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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von 5,1 1-Dihydro-6H-py- rido[2,3-b] [1,4jbenzodiazepin-6-onen der Formel 1
EMI1.1
in der
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Methylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-Halogen-3-aminopyridin der Formel II
EMI1.2
in der
Hal ein Halogenatom darstellt, mit einem Anthranilsäureester der Formel III
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in der R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,
in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels bei Temperaturen zwischen 10 und 1200C umgesetzt und die erhaltene Verbindung der Formel IV
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in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einem pH-Wert von 7 und darunter bei Temperaturen zwischen 100 und 2000C cyclisiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Verbindung der Formel IV ohne Isolierung nach Zusatz einer Mineralsäure, vorzugsweise Schwefelsäure, zu dem Reaktionsgemisch bis zu einem pH-Wert von 7 und darunter, bei 100 bis 200"C in die Verbindung der Formel I überführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als basisches Kondensationsmittel Tetrabutylammoniumhydroxid, Natrium- oder Kaliummethylat, Natrium- oder Kaliumisopropvlat, Natrium- oder Kalium-t-butylat, Natriumhydrid, Lithium, Kaliumamid, Natriumamid, oder Natriumhydroxid verwendet wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass molare Mengen der Verbindungen der Formel II und III und des basischen Kondensationsmittels oder ein Überschuss der Verbindung der Formel III und/oder des basischen Kondensationsmittels eingesetzt werden.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5,11-Dihydro-6H-pyridot2,3-b][1,4]benzodiaze- pin-6-onen der Formel I
EMI1.5
in der
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Methylgruppe bedeutet. Diese Verbindungen stellen wertvolle Ausgangsprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln dar, beispielsweise für die Herstellung von Pirenzepin (5,1 1-Di- hydro-l 1-[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl] -6H-pyrido [2,3-b] - [1,4benzodiazepin-6-on-dihydrocblorid), einem Stoff mit einer starken ulkus- und magensaftsekretionshemmenden Wirkung.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in der Umsetzung eines 2-Halogen-3-aminopyridins der Formel II
EMI1.6
in der Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, darstellt, mit einem Anthranilsäureester der Formel III
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in der R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Methylgruppe, bedeutet, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wobei zunächst eine Verbindung der Formel IV
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gebildet wird, und nachfolgendem Ringschluss dieser Verbindung im neutralen bis sauren Milieu, vorzugsweise in Gegenwart von Schwefelsäure, bei Temperaturen von 100 bis 200"C.
Das neue Verfahren wird besonders zweckmässig in Form eines Eintopfverfahrens durchgeführt, wobei die gebildete Verbindung der Formel IV nicht isoliert wird, sondern der Ringschluss im gleichen Reaktionsgefäss nach Ansäuern des Reaktionsgemisches auf einen pH-Wert von 7 oder darunter durchgeführt wird.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Anthranilsäureester der Formel III erfolgt in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und, wie bereits erwähnt, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmit
tels bei Temperaturen zwischen 10 bis 120 C. Als basische Kondensationsmittel können Verbindungen wie Tetrabutylammoniumhydroxid, Natrium- oder Kaliummethylat, Natrium- oder Kaliumisopropylat, Natrium- oder Kalium-t-butylat, Natriumhydrid, Lithium-, Natrium- oder Kaliumamid oder Natriumhydroxid verwendet werden. Als Lösungsmittel dienen beispielsweise Ethanol, Toluol, Xylol, Dimethylsulfoxid, Sulfolan oder Trichlorbenzol, es kann aber auch überschüssiger Anthranilsäurealkylester als Lösungsmittel verwendet werden.
Der Ringschluss der gebildeten Verbindung der Formel IV erfolgt, gleichgültig ob die Verbindung der Formel IV isoliert wird oder das Verfahren als Eintopfreaktion durchgeführt wird, bei Temperaturen von 100 bis 200"C in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Trichlorbenzol und Sulfolan, bei pH 7 oder darunter. Bei der bevorzugten Durchführung als Eintopfreaktion wird das alkalisch reagierende Reaktionsgemisch, das die Verbindung IV enthält, angesäuert, vorzugsweise mit Schwefelsäure, worauf der Ringschluss dann durch Erhitzen auf die genannten Temperaturen durchgeführt wird.
