AT344180B - PROCESS FOR PREPARING NEW 1-ALKYL-4-PHENYL-PIPERAZINES - Google Patents

PROCESS FOR PREPARING NEW 1-ALKYL-4-PHENYL-PIPERAZINES

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AT344180B
AT344180B AT722476A AT722476A AT344180B AT 344180 B AT344180 B AT 344180B AT 722476 A AT722476 A AT 722476A AT 722476 A AT722476 A AT 722476A AT 344180 B AT344180 B AT 344180B
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Description

  

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von neuen, pharmakologisch aktiven, in der Alkylgruppe durch einen heterocyclischen Rest substituierten 1-Alkyl-4-phenyl-piperazinen. 



   Es ist bekannt, dass die Zahl der Erkrankungen der Herzkranzgefässe wegen zu hohen Blutdrucks immer mehr zunimmt und die auf allergische Reaktionen zurückzuführenden Symptome sich immer mehr ausbreiten, weshalb in den sich mit dem Studium, der Erprobung und der Herstellung von neuen Verbindungen beschäftigenden Forschungszentren immerfort neue, therapeutisch wirksame Verbindungen entwickelt werden, welche neue Effekte zeitigen oder zumindest bessere Ergebnisse zu erzielen gestatten. 



   Es wurde nun gefunden, dass gewisse neue heterocyclische Derivate von   1-alkyl-substituierten4-Phenyl-   hydrazinen ausgezeichnet hypotensiv (antihypertensiv) wirken und Vasodilatoren, a-Blocker, Antihistaminika und Antibradychininika darstellen. 



   Es zeigte sich unerwarteterweise, dass alkylsubstituierte   4-Phenylpiperazine   der im folgenden definierten Art ausgezeichnet als Heilmittel zum Behandeln von auf hohen arteriellen Blutdruck zurückzuführenden Erkrankungen einsetzbar sind und dass solche Verbindungen die durch Histamin und Bradychinin erzeugten Effekte zu verhindern in der Lage sind. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren heterocyclischen Derivate von 1-alkyl-substituierten 4-Phenylpiperazinen entsprechen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in welcher 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 und wirken antihypertensiv und, wie erwähnt, auch als Antihistaminika und Antibradychininika. 



   Von den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind vor allem jene von besonderem Wert, in welchen R,   R, R   und n die in der folgenden Tabelle 1 angegebenen Kombinationen von Bedeutungen besitzen. 



   Tabelle   1   
 EMI1.5 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 
 EMI5.4 
 in welcher R und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, und M ein Halogen darstellt und entweder   R'   die oben für   R1   angegebene Bedeutung besitzt und    Wasserstoff   ist oder   R'undR gemeinsam ftir   einen Oxosauerstoff stehen, mit einem Phenylpiperazin der allgemeinen Formel 
 EMI5.5 
 in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt wird, worauf erforderlichenfalls bzw.

   ge- 
 EMI5.6 
 gebenenfalls veräthert wird und gewünschtenfalls oder erforderlichenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung einer Hydroxygruppe für Ri in eine Verbindung mit der Bedeutung von Wasserstoff für    R1   übergeführt wird. 



   Im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens kann, je nachdem ob (a) Alkoholderivate, (b) Alkoxyderivate oder (c) Pyridyl-, Imidazolyl-bzw. Tetrahydroisochinolylderivate hergestellt werden sollen, im einzelnen wie folgt vorgegangen werden. 



   Beispielsweise kann aufeinanderfolgend   (1)   ein   Bromacetylpyridin-Hydrobromid   in Stickstoffatmosphäre in Anwesenheit von Methylalkohol als
Lösungsmittel und in Anwesenheit von Triäthylamin mit einem Phenylpiperazin umgesetzt werden, worauf (2) das erhaltene Keton in einem wässerig-alkoholischen Medium mit    NABE   4 direkt zum entsprechen- den Alkohol reduziert wird [in Punkt (a) genannte Derivate], 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 (3) der erhaltene Alkohol in   CHcl@   mit SOC1 chloriert wird und das hiebei erhaltene Chlorderivat ohne vorhergehendes Reinigen einer alkoholischen Lösung von Natriummethoxyd oder Natriumäthoxyd zugesetzt wird, worauf das hiebei erhaltene Alkoxyderivat (b)

   aus dem Reaktionsgemisch durch
Verdünnen desselben mit Wasser und Extrahieren des verdünnten Gemisches mit Äther isoliert wird. 



   Die Pyridyl-, Imidazolyl-und Tetrahydroisochinolylderivate (c) der allgemeinen Formel (I), in welcher R für Wasserstoff steht, können auch dadurch hergestellt werden, dass eine durch eine Chloralkylgruppe substituierte heterocyclische Verbindung der in Frage kommenden Art in Dimethylformamid (DMF) und in Anwesenheit von Triäthylamin mit N-Phenylpiperazin oder dem entsprechenden Derivat umgesetzt wird. 



