DE1643013A1 - Butenolide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Butenolide und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
P 16 43 013.0 12. November 1969
Im Hauptpatent (Patentanmeldung P 16 43 014.1) ist ein Verfahren zur Herstellung von Cardenoliden angegeben worden, nach
den man Triphenyl-(20-oxo-pregnan-21-yl-oxycarbonyl-alkyl)-phosphoniuras-'lze
mit starken Basen in einem gegen die Re?3kt ionspar tner
inerten Lösungsnittel umsetz■.
Es wurde nun gefunden, daß nwn diese Reaktion generell bei Steroiden
ausführen kann, die letztlich eine sekundäre a-Ketolstruktur besitzen.
Die Erfindung betrifft Butenolide der allgemeinen Formel
worin R-, und R„ zusammen mit den benachbarten C-Atomen 4' und 5'
des Butenolidringes einen Steroidrent, der auch substituiert sein
kann, bedeuten, und ein Verfahren zu deren Herstellung, dadurch gekennzeichnet, daß rn η gemäß Hauptpatent (P 16 43 014.1)
Trinhenyl-(a-yl-oxy-C'rbonyl-"lkyl)-phosphonium-halogenide von
Keto::terojden in einem gegen die Reaktion?;partner inerten Lösungsmittel
mit iner starken Base umsetzt.
Als Substituenten am Steroid rest kommen vorzugsweise in Betracht:
niede -e Acyloxy-, n'edere Alkoxy- und niedere Alkylgruppen, die
Benzoyloxy- oder Ketogruppe, ein Fluoratom, ein Ghloratom an einem
7/1845
SCHERING AG " - & -
doppelt gebundenen G-Atom sowie Kohlenstoffdoppelbindungen.
Als starke Basen für die erfindungsgemäße Reaktion kommen z.B. in.
Frage: Alkalimetallhydride, vorzugsweise NatriumhydrId, Alkalimetallalkoholate,
vorzugsweise Kalium-tert.-butylat, Alkalimetallhydroxide,
vorzugsweise ITa tr ium- und Kai iumhydr oxid, oder Alkalimetallamide,
wie Natriumamid. Als inerte Lösungsmittel können
beispielsweise benutzt werden: Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid.
.
φ Die Reaktion verläuft im allgemeinen bei Temperaturen von etwa
1000C mit optimaler Ausbeute. Die Reaktion kann zwar auch bei
tieferen Temperaturen durchgeführt werden, es ist dann jedoch die
Abspaltung des Triphenylphosphinoxids aus dem Reaktionskomplex erschwert.
Bei höheren Temperaturen ist unter Umständen mit Nebenreaktionen zu rechnen.
Es ist zweckmäßig, die Reaktion unter Ausschluß von Luftsauerstoff
vorzunehmen, da durch Luftsauerstoff Nebenreaktionen begünstigt
werden. · ^ -:
~ Es war nicht zu erwarten, daß sich diese heterocyclischen Verbindungen so leicht nach der Wittig-Methode bilden würden, da bei der
Wittig-Reaktion in einem solchen Fall ein Bicyclus als Zwischenstufe auftritt. Die Ausbildung eines solchen Bicyclus, in dem dazu
die miteinander reagierenden Phosphor- und Sauerstoff-Atome eine
ganz bestimmte räumliche Stellung zueinander einnehmen müssen, ist
normalerweise sehr erschwert.
Me Herstellung der Triphenyl-(a-yl-oxycarbonyl~alkyl)-phosphoniumsalze
und deren Derivate kann erfolgen durch Veresterung von a-Hydroxy-keto-eteroiden
mit a-Halogencarbonsäuren und anschließendem
109847/4845 -3-
Austausch des Halogenatoms gegen den Phosphoniumsalzrest. Die
erfindungsgemäßen Substanzen sind wertvolle Arzneimittel
A. Herstellung der Ausgangsmaterialien.
10 mMol des" a-Hydroxy-ß-keto-steroides werden in 50 ml absolutem Dioxan aufgenommen und mit 1,2 ml (1.5 mMol) Pyridin
versetzt. Dazu tropft man im Verlauf einer Stunde 1,1 ml
(12mMol) Bromacetylbromid, in 25 ml absolutem Äther gelöst,
und rührt die Mischung etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur. Man
verdünnt mit Äther, wäscht dreimal mit Wasser, trocknet die
Ätherphase, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert bzw. fällt den Ester um. Die Ausbeuten betragen
etwa 90$. Entsprechend lassen sich andere Halogenderivate
herstellen.