Die Verbindungen der Formel II, der Formel III und das basische Kondensationsmittel werden vorzugsweise in molaren Mengen eingesetzt; es kann aber auch ein Überschuss der Verbindung der Formel III und/oder des basischen Kondensationsmittels eingesetzt werden. Die Ausbeuten der Verbindungen der Formel IV betragen im allgemeinen bis zu 98%, die des Endproduktes der Formel I bis zu 87%.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I war bereits aus der Deutschen Patentschrift 1179 943 bekannt. Dieses bekannte Verfahren ist ein 3-Stufen-Verfahren, in dem zunächst ein 2-Halogen-3-amino-py- ridin der Formel II mit einem reaktionsfähigen Nitrobenzoesäurederivat, vorzugsweise seinem Säurehalogenid, umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung reduziert und die so gewonnene Verbindung der Formel IV in der Schmelze oder in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels, wie Paraffin oder Dekalin, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators oder von Kupferpulver, ringgeschlossen wird.
Abgesehen davon, dass die Ausbeuten dieses Verfahrens geringer sind, wird dort auch ein schlecht zu handhabendes und gefährliches 2-Nitro-benzoylchlorid verwendet, während der Anthranilsäureester ein besonders wohlfeiles Ausgangsmaterial darstellt. Zudem handelt es sich um ein 3-Stufen-Verfahren, während nach dem erfindungsgemässen Verfahren die Verbindungen in einer Eintopfreaktion erhalten werden können. Auch der Ringschluss lässt sich im neutralen oder sauren Milieu in Gegenwart der angegebenen Lösungsmittel wesentlich besser und in höheren Ausbeuten durchführen als bei dem bekannten Verfahren, wo in der Regel in einer Schmelze gearbeitet wird. Die Ausbeuten des Ringschlusses liegen beim bekannten Verfahren unter denen des erfindungsgemässen Verfahrens, mit dem eine Gesamtausbeute von 87% erreicht wird.
Es ist ausserdem überraschend, dass bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III in Gegenwart starker Basen die gewünschten Verbindungen der Formel IV erhalten werden, da es bekannt ist, dass Pyridine mit Halogenatomen in 2- oder 4-Stellung, insbesondere im alkalischen Medium, sehr rasch in die entsprechenden Pyridinole umgewandelt werden. Es genügen hierzu z.B. eine alkoholische Natriumhydroxidlösung oder eine wässerige Kaliumhydroxidlösung und Temperaturen um 90"C. Derartige Reaktionen sind auch sonst aus der Literatur bekannt, beispielsweise beschrieb 0. von Schickh et al. in Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1936, Nr. 12, S. 2594, 2600 und 2602 die Reaktion von 2-Chlor-3-aminopyridin mit einer Natriummethylatlösung zu 2-Methoxt-3-amino- pyridin.
Es war daher aus den oben angeführten Grüunden besonders erstaunlich, dass bei der erfindungsgemässen Umsetzung nicht nur das Halogenatom der Verbindung der Formel II nicht gegen den anionischen Rest des basischen Kondensationsmittels ausgetauscht wird, sondern dass die Verbindungen der Formel IV und I in einer sehr hohen Ausbeute erhalten werden.
Die Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in das eingangs erwähnte Pirenzepin bzw. in Pirenzepin-ähnliche Verbindungen wird in der deutschen Patentschrift 1 795 183 beschrieben.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: A. Beispiele zur Herstellung von: 2-Chlor-3-(2-aminobenzoyl)-aininopyridin
Beispiel 1
51,4 g (0,4 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin werden in 160 ml Xylol suspendiert. Hierzu fügt man 58,4 g (0,52 Mol) Kalium-tert.-butylat und innerhalb von etwa 25 Minuten 78,6 g (0,52 Mol) 2-Aminobenzoesäuremethylester hinzu.