   Pyridyl-äthyl-Derivate (c) können gemäss der Erfindung auch dadurch hergestellt werden, dass ein gemäss der oben beschriebenen Verfahrensstufe (I) erhaltenes Keton, nach dem Abtrennen und Reinigen, in Diäthylenglykol und in Anwesenheit von Natrium umgesetzt wird. 



   Insbesondere für die in der obigen Tabelle I angegebenen, erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen gelten die im folgenden angegebenen Reaktionsgleichungen. 



   (a) Alkoholderivate (Verbindungen 15, 16,17, 18,19, 20,21, 22,23, 24,25,   32 und 33)  
Bromacetylpyridin   (H)   wird mit Phenylpiperazin oder dem entsprechenden Derivat hievon (III) in Stickstoffatmosphäre und in Methylenalkohol als Lösungsmittel in Anwesenheit von Triäthylamin entsprechend dem Reaktionsschema 
 EMI6.1 
 umgesetzt, worauf das erhaltene Ketonderivat (VI) mit NaBH4 in einem wässerig-alkoholischen Medium zu einem Alkohol der allgemeinen Formel 
 EMI6.2 
 umgesetzt wird, in welcher   R und R. in   Kombination vorzugsweise folgende Bedeutung besitzen.

   
 EMI6.3 
 
<tb> 
<tb> R <SEP> = <SEP> ss-(C5H5N-) <SEP> R2 <SEP> = <SEP> 0-, <SEP> m-, <SEP> p-(-OCH3)
<tb> R <SEP> = <SEP> ss- <SEP> (C <SEP> HN-) <SEP> R <SEP> = <SEP> 0-, <SEP> m-, <SEP> p-(-CH3)
<tb> R <SEP> = <SEP> ss-(C5H5N-) <SEP> R2 <SEP> = <SEP> 0-, <SEP> m-, <SEP> p- <SEP> (-Cl) <SEP> 
<tb> R <SEP> = <SEP> ss-(C5H5N-) <SEP> R2 <SEP> = <SEP> o=(-F)
<tb> R <SEP> = <SEP> ss- <SEP> (C <SEP> HN-) <SEP> R <SEP> =-H <SEP> 
<tb> R <SEP> = <SEP> y- <SEP> (C <SEP> N-) <SEP> R <SEP> =-H <SEP> 
<tb> R <SEP> = <SEP> &gamma;-(C5H5N-) <SEP> R2 <SEP> = <SEP> o-(-OCH3)
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 (b) Alkoxyderivate (Verbindungen 26,27, 28,29, 30 und 31). 



  Die Alkoholderivate (a) werden entsprechend dem Reaktionsschema 
 EMI7.1 
 worin   R und R.   die oben angegebene Bedeutung besitzen und X die Methyl- oder die Äthylgruppe darstellt, zunächst mit   SOCL   chloriert, worauf das erhaltene nicht gereinigte Chlorderivat einer alkoholischen Lösung von Natriummethylalkoholat oder Natriumäthylalkoholat zugesetzt wird. Vorzugsweise werden solche Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) hergestellt, in welcher   RundR und   X die folgende Bedeutung besitzen. 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> 



  R <SEP> =ss- <SEP> (C5H5N-) <SEP> X <SEP> = <SEP> -CH3 <SEP> R2 <SEP> = <SEP> -H
<tb> R <SEP> = <SEP> ss-(C5H5N-) <SEP> X <SEP> = <SEP> -C2H5 <SEP> R2 <SEP> = <SEP> -H
<tb> R <SEP> = <SEP> ss-(C5H5N-) <SEP> X <SEP> = <SEP> -CH3 <SEP> R2 <SEP> = <SEP> o- <SEP> (-OCH)
<tb> R <SEP> = <SEP> ss-(C5H5N-) <SEP> X <SEP> = <SEP> -C2H5 <SEP> R2 <SEP> = <SEP> o- <SEP> (-OCH)
<tb> R <SEP> = <SEP> ss-(C5H5N0) <SEP> X <SEP> = <SEP> -CH3 <SEP> R2 <SEP> = <SEP> o- <SEP> (-Cl) <SEP> 
<tb> R <SEP> = <SEP> ss- <SEP> (C5H5N-) <SEP> X <SEP> = <SEP> -C2H5 <SEP> R2 <SEP> = <SEP> o-(-Cl)
<tb> 
 (c) Pyridyl-,   lmidazolyl- und Tetrahydroisochinolylderivate  
Diese Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass eine durch eine Chloralkylgruppe substituierte heterocyclische Verbindung der in Frage kommenden Art mit n-Phenylpiperazin oder einem Derivat hievon (V)

   in Dimethylformamid und in Anwesenheit von Triäthylamin nach dem Reaktionsschema 
 EMI7.3 
 umgesetzt wird, in welchem   R und R die   oben angegebene Bedeutung besitzen und    nul   gleich ist n+1. Vorzugsweise werden solche Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) hergestellt, in welchen R, R2 und n1 in Kombination folgende Bedeutung besitzen. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 
 EMI8.3 
 
