalz-Lösung ein, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht, trocknet und engt den Extrakt ein, reinigt chromatographisch an Kieselgel und erhält nach Umkristallisieren 17-Hydroxy-3 - oxo - 5 ß, 14 α-card-20-(22)-enolid vom Schmelzpunkt 240 bis 242° C.
609 528/427

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Butenoliden, dadurch gekennzeichnet, daß man Ester von primären oder sekundären a-Ketolen mit in α-Stellung durch den Triphenylphosphoniumhalogenidrest substituierten Carbonsäuren gemäß Hauptpatentanmeldung P 16 43 014.1 in einem gegen die Reaktionspartner inerten Lösungsmittel mit Basen umsetzt.
DE1967SC040362 1967-03-10 1967-03-10 Verfahren zur herstellung von butenoliden Granted DE1643012B2 (de)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1967SC040363 DE1643013B2 (de) 1967-03-10 1967-03-10 Verfahren zur herstellung von butenoliden
DE19671643014 DE1643014C3 (de) 1967-03-10 1967-03-10 Verfahren zur Herstellung von Cardenoliden
DE1967SC040362 DE1643012B2 (de) 1967-03-10 1967-03-10 Verfahren zur herstellung von butenoliden
DE1967SC041751 DE1643055B2 (de) 1967-03-10 1967-12-27 Verfahren zur herstellung von cardenoliden
AT188668A AT293631B (de) 1967-03-10 1968-02-27 Verfahren zur Herstellung von Steroidbutenoliden
DK79268AA DK120744B (da) 1967-03-10 1968-02-28 Fremgangsmåde til fremstilling af steroidbutenolider.
GB26220/70A GB1224552A (en) 1967-03-10 1968-03-05 Phosphorus-containing steroid alpha-ketol acylates
GB00638/68A GB1224551A (en) 1967-03-10 1968-03-05 Steroid-butenolides
BE711911D BE711911A (de) 1967-03-10 1968-03-08
FR1555396D FR1555396A (de) 1967-03-10 1968-03-08
SE13777/70A SE360356B (de) 1967-03-10 1968-03-08
SE03110/68A SE338041B (de) 1967-03-10 1968-03-08
NL6803407A NL6803407A (de) 1967-03-10 1968-03-09
CH357168A CH572947A5 (de) 1967-03-10 1968-03-11

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1967SC040363 DE1643013B2 (de) 1967-03-10 1967-03-10 Verfahren zur herstellung von butenoliden
DESC040364 1967-03-10
DE1967SC040362 DE1643012B2 (de) 1967-03-10 1967-03-10 Verfahren zur herstellung von butenoliden
DE1967SC041751 DE1643055B2 (de) 1967-03-10 1967-12-27 Verfahren zur herstellung von cardenoliden

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE1643012A1 DE1643012A1 (de) 1971-05-13
DE1643012B2 true DE1643012B2 (de) 1976-07-08

Family

ID=27437418

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1967SC040363 Granted DE1643013B2 (de) 1967-03-10 1967-03-10 Verfahren zur herstellung von butenoliden
DE1967SC040362 Granted DE1643012B2 (de) 1967-03-10 1967-03-10 Verfahren zur herstellung von butenoliden
DE1967SC041751 Granted DE1643055B2 (de) 1967-03-10 1967-12-27 Verfahren zur herstellung von cardenoliden

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1967SC040363 Granted DE1643013B2 (de) 1967-03-10 1967-03-10 Verfahren zur herstellung von butenoliden

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1967SC041751 Granted DE1643055B2 (de) 1967-03-10 1967-12-27 Verfahren zur herstellung von cardenoliden

Country Status (9)