Anschliessend erhitzt man 1 Stunde am Rückfluss, kühlt die Reaktionsmischung auf ca. 20"C ab und fügt 100 ml Wasser hinzu. Die Kristallsuspension wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 6 eingestellt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 80"C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 94,3 g (95,2% der Theorie) Fp: 169-171"C.
Weitere Herstellmöglichkeiten unter ähnlichen Reaktionsbedingungen: Lösungsmittel Base Tempe- Ausbeute in ratur % der Theorie Dimethyl- Kalium-tert.- 50"C 98,0 sulfoxid butylat Sulfolan Kalium-tert.- 60"C 97,4 butylat Toluol Kalium-tert.- 90"C 91,9 butylat Dimethyl- Natrium 50"C 98,0 sulfoxid isopropylat
Beispiel 2
12,85 g (0,1 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin werden in 65 ml Dimethylsulfoxid gelöst und bei Raumtemperatur 10,9 g 50%ige Natriumamidsuspension in Toluol (= 5,45 g Natriumamid; 0,14 Mol) hinzugefügt.
Anschliessend lässt man innerhalb von 10 Minuten 19,7 g (0,13 Mol) 2-Aminobenzoesäure-methylester hinzufliessen und rührt 30 Minuten bei 50"C. Zur Aufarbeitung wird auf 20"C abgekühlt, unter Stickstoffatomsphäre 100 ml Wasser und konz. Salzsäure bis pH 6 hinzugefügt. Die Kristallsuspension wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50"C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 23,9 g (96,4% der Theorie) Fp: 170-172"C.
Anstelle von Natriumamid kann z.B. auch Lithiumamid verwendet werden. Ausbeute: 68,4% der Theorie.
Beispiel 3
25,7 g (0,2 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin und 16,2 g (0,3 Mol) Natriummethylat werden in 150 ml Toluol zum Kochen erhitzt und 30 ml Lösungsmittel bis zu einer Temperatur von 100 C abdestilliert. Man gibt 30 ml frisches Toluol zur Reaktionsmischung hinzu und lässt beginnend bei 70"C innerhalb von 20 Minuten 39,6 g (0,26 Mol) 2-Aminobenzoesäuremethylester hinzufliessen. Danach wird 4 Stunden bei 90-95"C gerührt. Gegebenenfalls fügt man nach dieser Zeit weitere 5,4 g (0,1 Mol) Natriummethylat hinzu und lässt bei 90-95"C weiterreagieren.
Nach beendeter Umsetzung kühlt man auf ca. 15"C ab, saugt ab und wäscht mit ca. 200 ml Petrolether nach. Der gut trockengesaugte Filterrückstand wird in 250 ml Wasser suspendiert und mit konz. Salzsäure auf pH 6 eingestelt.
Der Kristallbrei wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50"C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 37,7 g (76,1 % der Theorie) Fp: 168-170"C.
Weitere Herstellmöglichkeiten unter ähnlichen Reaktionsbedingungen.
Lösungsmittel Base Temperatur Ausbeute in Bemerkungen % der Theorie Xylol Natriummethylat 90"C 76,3 Dimethyl- Natriummethylat 45"C 97,4 Ausfällen mittels sulfoxid Wasser und Salzsäure Sulfolan Natriummethylat 70"C 72,6 Ausfällen mittels
Wasser und Salzsäure Ethanol abs. Natriummethylat 75"C 52,4 Ausfällen mittels
Wasser und Salzsäure Anthranilsäure- Natriummethylat 75"C 68,5 Ausfällen mittels methylester Wasser und Salzsäure Dimethyl- Kaliummethylat 50"C 52,0 Ausfällen mittels sulfoxid Wasser und Salzsäure
Beispiel 4
51,4 g (0,4 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin werden in 160 ml Dimethylsulfoxid gelöst und 24,0 g (0,6 Mol) Natriumhydroxid pulv. hinzugefügt.