 EMI8.4 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> (C1-Phenylpiperazin <SEP> Fujii <SEP> K. <SEP> u. <SEP> Mitarb. <SEP> J. <SEP> Pharm. <SEP> Soc.
<tb> 



  Japan, <SEP> 74,1052 <SEP> [1954]
<tb> 1- <SEP> [m-(o-und <SEP> p-)Chlorphenyl]- <SEP> Pollard <SEP> C.B. <SEP> u. <SEP> Mitarb., <SEP> J. <SEP> Am.
<tb> 



  -piperazin <SEP> Chem.Soc., <SEP> 76,1853 <SEP> [1954]
<tb> 1-[m-(o- <SEP> und <SEP> p-) <SEP> Toluyl]- <SEP> Ibidem
<tb> -piperazin
<tb> l- <SEP> [m- <SEP> (o- <SEP> und <SEP> p-) <SEP> Methoxy- <SEP> Pollard <SEP> C. <SEP> B. <SEP> u. <SEP> Mitarb., <SEP> J. <SEP> Org.
<tb> phenylj-piperazin <SEP> Chem. <SEP> 23,1333 <SEP> [1958]
<tb> 1- <SEP> (2-Fluorphenyl)-piperazin <SEP> Ratouis <SEP> R. <SEP> e <SEP> Coll. <SEP> J. <SEP> Med.
<tb> 



  Chem. <SEP> , <SEP> 104 <SEP> [1965]
<tb> 3-Bromacetylpyridin <SEP> Wunderlich <SEP> W. <SEP> J. <SEP> Prakt. <SEP> Chem.
<tb> 



  4, <SEP> 302 <SEP> [1955] <SEP> 
<tb> C. <SEP> A. <SEP> 54,4579 <SEP> i <SEP> [1960]
<tb> 4-Bromacetylpyridin <SEP> Polo <SEP> Fritz <SEP> L. <SEP> 11 <SEP> Farmaco <SEP> Ed. <SEP> Sei.
<tb> 



  XVIII, <SEP> 972 <SEP> [1963]
<tb> 3-(2-Chloräthyl)-pyridin <SEP> Wagler <SEP> D. <SEP> u. <SEP> Mitarb.,
<tb> Ber. <SEP> 98, <SEP> 1073 <SEP> [1965]
<tb> 3-Chlormethylpyridin <SEP> Masher <SEP> H. <SEP> S. <SEP> u. <SEP> Mitarb.,
<tb> J. <SEP> Am. <SEP> Chem. <SEP> Soc., <SEP> 73,4925 <SEP> [1951]
<tb> 4-Chlormethylpyridin <SEP> Ibidem
<tb> 2-Chlormethylpyridin <SEP> Takeo <SEP> Naito <SEP> u. <SEP> Mitarb., <SEP> Yakugaku
<tb> Zasshi <SEP> 79, <SEP> 1277 <SEP> [1959]
<tb> C. <SEP> A. <SEP> 54,4566 <SEP> g <SEP> [1960]
<tb> 3- <SEP> (3-Chlorpropyl)-pyridin <SEP> Lindenberg <SEP> U. <SEP> H. <SEP> u. <SEP> Mitarb.,
<tb> Acta <SEP> Pharm. <SEP> Suecica <SEP> 4, <SEP> 269 <SEP> [1967]
<tb> C. <SEP> A. <SEP> 68,105069 <SEP> m <SEP> [1968]
<tb> 4-Chlormethylimidazol <SEP> Robinson <SEP> B. <SEP> u. <SEP> Mitarb. <SEP> J. <SEP> Chem. <SEP> 
<tb> 



  Soc., <SEP> 5037 <SEP> [1961]
<tb> N-(ss-Chloräthyl)-1,2,3,4- <SEP> Belleau <SEP> b. <SEP> J. <SEP> Med. <SEP> Pharm. <SEP> Chem.
<tb> 



  -tetrahydroisochinolin <SEP> 1, <SEP> 343 <SEP> [1959]
<tb> Giannini <SEP> M., <SEP> Fedi <SEP> M. <SEP> Boll. <SEP> Chem.
<tb> 



  Farm. <SEP> 109,39 <SEP> [1970]
<tb> 3-Chlormethyl-N-methyl-1,2,3,4- <SEP> Kato <SEP> Hideo <SEP> u. <SEP> Mitarb., <SEP> Yakugaku
<tb> -tetrahydroisochinolin <SEP> Zasshi, <SEP> 94,934 <SEP> [1974]
<tb> C. <SEP> A. <SEP> 82, <SEP> 57654p <SEP> [1975] <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
Beispiel1 :1-[2-Hydroxy-2-(2'-pyridyl)-äthyl]-4-phenyl-piperazin (Nr. 15)
28, 1 g (0, 1 Mol) 3-Bromacetylpyridin.Hydrobromid wurden in 500 ml Methylalkohol gelöst, worauf der erhaltenen Lösung zunächst 50 ml Triäthylamin und anschliessend im Stickstoffstrom unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 16,2 g   (0,   1 Mol) N-Phenylpiperazin in 50 ml Methylalkohol zugesetzt wurde. 



