DE1643013B2 - Verfahren zur herstellung von butenoliden - Google Patents
Verfahren zur herstellung von butenolidenInfo
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Description
In der Patentanmeldung P 1643014.1 ist ein Verfahren zur Herstellung von Cardennoliden angegeben
worden, nach dem man Triphenyl-(2ü-oxopregnan - 21 - yl - oxycarbonyl - alkyl) - phosphoniumsalze
mit starken Basen in einem gegen die Reaktionspartner inerten Lösungsmittel umsetzt.
Es wurde nun gefunden, daß man diese Reaktion generell bei Steroiden ausführen kann, die letztlich
eine sekundäre a-Ketolstruktur besitzen.
Die Erfindung betrifft Butenolide der allgemeinen
Formel
worin R, und R2 zusammen mit den benachbarten
C-Atomen 4' und 5' des Butenolidringes einen Steroidrest, der auch substituiert sein kann, bedeuten,
und ein Verfahren zu deren Herstellung, dadurch gekennzeichnet, daß man gemäß Hauptpatent
(P 1643 014.1) Triphenyl-(u-yl-oxy-carbonyl-alkyl)-phosphonium-halogenide
von Ketosteroiden in einem gegen die Reaktionspartner inerten Lösungsmittel mit einer starken Base umsetzt.
Als Substituenten am Steroidrest kommen vorzugsweise in Betracht: niedere Acyloxy-, niedere Alkoxy-
und niedere Alkylgruppen, die Benzoyloxy- oder Ketogruppe, ein Fluoratom, ein Chloratom an einem
doppelt gebundenen C-Atom sowie Kohlenstoffdoppelbindungen.
Als starke Basen für die erfindungsgemäße Reaktion kommen z. B. in Frage: Alkalimetallhydride,
vorzugsweise Natriumhydrid, Alkalimetallalkoholate, Kalium-tert.-butylat, Alkalimetallhydroxide,
vorzugsweise Natrium- und Kaliumhydroxid, oder AlkalimetaJlamide, wie Natriumamid. Als inerte
Lösungsmittel können beispielsweise benutzt werden: Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid,
N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Die Reaktion verläuft im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 100" C mit optimaler Ausbeute.
Die Reaktion kann auch bei tieferen Temperaturen
ίο durchgefiihrt werden, es ist dann jedoch die Abspaltung
des Triphenylphosphinoxids aus dem Reaktionskomplex erschwert. Bei höheren Temperaturen ist
unter Umständen mit Nebenreaktionen zu rechnen. IEs ist zweckmäßig, die Reaktion unter Ausschluß
vom Luftsauerstoff vorzunehmen, da durch Luftsauerstoff
Nebenreaktionen begünstigt werden.
Es war nicht zu erwarten, daß sich diese heterocyclischen Verbindungen so leicht nach der Wittig-Methode
bilden würden, da bei der Wittig-Reaktion in einem solchen Fall ein Bicyclus als Zwischenstufe
auftritt. !Die Ausbildung eines solchen Bicyclus, in dem dazu die miteinander reagierenden Phosphov-
und Sauerstoff-Atome eine ganz bestimmte räumliche Stellung ;tueinander einnehmen müssen, ist normaler-
25, weise sehr erschwert.
Die Herstellung der Triphenyl-(.i-yl-oxycarbonylalkyl)-phosphoniumsal7e
und deren Derivate kann erfolgen durch Veresterung von «-Hydroxy-ketosteroiden
mit «-Halogencarbonsäuren und anschlie-
3« ßendem Austausch des Halogenaloms gegen den Phosphoniumsalzrest. Die erfindungsgemäß herstellbaren
Substanzen sind wertvolle Arzneimittel.
Beispiele
A. Herstellung der Ausgangsmaterialien
A. Herstellung der Ausgangsmaterialien
lOmMol des <i-Hydroxy-,;-keto-steroides werden
in 50 ml absolutem Dioxan aufgenommen und mit 1,2 ml (15 mMol) Pyridin versetzt. Dazu tropft man
im Verlauf einer Stunde 1,1 ml (12 mMol) Bromacetylbromid,
in 25 ml absolutem Äther gelöst, und rührt die Mischung etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur.
Man verdünnt mit Äther, wäscht dreimal mit Wasser, trocknet die Ätherphase, zieht das Lösungsmittel im
4.5 Vakuum ab und kristallisiert bzw. fällt den Ester um. Die Ausbeuten betragen etwa 90%. Entsprechend
lassen sich andere Halogenderivate herstellen.
10 mMol des so erhaltenen Esters werden mit 3,2 g (12 mMol) Triphenylphosphin in 200 ml Nitromethan
!io 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man engt
im Vakuum ein und fällt anschließend das Phosphoniumsalz
mit absolutem Äther aus. Die Ausbeute beträgt etwa 90%.
B. Beispiel 1
Man suspendiert 744 mg Natrium-Ölsuspension (55%ig) in 20 ml Dimethylsulfoxid und tropft unter
Stickstoff bei 6O0C eine Lösung von 10 g Triphenyl-(3 - 0x0 - 5a - cholestan - 2« - yloxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromid
(erhalten aus 5 u-Cholestan-2«-ol-3-on-acetat
durch Verseifung und anschließende Umsetzung gemäß A. in 140 mi Dimethylsulfoxid im
Verlauf von 3 Stunden hinzu. Man rührt weitere 4 Stunden bei 6O0C, gießt in essigsaure Kochsalzlösung
ein, filtriert den öligen Niederschlag ab, nimmt ihn, nachdem man mit Wasser gewaschen hat,
in Methylenchlorid auf, wäscht die Lösung mit Kochsalzlösung, trocknet sie und engt sie zur Trockne ein.
Nach dem Chromatographieren an Silicagel erhält man IJ g öliges 3-(Carboxymethy!en)-5<t^cholestan-2
«-o]-3 b -» 2-lacton.
Man löst 630 mg 5Q%ige Natriumhydridsuspension in 25 ml Dimethylsulfoxid unter Stickstoffatmosphäre
bei 1000C und tropft unter Rühren im Verlauf einer
Stunde eine Lösung von 7*44 g TriphenyI-(3-methoxy-16
-<«o - I1 •S-5S101 - östratrien -Hfl- yloxycarbonylmethylj-phosphoniumbroinid
(Schmelzpunkt 121 bis i23pC) in 100 ml Dimethylsulfoxid hinzu. Man röhrt
weiiere 4 Stunden bei 1000C unter Stickstoff, kühlt
ab und gießt in angesäuerte Kochsalzlösung ein. Man filtriert ab, wäscht mit Wasser, trocknet, reinigt
das Butenolid durch Chromatographie an Silicagel und kristallisiert aus Essigsäureäthylester um. Man
erhält lö-Carboxymethylen-östradiol-S-methyläther-16b-»17-lacton
vom Schmelzpunkt 231 bis 234° C.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R1 und R2 zusammen mit den benachbarten
C-Atomen 4' und S' des Butenolidringes einen Steroidrest, der aach substituiert sein kann, bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man gemäß Hauptpatentanmeldung P 1643014.1
Triphenyl - (α - yl - oxycarbonyl - alkyl) - phosphoniumhalogenide
von Kelosteroiden in einem gegen die Reaktionspartner inerten Lösungsmittel bei
erhöhter Temperatur mit einer starken Base umsetzt.
2. Verfahren «ach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man bei einer Temperatur von 70 bis 13O0C arbeitet.
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