Die Mischung wird unter Anlegen von Wasserstrahlvakuum 1 Stunde auf ca. 80"C erhitzt, wobei geringfügige Mengen überdestillieren. Der Kolbeninhalt wird danach auf 50"C abgekühlt. Innerhalb von ca. 30 Minuten lässt man 78,6 g (0,52 Mol) 2-Aminobenzoesäuremethylester hinzufliesen, rührt 30 Minuten bei 50"C und fügt weitere 11,7 g (0,077 Mol) Ester hinzu. Nach weiteren 21; Stunden werden nochmals 11,7 g 2-Aminobenzoesäuremethylester (0,077 Mol) und 5,0 g pulv. Natriumhydroxid (0,125 Mol) zur Reaktionsmischung gegeben und 30 Minuten bei der angegebenen Temperatur gerührt.
Man kühlt auf ca. 20"C ab, gibt 190 ml Wasser und konz.
Salzsäure bis pH 6 hinzu. Der Kristallbrei wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50"C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 30,7 g (31,0% der Theorie) Fp: 168-170"C.
Beispiel 5
25,7 g (0,2 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin werden in 160 ml Toluol suspendiert, 11,2 g Natriumhydridsuspension (ca.
60%ig; 0,28 Mol) und 39,6 g (0,26 Mol) 2-Aminobenzoesäuremethylester hinzugefügt. Man rührt anschliessend 4 Stunden bei 90"C, kühlt auf Raumtemperatur ab und lässt unter Stickstoffatmosphäre 100 ml Wasser hinzufliessen.
Der Kristallbrei wird mittels konz. Salzsäure auf pH 6 eingestellt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50"C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 36,8 g (74,3 % der Theorie) Fp.: 168-170"C.
Beispiel 6
25,95 g (0,1 Mol) Tetrabutylammoniumhydroxid (erhalten durch Eindampfen käuflicher Tetrabutylammoniumhydroxidlösung) werden in 30 ml Dimethylsulfoxid gelöst und 9,2 g (0,072 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin hinzugefügt. Beginnend bei ca. 30"C werden innerhalb von etwa 20 Minuten 14,0 g (0,092 Mol) 2-Aminobenzoesäuremethylester hinzugefügt, wobei unter Anlegen von Wasserstrahlvakuum gearbeitet wird. Nach beendetem Zulauf rührt man zuerst 50 Minuten bei 50"C und danach 30 Minuten bei 70"C.
Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 30 ml Wasser und konz. Salzsäure bis pH 6 hinzugegeben. Der Kristallbrei wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50"C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 10,3 g (58,1% der Theorie) Fp: 168-170"C.
B. Beispiele zur Herstellung von:
5,11-Dihydro-6H-pyridof2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Beispiel 7
51,4 g (0,4 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin werden in 160 ml 1,2,4-Trichlorbenzol suspendiert und 58,4 g (0,52 Mol) Kalium-tert.-butylat hinzugefügt. Innerhalb von 30 Minuten lässt man 78,6 g (0,52 Mol) 2-Aminobenzoesäuremethylester hinzutropfen und rührt 1 Stunde bei 50"C. Anschliessend wird die Reaktionsmischung mit 220 ml 1,2,4-Trichlorbenzol verdünnt, 22,8 ml konz. Schwefelsäure hinzugegeben und unter Anlegen von Vakuum das tert.-Butanol abdestilliert. Man rührt 24 Stunden bei 115"C und danach noch 2 Stunden bei 1600C. Zur Aufarbeitung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, die Kristallsuspension abgesaugt und mit 300 ml Petrolether nachgewaschen.
Der gut trockengesaugte Filterkuchen wird in 670 ml 50%ig wässr. Aceton von ca. 50"C suspendiert, 60 ml konz. Ammoniak hinzugefügt und 1 Stunde bei ca. 50"C gerührt. Anschliessend wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und über Nacht bei 80"C getrocknet. Die Substanz wird zerkleinert, in 500 ml Petrolether aufgerührt, abgesaugt und mit Petrolether nachgewaschen. Der gut trockengesaugte Filterkuchen wird schliesslich mit deionisiertem Wasser chlorid- und sulfatfrei gewaschen und bei 80"C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 58,7 g (69,5% der Theorie) slip: 279-281"C Zers.