   Während des Vermischens der Reaktionsteilnehmer wurde die Reaktionstemperatur im Bereiche zwischen 5 und 10 C gehalten. Im Anschluss daran wurde das Reaktionsgemisch 4 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf   00C   gekühlt und bei dieser Temperatur tropfenweise und und unter dauerndem Rühren mit einer Lösung von   7,     5g NaBH   in 400 ml Wasser versetzt. 



   Nach abgeschlossener Zugabe des Reduktionsmittels wurde das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf das erhaltene Konzentrat mit   H   SO angesäuert und dann mit Aktivkühle behandelt wurde. Das nach dem Abfiltrieren der Aktivkohle erhaltene Filtrat wurde mit Lithiumhydroxyd alkalisch gestellt. 



   Das sich hiebei abscheidende Öl wurde mit CHCI extrahiert, worauf der erhaltene Extrakt mit Na SO getrocknet und anschliessend aus dem Extrakt das Lösungsmittel abgedampft wurde. Auf diese Weise wurde als Rückstand ein zähflüssiges Öl erhalten, das beim Stehen kristallisierte. 



   Molekulargewicht = 283, 38
Fp. = 124 bis 1260C (aus Äthylacetat)
Ausbeute = 58%
Analyse   CNgO   berechnet : C 72,05 H 7,47 N 14, 83% gefunden : C 72, 13 H 7, 70 N 14, 89% 
In analoger Weise wurden noch folgende Verbindungen hergestellt. 



   1-[2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin (Nr. 16)   Molekulargewicht = 313, 40   
Fp. = 90 bis   91 C   (aus Äthylacetat)
Ausbeute = 50%
Analyse für C18H23N3O2   berechnet : C 68, 98   H 7, 40 N 13, 41% gefunden : C 69, 23 H 7, 73 N 13, 35%   1-   [2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4-(m-methoxyphenyl)-piperazin (Nr. 17)
Molekulargewicht = 313, 40
Fp. = 97 bis   99 C   (aus Ligroin)
Ausbeute = 52%
Analyse für   C18 sNs 02   berechnet : C 68, 98 H 7, 40 N 13, 41% gefunden : C 68, 86 H 7, 62 N 13, 56% 
1-[2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4-(p-methoxyphenyl)-piperazin (Nr.   18)  
Molekulargewicht = 313, 40
Fp. =   136 C   (aus Ligroin)
Ausbeute = 51%
Analyse für   CNgC   berechnet : C 68, 98.

   H 7, 40 N 13, 41% gefunden : C 69, 13 H 7, 35 N 13, 75% 

 <Desc/Clms Page number 11> 

   1-   [2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4-(o-toluyl)-piperazin (Nr. 19)   Molekulargewicht = 297, 40    Fp. = 113 bis   1140C   (aus Ligroin) Ausbeute = 53% Analyse für C18H23N3O   berechnet : C 72, 70   H 7, 80 N 14, 13 %   gefunden : C 72, 94   H 7, 99 N 14, 38 % 1-[2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4-(m-toluyl)-piperazin (Nr. 20)   Molekulargewicht = 297, 40    Fp. =   810C   (aus Ligroin) Ausbeute   = 52%   Analyse für C18H23N3O berechnet : C 72, 70 H 7, 80 N 14, 13 % gefunden :

   C 72, 89 H 8, 21 N 14, 28% 1-[2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4-(p-toluyl)-piperazin (Nr. 21)   Molekulargewicht = 297, 40    Fp. =   1420C   (aus Ligroin) Ausbeute = 60 % 
 EMI11.1 
 
H2 NsOberechnet : C 72, 70 H 7, 80 N 14, 13 % gefunden : C 72, 53 H 8, 07 N 13, 76% 
 EMI11.2 
 Molekulargewicht = 317, 50 Fp. = 131 bis 1330C (aus Ligroin) Ausbeute = 62% 
 EMI11.3 
 
C17berechnet : C 64, 27 H 6, 35 N 13, 23% gefunden : C 64, 10 H 6, 64 N 12, 98%   1-   [2-Hydroxy-2-(3'-pyridyläthyl]-4-(m-chlorphenyl)-piperazin (Nr. 23)   Molekulargewicht = 317, 50    Fp. = 101 bis   1030C   (aus Äthylacetat) Ausbeute   = 56%   Analyse für C17H20ON3Cl berechnet : C 64, 27 H 6, 35 N 13, 23% gefunden :

   C 64, 30 H 6, 45 N 13, 20%   l-   [2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4-(p-chlorphenyl)-piperazin (Nr. 24) Molekulargewicht = 317, 50 Fp. = 135 bis 1360C (aus Äthylacetat) Ausbeute = 56% 
 EMI11.4 
 
C17berechnet : C 64, 27 H 6, 35 N 13, 23% gefunden : C 64, 33 H 6, 71 N   12,   97% 

