DE1643013A1 - Butenolide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Butenolide und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1643013A1 DE1967SC040363 DESC040363A DE1643013A1 DE 1643013 A1 DE1643013 A1 DE 1643013A1 DE 1967SC040363 DE1967SC040363 DE 1967SC040363 DE SC040363 A DESC040363 A DE SC040363A DE 1643013 A1 DE1643013 A1 DE 1643013A1
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Description

Patentabteilung
P 16 43 013.0 12. November 1969
Butenolide und Verfahren zu ihrer Here bg
Im Hauptpatent (Patentanmeldung P 16 43 014.1) ist ein Verfahren zur Herstellung von Cardenoliden angegeben worden, nach den man Triphenyl-(20-oxo-pregnan-21-yl-oxycarbonyl-alkyl)-phosphoniuras-'lze mit starken Basen in einem gegen die Re?3kt ionspar tner inerten Lösungsnittel umsetz■.
Es wurde nun gefunden, daß nwn diese Reaktion generell bei Steroiden ausführen kann, die letztlich eine sekundäre a-Ketolstruktur besitzen.
Die Erfindung betrifft Butenolide der allgemeinen Formel
worin R-, und R„ zusammen mit den benachbarten C-Atomen 4' und 5' des Butenolidringes einen Steroidrent, der auch substituiert sein kann, bedeuten, und ein Verfahren zu deren Herstellung, dadurch gekennzeichnet, daß rn η gemäß Hauptpatent (P 16 43 014.1) Trinhenyl-(a-yl-oxy-C'rbonyl-"lkyl)-phosphonium-halogenide von Keto::terojden in einem gegen die Reaktion?;partner inerten Lösungsmittel mit iner starken Base umsetzt.
Als Substituenten am Steroid rest kommen vorzugsweise in Betracht: niede -e Acyloxy-, n'edere Alkoxy- und niedere Alkylgruppen, die Benzoyloxy- oder Ketogruppe, ein Fluoratom, ein Ghloratom an einem
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BAD OWGtNAL
SCHERING AG " - & -
doppelt gebundenen G-Atom sowie Kohlenstoffdoppelbindungen.
Als starke Basen für die erfindungsgemäße Reaktion kommen z.B. in. Frage: Alkalimetallhydride, vorzugsweise NatriumhydrId, Alkalimetallalkoholate, vorzugsweise Kalium-tert.-butylat, Alkalimetallhydroxide, vorzugsweise ITa tr ium- und Kai iumhydr oxid, oder Alkalimetallamide, wie Natriumamid. Als inerte Lösungsmittel können beispielsweise benutzt werden: Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. .
φ Die Reaktion verläuft im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 1000C mit optimaler Ausbeute. Die Reaktion kann zwar auch bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden, es ist dann jedoch die Abspaltung des Triphenylphosphinoxids aus dem Reaktionskomplex erschwert. Bei höheren Temperaturen ist unter Umständen mit Nebenreaktionen zu rechnen.
Es ist zweckmäßig, die Reaktion unter Ausschluß von Luftsauerstoff vorzunehmen, da durch Luftsauerstoff Nebenreaktionen begünstigt werden. · ^ -:
~ Es war nicht zu erwarten, daß sich diese heterocyclischen Verbindungen so leicht nach der Wittig-Methode bilden würden, da bei der Wittig-Reaktion in einem solchen Fall ein Bicyclus als Zwischenstufe auftritt. Die Ausbildung eines solchen Bicyclus, in dem dazu die miteinander reagierenden Phosphor- und Sauerstoff-Atome eine ganz bestimmte räumliche Stellung zueinander einnehmen müssen, ist normalerweise sehr erschwert.
Me Herstellung der Triphenyl-(a-yl-oxycarbonyl~alkyl)-phosphoniumsalze und deren Derivate kann erfolgen durch Veresterung von a-Hydroxy-keto-eteroiden mit a-Halogencarbonsäuren und anschließendem
109847/4845 -3-
Austausch des Halogenatoms gegen den Phosphoniumsalzrest. Die erfindungsgemäßen Substanzen sind wertvolle Arzneimittel
Beispiele
A. Herstellung der Ausgangsmaterialien.