10 mMol des so erhaltenen Esters werden mit 3»2 g (12 mMol)
Triphenylphosphin 'in 200 ml Nitromethan 48 Stunden* bei Raumtemperatur
gerührt. Man engt im Vakuum ein und fällt anschließend
das Phosphoniumsalz mit absolutem Äther aus. Die
Ausbeute beträgt etwa 90$.
-4-
109847/1845 BADORiGlNAL
B. Beispiel 1
Man suspendiert 74-4 rag Natriumhydrid-Ölsuspension
in 20 ml Dimethylsulfoxid und tropft unter Stickstoff bei 600C
eine Lösung von 10 g Triphenyl-(3-oxo-5a-cholestan-2a-yloxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromid
(erhalten aus 5a-Cholestän-2a-ol-3-on-acetat
durch Verseifung und anschließende Umsetzung gemäß A) in 140 ml Dimethylsulfoxid im Verlauf von 3 Stunden
hinzu. Man rührt weitere vier Stunden hei 600C, gießt in
essigsaure Kochsalzlösung ein, filtriert den öligen Niederschlag
ab, nimmt ihn,' nachdem man mit Wässer gewaschen hat, in Methylenchlorid
auf, wäscht die Lösung mit Kochsalzlösung, trocknet sie = und engt sie zur Trockne ein. Nach dem Chromatographieren an
Silicagel erhält man 1,1 g öliges 3-(Carboxymethylen)-5acholestan-2ct-ol-3b
-» 2-lacton.
Beispiel 2
Man löst 630 mg 50#-ige Natriumhydridsuspension in 25 ml
Dirnethylsulfoxid unter Stickstoffatmosphäre bei 1000C und
tropft unter Rühren im Verlauf einer Stunde eine Lösung von 7,44 g Triphenyl-( 3-methoxy-l6-oxo-A1.»3 \3^ 10 ^-östratrien-17ßyloxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromid
(Schmelzpunkt 121-1230C) in 100 ml Dimethylsulfoxid hinzu. Man rührt weitere 4 Stunden
bei IQO0C unter Stickstoff, kühlt ab und gießt in angesäuerte
Kochsalzlösung ein. Man filtriert ab, wäscht mit Wasser, trocknet,,
reinigt das Butenolid durch Chromatographie an Silicagel und kristallisiert aus Essigsäureäthylester um. Man erhält
l6-Carboxymethylen-östradiol-3-methyläther-16b-^ 17-lacton vom
Schmelzpunkt 231-234°G.
1G9847/1845
8AD
Claims (6)
1. "Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Pormel
worin R-, und Rp zusammen mit den benachbarten C-Atomen
41 und 5' des ButenolidrInges einen Steroidrest, der auch
substituiert sein kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
daß man gemäß Hauptpatent (P 16 4-3 014.1) Triphenyl- '
(a-yl-oxycarbonyl-alkyli-phosphoniumhalogenide von Ketosteroiden
in einem gegen die Reaktionspartner inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur mit einer starken
Base umsetzt.
■ - ■ . . ■ ■■■ -
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
bei einer Temperatur von 70 - 1300C arbeitet.
3* Butenolide, hergestellt nach Anspruch Γ oder 2.
109847/1845 ~6~
BADORIGINAL
4. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R^ und R2 zusammen mit den "benachbarten C-Atomen
4* und 5' des Butenolidringes einen Steroidrest, der auch,
substituiert sein kann, bedeuten.
5 · 3-(Carboxymethylen)-5ct~cholestan-2a-ol-3b -^ 2-lacton.
6. 16-Carboxymethylen-Östradiol-3-methyläther-16b -* 17-lacton,
9847/18 45
Priority Applications (14)
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