 <Desc/Clms Page number 12> 

   1-     [2-Hydroxy-2- (3'-pyridyl)-äthyl]-4- (o-fluorphenyl)-piperazin   (Nr. 25) Molekulargewicht = 301, 37 Fp. = 85 bis 87 C (aus Ligroin) Ausbeute = 57% 
 EMI12.1 
 
Cl1H20FN pberechnet : C 67, 75 H 6, 69 N 13, 95 % gefunden : C 67, 71 H 6, 85 N 14, 09% 1-[2-Hydroxy-2-(4'-pyridyl)-äthyl]-4-phenyl-piperazin (Nr. 33) Molekulargewicht = 283, 40 Fp. = 180 C (aus Ligroin) Ausbeute = 45% 
 EMI12.2 
 
Clberechnet : C 72, 05 H 7, 47 N 14, 83% gefunden :

   C 71, 81 H 7, 86 N 14, 56%   1-     [2-Hydroxy-2- (4'-pyridyl)-äthyl]-4- (o-methoxyphenyl)-piperazin   (Nr. 32) Molekulargewicht = 313, 40 Fp. = 127 C (aus Ligroin) Ausbeute = 40% Analyse für C18H23N3O2 berechnet : C 68, 98 H 7, 41 N 13, 42 % gefunden : C 68, 73 H 7, 80 N 13, 38% 
 EMI12.3 
 
2 : l- [2-Methoxy-2- (3'-pyridyl)-äthyl]-4-phenyl-piperazinwurde. 



   Der erhaltenen Lösung wurde eine Lösung von 4, 4 ml (0, 06 Mol) SOC1 in 20 ml    CHCL,   langsam und unter Rühren zugesetzt, worauf das erhaltene Reaktionsgemisch zunächst   0,   5 h auf Raumtemperatur gehalten, dann 3 h auf   Rückflusstemperatur   erhitzt und schliesslich zur Trockne eingedampft wurde. Der hiebei erhaltene Rückstand wurde in der gerade ausreichenden Menge an C2 H5 OH gelöst, worauf die erhaltene Lösung unter Kühlen einer Lösung einer durch Eintragen von 3, 5 g Na in 75 ml   CH OH   hergestellten Lösung von Natriummethylalkoholat in Methylalkohol zugesetzt und das hiebei erhaltene Reaktionsgemisch 3 h auf   Rückflusstemperatur   erhitzt wurde.

   Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch erhaltene Rückstand wurde in 20 ml   H20   gelöst, worauf die erhaltene wässerige Lösung zweimal mit Äthyl- äther extrahiert, der erhaltene Extrakt getrocknet und zur Trockne eingedampft und der hiebei erhaltene ölige Rückstand im Vakuum destilliert wurde. Das erhaltene Destillat kristallisierte beim Stehen. 



    Molekulargewicht = 297, 40   
Fp. = 69 bis 70 C (aus Hexan)
Ausbeute = 42% 
 EMI12.4 
 berechnet : C 72, 70 H 7, 80 N 14, 13 % gefunden: C 72,45 H 7, 90 N 14,40 % In analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt. 



  1- [2-Äthoxy-2- (3'-pyridyl)-äthyl]-4-phenyl-piperazin (Nr. 27) Molekulargewicht = 311, 40 Kp. = 1850C (0, 1 mm Hg) Ausbeute = 46% 
 EMI12.5 
 
H N berechnet : C 73, 29 H 8, 09 N 13,50% gefunden : C 73, 42 H 8, 52 N 13, 62% 

 <Desc/Clms Page number 13> 

   1-   [2-Methoxy-2- (3'-pyridyl)-äthyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin (Nr. 28)   Molekulargewicht = 327, 40    Kp. = 180 bis   185 C   (0, 2 mm Hg) Ausbeute = 50% 
 EMI13.1 
 
H NOberechnet : C 69, 71 H 7, 7 N 12, 84% gefunden : C 69, 76 H 8, 01 N 12, 83% 
 EMI13.2 
 Analyse für C20H27N3O2 berechnet : C 70, 34 H 7, 97 N 12, 30% gefunden : C 70, 10 H 8, 20 N 12, 61% 
 EMI13.3 
 
Analyse für C18H22N3OCl   berechnet : C 65, 14   H 6, 68 N 12, 66% gefunden :

   C 65, 42 H 7, 08 N 12, 78% 
1-[2-Äthoxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4-(o-chlorphenyl)-piperazin (Nr. 31)   Molekulargewicht = 345, 80   
Kp. = 170 bis 1750C (0, 2 mm Hg)
Ausbeute = 42%
Analyse für   CHNOCl   berechnet: C 65,98 H 6, 99 N 12, 15%   gefunden : C 65, 98   H 7, 22 N 12, 07% 
Beispiel 3 : 1-[2-(3'-Pyridyl)-äthyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin (Nr. 3)
Um die Verbindungen 2,3 und 4 herzustellen, ist es erforderlich, die im Reaktionsschema (1) aufscheinenden Ketone der allgemeinen Formel (VI) zu isolieren. 