Anstelle von 1,2,4-Trichlorbenzol kann z.B. auch Sulfolan als Lösungsmittel verwendet werden. Ausbeute: 87,4% der Theorie.
Beispiel 8
100 g (0,4 Mol) 2-Chlor-3-(2-aminobenzoyl)-aminopyri- din werden in 400 ml 1,2,4-Trichlorbenzol suspendiert, 1 ml konz. Schwefelsäure hinzugefügt und die Mischung 22 Stunden bei 1600C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird abgesaugt, mit 200 ml Petrolether nachgewaschen und der gut trockengesaugte Filterkuchen in 670 ml 50%ig wässr. Aceton suspendiert. Man fügt 40 ml konz. Ammoniak hinzu, rührt 15 Minuten bei ca. 50"C, saugt anschliessend ab, wäscht mit Wasser chloridfrei und trocknet bei 80"C bis zur Gewichtskonstanz.
Ausbeute: 65,7 g (77,0% der Theorie) Fp: 279-2800C Zers.
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of 5,1 1-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4jbenzodiazepin-6-ones of the formula 1
EMI1.1
in the
R represents a hydrogen or halogen atom or the methyl group, characterized in that a 2-halogen-3-aminopyridine of the formula II
EMI1.2
in the
Hal represents a halogen atom with an anthranilic acid ester of the formula III
EMI1.3
in which R1 represents an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms,
reacted in an organic solvent in the presence of a basic condensing agent at temperatures between 10 and 1200C and the compound of formula IV obtained
EMI1.4
is cyclized in the presence of a solvent at a pH of 7 and below at temperatures between 100 and 2000C.
2. The method according to claim 1, characterized in that the compound of formula IV obtained without isolation after adding a mineral acid, preferably sulfuric acid, to the reaction mixture to a pH of 7 and below, at 100 to 200 "C in the compound of formula I is transferred.
3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that tetrabutylammonium hydroxide, sodium or potassium methylate, sodium or potassium isopropylate, sodium or potassium t-butoxide, sodium hydride, lithium, potassium amide, sodium amide, or sodium hydroxide is used as the basic condensing agent.
4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that molar amounts of the compounds of formula II and III and the basic condensing agent or an excess of the compound of formula III and / or the basic condensing agent are used.
The invention relates to a new process for the preparation of 5,11-dihydro-6H-pyridot2,3-b] [1,4] benzodiazole-6-ones of the formula I
EMI1.5
in the
R represents a hydrogen or halogen atom or the methyl group. These compounds are valuable starting materials for the production of medicaments, for example for the production of pirenzepine (5,1 1-dihydro-l 1 - [(4-methyl-1-piperazinyl) acetyl] -6H-pyrido [2, 3-b] - [1,4benzodiazepin-6-one-dihydrocblorid), a substance with a strong ulcer and gastric secretion-inhibiting effect.
The process according to the invention consists in the reaction of a 2-halo-3-aminopyridine of the formula II
EMI1.6
in which Hal represents a halogen atom, preferably a chlorine atom, with an anthranilic acid ester of the formula III
EMI1.7
in which R1 denotes an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, preferably the methyl group, in the presence of a basic condensing agent, a compound of the formula IV
EMI 1.8
is formed, and subsequent ring closure of this compound in a neutral to acidic environment, preferably in the presence of sulfuric acid, at temperatures from 100 to 200 ° C.
The new process is particularly advantageously carried out in the form of a one-pot process, the compound of the formula IV formed not being isolated, but the ring closure being carried out in the same reaction vessel after acidifying the reaction mixture to a pH of 7 or below.