Country Link
AT (1) AT293631B (de)
BE (1) BE711911A (de)
CH (1) CH572947A5 (de)
DE (3) DE1643013B2 (de)
DK (1) DK120744B (de)
FR (1) FR1555396A (de)
GB (2) GB1224552A (de)
NL (1) NL6803407A (de)
SE (2) SE360356B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4221538C1 (de) * 1992-07-01 1994-03-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti 14-Desoxy-14alpha-cardenolid-3beta-thioderivate
IT1282289B1 (it) * 1995-06-23 1998-03-16 Sigma Tau Ind Farmaceuti 17-idrossiimminoalchil e 17-idrossiimminometilalchenil ciclopentaperidrofenantreni attivi sul sistema cardiovascolare,

Also Published As

Publication number Publication date
GB1224552A (en) 1971-03-10
DE1643014A1 (de) 1971-07-08
DK120744B (da) 1971-07-12
NL6803407A (de) 1968-09-11
DE1643055A1 (de) 1971-05-13
DE1643013A1 (de) 1971-11-18
FR1555396A (de) 1969-01-24
GB1224551A (en) 1971-03-10
DE1643055B2 (de) 1976-07-22
DE1643013B2 (de) 1976-07-08
CH572947A5 (de) 1976-02-27
AT293631B (de) 1971-10-25
SE338041B (de) 1971-08-30
DE1643014B2 (de) 1976-03-04
DE1643012A1 (de) 1971-05-13
SE360356B (de) 1973-09-24
BE711911A (de) 1968-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1962757C3 (de) Evomonosid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE1643012B2 (de) Verfahren zur herstellung von butenoliden
CH507224A (de) Verfahren zur Herstellung von 7(a und B)-Methyl-3B-hydroxy-5-androstenen, 2a,7(a und B)-Dimethyl-3B-hydroxy-5-androstenen sowie deren 19-Nor-Derivaten
DE1643012C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Butenoliden
DE2404946A1 (de) Neue steroidverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
DE3024008A1 (de) Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-hydroxy-etiocarbonsaeuren
DE3715869C2 (de)
DE1643013C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Butenoliden
DE2754759C2 (de) 3&amp;alpha;-Hydroxy-5&amp;beta;-cholest-24-en
DE1668205C3 (de) 16 alpha-Alkylthio-9beta, lOalpha-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1643014C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Cardenoliden
DE2053310C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 14-Anhydrobufalin
DE2603545A1 (de) Neue prednisolon- und prednisonderivate und verfahren zu deren herstellung
DE2543732A1 (de) Derivate des 3alpha,5alpha-cyclo- 6beta-alkoxy-25-hydroxycholesterins und 3alpha,5alpha-cyclo-6beta-alkoxycholest- 22t-en-24,25-oxids, verfahren zur herstellung derselben und von zwischenprodukten fuer hydroxyliertes vitamin d tief 2 und d tief 3
DE1907804C3 (de) 4-Chlor-1alpha,2alpha;6alpha,7alphadimethylen-3-keto-4-pregnene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltendes Mittel
DE1643008C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 17Äthinyl-Delta hoch 16 -steroiden
AT209007B (de) Verfahren zur Herstellung von 9 α-Halogen-4-pregnen-16 α, 17 α,21-triol-3, 11, 20-trionen und ihren Estern
DE974201C (de) Verfahren zur Reduktion von Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe
DE1147578B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen therapeutisch wirksamen 4&#39;-(17ª‰-Androstanyl)-derivaten von ª†-Valerolactonen oder den homologen ª†-Butyrolactonen
DE2019073A1 (de) Verfahren zur Umwandlung einer 3-Hydroxy-5,6-oxidogruppe eines Steroids in eine delta-4-3-Oxogruppe
CH431557A (de) Verfahren zur Herstellung von Metadioxanverbindungen der Pregnanreihe
DE1618964A1 (de) 17-Adamantoylester von Steroiden und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1103331B (de) Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Steroide
DE1593524A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,2alpha-Methylen-19-nor-steroiden
CH323906A (de) Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 2,4b-Dimethyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,9,10,10a-dodecahydrophenanthrene

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
EGZ Application of addition ceased through non-payment of annual fee of main patent