   Diese Ketone werden dadurch isoliert, dass die Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 bis zu jener Stufe, in welcher das Reaktionsgemisch 4 h bei Raumtemperatur gerührt wird, durchgeführt wird und dann das Reaktionsgemisch im Vakuum destilliert, der hiebei erhaltene Rückstand in Äther gelöst und von der erhaltenen Lösung das Lösungsmittel abgedampft wird, wobei ein beim Stehen kristallisierendes Öl erhalten wird. 



   Auf diese Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt. 



   (4-Phenyl-piperazinyl)-methylpyrid-3'-ylketon
Molekulargewicht = 281, 40
Fp. = 103 bis   104 C   (aus Hexan)
Ausbeute = 67%
Analyse für   CH NO   berechnet : C 72, 56 H 6, 81 N 14, 93% gefunden : C 72, 93 H 7, 29 N 14, 88% 

 <Desc/Clms Page number 14> 

   [4- (o-Chlorphenyl)-plperazin]-methylpyrid-3'-ylketon   Molekulargewicht = 315, 50 Kp. = 81 bis   830C   (aus Hexan) Ausbeute = 70% Analyse für    C HNN OCl   berechnet : N 13, 32% gefunden : N 13, 48% 
 EMI14.1 
   -methylpyrid-3'-ylketonMolekulargewicht = 311, 40   
Fp. =   980C   (aus Hexan)
Ausbeute = 72%
Analyse für C18H21N3O2 berechnet : N 13, 50 % gefunden :

   N 13, 72% 
9,4 g (0,03 Mol) [4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl]-methylpyrid-3'-ylketon und 75 ml (0, 15 Mol) 98%iges N2 H4 wurden unter Rühren dem Reaktionsprodukt aus 4, 14 g (0, 18 Mol) Na und 80 ml Diäthylenglykol zugesetzt, worauf das erhaltene Reaktionsgemisch unter Rühren 2 h auf eine Temperatur zwischen 120 und 1300C erhitzt und dann bei einer Temperatur zwischen 180 und 1900C von überschüssigem Wasser und überschüssigem Hydrazin befreit wurde. Die Temperatur des Gemisches wurde sodann noch weitere 3 bis 4 h zwischen 180 und 1900C gehalten, worauf das Lösungsmittel bei dieser Temperatur im Vakuum abdestilliert, der hiebei erhaltene Rückstand in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit Äther extrahiert wurde.

   Der erhaltene Extrakt wurde getrocknet und zur Trockne eingedampft, worauf der erhaltene Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst und die erhaltene saure Lösung mit    CHCL   und mit Äther extrahiert wurde. Die nach dem Abtrennen der organischen Flüssigkeit verbliebene saure Lösung wurde nach dem Behandeln mit Aktivkohle mit einer verdünnten wässerigen Lösung von   HÖH   alkalisch gestellt. Das sich hiebei abscheidende Öl kristallisierte und wurde im Vakuum bei einer Temperatur von 178 bis 1820C bei 0, 2 mm Hg destilliert. 



   Molekulargewicht = 297, 70
Fp. = 59 bis   600C   (aus Hexan)
Ausbeute = 45%
Analyse für   C H2 Ns 0   berechnet : C 72, 70 H 7, 8 N 14, 13% gefunden : C 72, 45 H 7, 9 N 14, 37% 
In analoger Weise wurden folgende Verbindungen aus den entsprechenden Ketonen hergestellt. 



   1-[2-(3'-Pyridyl)-äthyl]-4-phenyl-piperazin (Nr. 2)
Molekulargewicht = 267, 40
Fp. = 66 bis   670C   (aus Hexan)
Ausbeute   = 50%   
 EMI14.2 
 
Cberechnet : C 76, 36 H 7, 92 N 15, 72% gefunden : C 76, 48 H 8, 16 N 15, 86 % 1-[2-(3'-Pyridyl)-äthyl]-4-(o-chlorphenyl)-piperazin (Nr. 4) Molekulargewicht = 301, 80 Fp. =   720C   (aus Hexan) Ausbeute = 53% Analyse für   CHCl   berechnet : C 67, 65 H 6, 68 N 13, 93 % gefunden :

   C 67, 76 H 6, 85 N 14, 12% 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
Beispiel 4: 1-[2-(3'-Pyridyl)-äthyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin (Nr. 3)
Einer Lösung von 4, 2 g (0, 023 Mol) 3-   (2-Chloräthyl)-pyridin' HC1   in 50 ml DMF wurden unter Rühren und Kühlen mittels Eis 14 ml Triäthylamin und anschliessend 4, 5 g (0, 023 Mol) o-Methoxyphenyl-piperazin zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch zunächst 8 h am Wasserbad erhitzt und dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit wurde. Das hiebei erhaltene Öl destillierte unter einem Druck von 0, 2 mm Hg bei   180 C.   



   Durch Lösen des erhaltenen Öls in Salzsäure und Alkalischstellen der erhaltenen Lösung mittels   LiOH   entstand ein kristalliner Niederschlag. 