The reaction of a compound of formula II with an anthranilic acid ester of formula III takes place in the presence of an organic solvent and, as already mentioned, in the presence of a basic condensation agent
tels at temperatures between 10 to 120 C. Compounds such as tetrabutylammonium hydroxide, sodium or potassium methylate, sodium or potassium isopropoxide, sodium or potassium t-butoxide, sodium hydride, lithium, sodium or potassium amide or sodium hydroxide can be used as the basic condensing agent. For example, ethanol, toluene, xylene, dimethyl sulfoxide, sulfolane or trichlorobenzene are used as solvents, but it is also possible to use excess alkyl anthranilic acid as solvent.
The ring formation of the compound of formula IV formed, regardless of whether the compound of formula IV is isolated or the process is carried out as a one-pot reaction, takes place at temperatures of 100 to 200 ° C. in a solvent, preferably trichlorobenzene and sulfolane, at pH 7 or below. In the preferred implementation as a one-pot reaction, the alkaline reaction mixture containing the compound IV is acidified, preferably with sulfuric acid, whereupon the ring closure is then carried out by heating to the temperatures mentioned.
The compounds of formula II, formula III and the basic condensing agent are preferably used in molar amounts; however, an excess of the compound of formula III and / or the basic condensing agent can also be used. The yields of the compounds of the formula IV are generally up to 98%, those of the end product of the formula I up to 87%.
A process for the preparation of the compounds of the formula I was already known from German patent specification 1179 943. This known process is a 3-step process in which a 2-halo-3-aminopyridine of the formula II is first reacted with a reactive nitrobenzoic acid derivative, preferably its acid halide, the nitro compound obtained is reduced and the compound thus obtained Formula IV in the melt or in the presence of a high-boiling solvent such as paraffin or decalin, optionally in the presence of a basic catalyst or copper powder.
In addition to the fact that the yields of this process are lower, a difficult-to-handle and dangerous 2-nitro-benzoyl chloride is also used there, while the anthranilic acid ester is a particularly cheap starting material. It is also a 3-stage process, while the compounds according to the invention can be obtained in a one-pot reaction. The ring closure can also be carried out in a neutral or acidic environment in the presence of the specified solvents in a much better manner and in higher yields than in the known process, where work is generally carried out in a melt. The yields of the ring closure in the known process are lower than in the process according to the invention, with which an overall yield of 87% is achieved.
It is also surprising that the reaction of compounds of the formula II with compounds of the formula III in the presence of strong bases gives the desired compounds of the formula IV, since it is known that pyridines with halogen atoms in the 2- or 4-position, in particular in the alkaline medium, can be converted very quickly into the corresponding pyridinols. For this, e.g. an alcoholic sodium hydroxide solution or an aqueous potassium hydroxide solution and temperatures around 90 ° C. Such reactions are also otherwise known from the literature, for example described 0. by Schickh et al. in Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1936, No. 12, p. 2594, 2600 and 2602 the reaction of 2-chloro-3-aminopyridine with a sodium methylate solution to 2-methoxt-3-aminopyridine.
It was therefore particularly surprising from the reasons given above that not only is the halogen atom of the compound of the formula II not exchanged for the anionic radical of the basic condensing agent in the reaction according to the invention, but that the compounds of the formula IV and I in a very high yield be preserved.
The conversion of a compound of the general formula I into the pirenzepin mentioned at the outset or into pirenzepin-like compounds is described in German patent 1,795,183.
The following examples are intended to illustrate the invention: A. Examples for the preparation of: 2-chloro-3- (2-aminobenzoyl) -aininopyridine
example 1
51.4 g (0.4 mol) of 2-chloro-3-aminopyridine are suspended in 160 ml of xylene. 58.4 g (0.52 mol) of potassium tert-butoxide and 78.6 g (0.52 mol) of 2-aminobenzoic acid methyl ester are added to this in about 25 minutes.
The mixture is then heated under reflux for 1 hour, cooled to about 20 ° C. and 100 ml of water are added. The crystal suspension is adjusted to pH 6 with concentrated hydrochloric acid, suction filtered, washed with water and at 80 ° C. in vacuo to Weight constant dried.