10 mMol des" a-Hydroxy-ß-keto-steroides werden in 50 ml absolutem Dioxan aufgenommen und mit 1,2 ml (1.5 mMol) Pyridin versetzt. Dazu tropft man im Verlauf einer Stunde 1,1 ml (12mMol) Bromacetylbromid, in 25 ml absolutem Äther gelöst, und rührt die Mischung etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit Äther, wäscht dreimal mit Wasser, trocknet die Ätherphase, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert bzw. fällt den Ester um. Die Ausbeuten betragen etwa 90$. Entsprechend lassen sich andere Halogenderivate herstellen.
10 mMol des so erhaltenen Esters werden mit 3»2 g (12 mMol) Triphenylphosphin 'in 200 ml Nitromethan 48 Stunden* bei Raumtemperatur gerührt. Man engt im Vakuum ein und fällt anschließend das Phosphoniumsalz mit absolutem Äther aus. Die Ausbeute beträgt etwa 90$.
-4-
109847/1845 BADORiGlNAL
B. Beispiel 1
Man suspendiert 74-4 rag Natriumhydrid-Ölsuspension in 20 ml Dimethylsulfoxid und tropft unter Stickstoff bei 600C eine Lösung von 10 g Triphenyl-(3-oxo-5a-cholestan-2a-yloxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromid (erhalten aus 5a-Cholestän-2a-ol-3-on-acetat durch Verseifung und anschließende Umsetzung gemäß A) in 140 ml Dimethylsulfoxid im Verlauf von 3 Stunden hinzu. Man rührt weitere vier Stunden hei 600C, gießt in essigsaure Kochsalzlösung ein, filtriert den öligen Niederschlag ab, nimmt ihn,' nachdem man mit Wässer gewaschen hat, in Methylenchlorid auf, wäscht die Lösung mit Kochsalzlösung, trocknet sie = und engt sie zur Trockne ein. Nach dem Chromatographieren an Silicagel erhält man 1,1 g öliges 3-(Carboxymethylen)-5acholestan-2ct-ol-3b -» 2-lacton.
Beispiel 2
Man löst 630 mg 50#-ige Natriumhydridsuspension in 25 ml Dirnethylsulfoxid unter Stickstoffatmosphäre bei 1000C und tropft unter Rühren im Verlauf einer Stunde eine Lösung von 7,44 g Triphenyl-( 3-methoxy-l6-oxo-A1.»3 \3^ 10 ^-östratrien-17ßyloxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 121-1230C) in 100 ml Dimethylsulfoxid hinzu. Man rührt weitere 4 Stunden bei IQO0C unter Stickstoff, kühlt ab und gießt in angesäuerte Kochsalzlösung ein. Man filtriert ab, wäscht mit Wasser, trocknet,, reinigt das Butenolid durch Chromatographie an Silicagel und kristallisiert aus Essigsäureäthylester um. Man erhält l6-Carboxymethylen-östradiol-3-methyläther-16b-^ 17-lacton vom Schmelzpunkt 231-234°G.
1G9847/1845
8AD

Claims (6)

Patentansprü ο ti e
1. "Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Pormel
worin R-, und Rp zusammen mit den benachbarten C-Atomen 41 und 5' des ButenolidrInges einen Steroidrest, der auch substituiert sein kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man gemäß Hauptpatent (P 16 4-3 014.1) Triphenyl- ' (a-yl-oxycarbonyl-alkyli-phosphoniumhalogenide von Ketosteroiden in einem gegen die Reaktionspartner inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur mit einer starken Base umsetzt.
■ - ■ . . ■ ■■■ -
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur von 70 - 1300C arbeitet.
3* Butenolide, hergestellt nach Anspruch Γ oder 2.
109847/1845 ~6~
BADORIGINAL
4. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R^ und R2 zusammen mit den "benachbarten C-Atomen 4* und 5' des Butenolidringes einen Steroidrest, der auch, substituiert sein kann, bedeuten.
5 · 3-(Carboxymethylen)-5ct~cholestan-2a-ol-3b -^ 2-lacton.
6. 16-Carboxymethylen-Östradiol-3-methyläther-16b -* 17-lacton,
9847/18 45
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