   Molekulargewicht = 297, 70
Fp. = 58 bis   600C   (aus Hexan)
Ausbeute = 40%
Analyse für C18H23N3O   berechnet : C 72, 70   H 7, 8 N 14, 13% gefunden : C 72, 55 H 7, 9 N 14, 42% 
In analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt. 



   1-[(3'-Pyridyl)-methyl]-4-phenyl-piperazin (Nr.   l)  
Molekulargewicht = 253, 30
Fp. = 74 bis   76 C   (aus Ligroin)
Ausbeute = 41%
Analyse für C16H19N3 berechnet : C 75, 84 H 7, 56 N 16, 58 % gefunden : C 75, 85 H 7, 54 N 16, 75% 
1-[3-(3'-Pyridyl)-propyl]-4-phenyl-piperazin (Nr. 5)
Molekulargewicht = 281, 40
Kp. = 180 bis 1850C (0, 2 mm Hg)
Ausbeute = 40%
Analyse für   C1sH2sN s   berechnet : C 76, 83 H 8, 24 N 14, 93% gefunden : C 76, 55 H 8, 61 N 15, 24% 
1-[(4'-Pyridyl)-methyl]-4-phenyl-piperazin (Nr. 13)
Molekulargewicht = 253, 30
Fp. =   1060C   (aus Ligroin)
Ausbeute = 41%
Analyse für C16    ON   9N3 berechnet : C 75, 84 H 7, 56 N 16, 58% gefunden :

   C 75, 75 H 7, 83 N 16, 44% 
1-[(2'-Pyridyl)-methyl]-4-phenyl-piperazin (Nr. 14)
Molekulargewicht = 253, 30
Fp. = 58 bis   60 C   (aus Ligroin)
Ausbeute =   35%  
Analyse für C16H19N3 berechnet : C 75, 84 H 7, 56 N 16, 58% gefunden : C 76 ; 22 H 7, 79 N   16,   94% 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
1-[N-(1',2',3',4'-Tetrahydroisochinolyl)]-2-[1-(4-phenyl-piperazinyl)]-äthan (Nr. 34)
Molekulargewicht = 321, 47
Fp. =   950C   (aus Hexan)
Ausbeute = 50%
Analyse für C21H27N3 berechnet : C 78, 46 H 8, 47 N 13, 07% gefunden : C 78, 65 H 8, 26 N 13, 06% 
1-[(N-Methyl-1',2',3',4'-tetrahydroisochinolyl-3'-methyl)]-4-phenyl-piperazin (Nr. 35)
Molekulargewicht = 321, 47
Fp. =   830C   (aus Hexan)
Ausbeute   = 52%  
Analyse für C21H27N3 berechnet :

   C 78, 46 H 8, 47 N 13, 07%   gefunden : C 78, 10   H 8,73 N 13,   28%   
Die im folgenden angegebenen Verbindungen wurden ebenfalls nach der in   diesemBeispiel   4 angegebenen Arbeitsweise hergestellt, jedoch durfte die Reaktionstemperatur   600C   nicht überschreiten. 



   1-[(4'-Imidazolyl)-methyl]-4-phenyl-piperazin (Nr. 6)
Molekulargewicht = 242, 30   Fp.   =   180 C   (aus Äthylalkohol)
Ausbeute = 41% 
 EMI16.1 
 berechnet : C 69, 40 H 7, 49 N 23, 13%   gefunden : C 69, 13   H 7, 80 N   23,   00%   1- [ (4'-Imidazolyl)-methyl]-4- (o-toluyl)-piperazin (Nr.   7) Molekulargewicht = 329, 30 (Dihydrochlorid) Fp. (Dihydrochlorid) = 230 bis   2430C   Fp.

   (Base) = 161 bis   1630C   (aus Isopropylalkohol) Ausbeute = 45% 
 EMI16.2 
 
C"H2, N4' 2HCIberechnet : C 54,71 H 6,73 N 17, 02 % gefunden : C 54,70 H 7, 11 N 16, 98 % 1-[(4'-Imidazolyl)-methyl]-4-(p-methoxyphenyl)-piperazin (Nr. 12) Molekulargewicht = 272, 30 Fp. = 163 bis   1650C   (aus Isopropylalkohol) 
 EMI16.3 
 berechnet : C 66, 14 H 7,40 N 20, 57% gefunden : C 66, 21 H 7, 93 N 20, 72 % 1-[(4'-Imidazolyl)-methyl]-4-(p-chlorphenyl)-piperazin (Nr. 11)   Molekulargewicht = 276, 70    Fp. = 188 bis   189 C   (aus Äthylacetat) 
 EMI16.4 
 
Nberechnet : C 60,75 H 6, 19 N 20, 25% gefunden :

   C 60,90 H 6,64 N 20, 51% 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 1-[(4'-Imidazolyl)-methyl]-4-(o-chlorphenyl)-piperazin (Nr. 9)   Molekulargewicht = 276, 70    Fp. = 166 bis   1680C   (aus Äthylacetat) Ausbeute = 40% 
 EMI17.1 
 