Yield: 94.3 g (95.2% of theory) mp: 169-171 "C.
Further manufacturing possibilities under similar reaction conditions: solvent base tempe- yield in rature% of theory dimethyl potassium tert-50 "C 98.0 sulfoxide butoxide sulfolane potassium tert-60" C 97.4 butoxide toluene potassium tert. 90 "C 91.9 butylate dimethyl sodium 50" C 98.0 sulfoxide isopropylate
Example 2
12.85 g (0.1 mol) of 2-chloro-3-aminopyridine are dissolved in 65 ml of dimethyl sulfoxide and 10.9 g of 50% sodium amide suspension in toluene (= 5.45 g of sodium amide; 0.14 mol) are added at room temperature .
Then 19.7 g (0.13 mol) of methyl 2-aminobenzoate are allowed to flow in over the course of 10 minutes and the mixture is stirred for 30 minutes at 50 ° C. For working up, the mixture is cooled to 20 ° C., 100 ml of water and conc. Hydrochloric acid added to pH 6. The crystal suspension is filtered off, washed with water and dried to constant weight at 50 ° C.
Yield: 23.9 g (96.4% of theory) mp: 170-172 "C.
Instead of sodium amide e.g. lithium amide can also be used. Yield: 68.4% of theory.
Example 3
25.7 g (0.2 mol) of 2-chloro-3-aminopyridine and 16.2 g (0.3 mol) of sodium methylate are heated to the boil in 150 ml of toluene and 30 ml of solvent are distilled off to a temperature of 100.degree. 30 ml of fresh toluene are added to the reaction mixture and, starting at 70 ° C., 39.6 g (0.26 mol) of methyl 2-aminobenzoate are added over the course of 20 minutes. The mixture is then stirred at 90-95 ° C. for 4 hours. If necessary, another 5.4 g (0.1 mol) of sodium methylate are added after this time and the mixture is left to react at 90-95 "C.
When the reaction has ended, the mixture is cooled to about 15 ° C., filtered off with suction and washed with about 200 ml of petroleum ether. The filter residue, which is sucked dry, is suspended in 250 ml of water and adjusted to pH 6 with concentrated hydrochloric acid.
The crystal slurry is filtered off, washed with water and dried to constant weight at 50 ° C.
Yield: 37.7 g (76.1% of theory) mp: 168-170 "C.
Other manufacturing options under similar reaction conditions.
Solvent Base Temperature Yield in Remarks% of Theory Xylene Sodium Methylate 90 "C 76.3 Dimethyl Sodium Methylate 45" C 97.4 Precipitation using sulfoxide water and hydrochloric acid Sulfolane Sodium Methylate 70 "C 72.6 Precipitation using
Water and hydrochloric acid ethanol abs. Sodium methylate 75 "C 52.4 precipitates by means of
Water and hydrochloric acid Anthranilic acid sodium methylate 75 "C 68.5 precipitates using methyl ester Water and hydrochloric acid dimethyl potassium methylate 50" C 52.0 precipitates using sulfoxide water and hydrochloric acid
Example 4
51.4 g (0.4 mol) of 2-chloro-3-aminopyridine are dissolved in 160 ml of dimethyl sulfoxide and 24.0 g (0.6 mol) of sodium hydroxide powder are added.
The mixture is heated to about 80 ° C. for 1 hour while applying a water jet vacuum, slight amounts distilling over. The contents of the flask are then cooled to 50 ° C. Within about 30 minutes, 78.6 g (0.52 mol) of methyl 2-aminobenzoate are added, the mixture is stirred at 50 ° C. for 30 minutes and a further 11.7 g (0.077 mol) of ester are added. After a further 21 hours another 11.7 g of 2-aminobenzoic acid methyl ester (0.077 mol) and 5.0 g of powdered sodium hydroxide (0.125 mol) were added to the reaction mixture and the mixture was stirred at the temperature indicated for 30 minutes.
It is cooled to about 20 ° C., 190 ml of water and conc.
Add hydrochloric acid to pH 6. The crystal slurry is filtered off, washed with water and dried to constant weight at 50 ° C.
Yield: 30.7 g (31.0% of theory) mp: 168-170 "C.
Example 5
25.7 g (0.2 mol) of 2-chloro-3-aminopyridine are suspended in 160 ml of toluene, 11.2 g of sodium hydride suspension (approx.
60%; 0.28 mol) and 39.6 g (0.26 mol) of methyl 2-aminobenzoate were added. The mixture is then stirred at 90 ° C. for 4 hours, cooled to room temperature and 100 ml of water are added under a nitrogen atmosphere.
The crystal slurry is concentrated using. Hydrochloric acid adjusted to pH 6, suction filtered, washed with water and dried at 50 "C to constant weight.
Yield: 36.8 g (74.3% of theory) Mp .: 168-170 "C.
Example 6
25.95 g (0.1 mol) of tetrabutylammonium hydroxide (obtained by evaporating commercially available tetrabutylammonium hydroxide solution) are dissolved in 30 ml of dimethyl sulfoxide and 9.2 g (0.072 mol) of 2-chloro-3-aminopyridine are added. Starting at about 30 "C, 14.0 g (0.092 mol) of 2-aminobenzoic acid methyl ester are added over the course of about 20 minutes, the process being carried out under a water jet vacuum. After the feed has ended, the mixture is stirred first at 50" C for 50 minutes and then for 30 minutes at 70 "C.
After cooling to room temperature, 30 ml of water and conc. Hydrochloric acid added up to pH 6. The crystal slurry is filtered off, washed with water and dried to constant weight at 50 ° C.
Yield: 10.3 g (58.1% of theory) mp: 168-170 "C.
B. Examples for the production of:
5,11-dihydro-6H-pyridof2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one
Example 7
51.4 g (0.4 mol) of 2-chloro-3-aminopyridine are suspended in 160 ml of 1,2,4-trichlorobenzene and 58.4 g (0.52 mol) of potassium tert-butoxide are added. 78.6 g (0.52 mol) of methyl 2-aminobenzoate are added dropwise within 30 minutes and the mixture is stirred for 1 hour at 50 ° C. The reaction mixture is then diluted with 220 ml of 1,2,4-trichlorobenzene, 22.8 ml of conc Added sulfuric acid and distilled off the tert-butanol while applying a vacuum. The mixture was stirred at 115 ° C. for 24 hours and then at 1600 ° C. for a further 2 hours. For working up, the mixture is cooled to room temperature, the crystal suspension is filtered off with suction and washed with 300 ml of petroleum ether.
The filter cake, which is sucked dry well, is aqueous in 670 ml 50%. Suspended acetone at approx. 50 "C, added 60 ml of concentrated ammonia and stirred at approx. 50" C for 1 hour. It is then suctioned off, washed with water and dried overnight at 80 ° C. The substance is crushed, stirred in 500 ml of petroleum ether, suction filtered and washed with petroleum ether. The filter cake, which is sucked dry well, is finally washed free of chloride and sulfate with deionized water and at 80 "C dried to constant weight.
Yield: 58.7 g (69.5% of theory) slip: 279-281 "C dec.
Instead of 1,2,4-trichlorobenzene, e.g. Sulfolan can also be used as a solvent. Yield: 87.4% of theory.
Example 8
100 g (0.4 mol) of 2-chloro-3- (2-aminobenzoyl) aminopyridine are suspended in 400 ml of 1,2,4-trichlorobenzene, 1 ml of conc. Added sulfuric acid and the mixture was stirred at 1600C for 22 hours. After cooling to room temperature, the product is filtered off with suction, rinsed with 200 ml of petroleum ether and the filter cake, which has been sucked dry, in 670 ml of 50% strength aqueous solution. Suspended acetone. 40 ml of conc. Add ammonia, stir for 15 minutes at approx. 50 "C, then suction, wash with chloride-free water and dry at 80" C to constant weight.
Yield: 65.7 g (77.0% of theory) mp: 279-2800C dec.