H Nberechnet : C 60,75 H 6, 19 N 20, 25 % gefunden : C 60, 88 H 6, 20 N 20, 27% 1-[(4'-Imidazolyl)-methyl]-4-(p-toluyl)-piperazin (Nr. 8) Molekulargewicht = 256, 30 Fp. =   1450C   (aus Äthylacetat) Ausbeute = 45% 
 EMI17.2 
 
Molekulargewicht = 272, 30
Fp. = 124 bis   1260C  
Ausbeute = 42%
Analyse für    C 15H20 N4 0   berechnet : N 20, 57 % gefunden : N 20, 37 % 
Die Erfindung wurde lediglich durch spezielle Ausführungsformen erläutert, so dass ohne aus dem Rahmen der Erfindung zu treten, verschiedenste Abänderungen vorgenommen werden können. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zum Herstellen von neuen   l-Alkyl-4-phenyl-piperazinen   der allgemeinen Formel 
 EMI17.3 
 in welcher
R für   a-Pyridyl,   ss-Pyridyl, y-Pyridyl 
 EMI17.4 
 
 EMI17.5 
 

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   <Desc / Clms Page number 1>
 



   The invention relates to a process for the preparation of new, pharmacologically active 1-alkyl-4-phenyl-piperazines which are substituted in the alkyl group by a heterocyclic radical.



   It is known that the number of diseases of the coronary arteries due to high blood pressure is increasing more and more and the symptoms attributable to allergic reactions are spreading more and more, which is why there are always new research centers in the research centers that are concerned with the study, testing and production of new compounds , therapeutically effective compounds are developed which produce new effects or at least allow better results to be achieved.



   It has now been found that certain new heterocyclic derivatives of 1-alkyl-substituted 4-phenylhydrazines have an excellent hypotensive (antihypertensive) effect and are vasodilators, α-blockers, antihistamines and antibradychinics.



   It was unexpectedly found that alkyl-substituted 4-phenylpiperazines of the type defined below can be used excellently as remedies for treating diseases due to high arterial blood pressure and that such compounds are capable of preventing the effects produced by histamine and bradyquinine.



   The heterocyclic derivatives of 1-alkyl-substituted 4-phenylpiperazines which can be prepared according to the invention correspond to the general formula
 EMI1.1
 in which
 EMI1.2
 
 EMI1.3
 
 EMI1.4
 and act antihypertensive and, as mentioned, also as antihistamines and anti-bradychinics.



   Of the compounds which can be prepared according to the invention, those in which R, R, R and n have the combinations of meanings given in Table 1 below are of particular value.



   Table 1
 EMI1.5
 

 <Desc / Clms Page number 2>

 
 EMI2.1
 
 EMI2.2
 

 <Desc / Clms Page number 3>

 
 EMI3.1
 
 EMI3.2
 

 <Desc / Clms Page number 4>

 
 EMI4.1
 
 EMI4.2
 

 <Desc / Clms Page number 5>

 
 EMI5.1
 
 EMI5.2
 
 EMI5.3
 
 EMI5.4
 in which R and n have the meaning given above, and M represents a halogen and either R 'has the meaning given above for R1 and is hydrogen or R' and R together represent an oxo-oxygen, with a phenylpiperazine of the general formula
 EMI5.5
 in which R2 has the meaning given above, is implemented, whereupon if necessary or

   ge
 EMI5.6
 is optionally etherified and, if desired or necessary, a compound of the general formula (I) obtained with the meaning of a hydroxyl group for Ri is converted into a compound with the meaning of hydrogen for R1.



   In the context of the process according to the invention, depending on whether (a) alcohol derivatives, (b) alkoxy derivatives or (c) pyridyl, imidazolyl or. Tetrahydroisoquinolyl derivatives are to be prepared, the detailed procedure is as follows.



   For example, (1) a bromoacetylpyridine hydrobromide in a nitrogen atmosphere in the presence of methyl alcohol can be used sequentially
Solvent and in the presence of triethylamine are reacted with a phenylpiperazine, whereupon (2) the ketone obtained is reduced directly to the corresponding alcohol in an aqueous-alcoholic medium with NABE 4 [derivatives mentioned in point (a)],

 <Desc / Clms Page number 6>

 (3) the alcohol obtained is chlorinated in CHcl @ with SOC1 and the chlorine derivative obtained is added to an alcoholic solution of sodium methoxide or sodium ethoxide without prior purification, whereupon the alkoxy derivative obtained here (b)

   from the reaction mixture through
Dilute the same with water and extract the diluted mixture with ether.



   The pyridyl, imidazolyl and tetrahydroisoquinolyl derivatives (c) of the general formula (I), in which R stands for hydrogen, can also be prepared by using a heterocyclic compound of the type in question substituted by a chloroalkyl group in dimethylformamide (DMF) and is reacted in the presence of triethylamine with N-phenylpiperazine or the corresponding derivative.



   According to the invention, pyridyl-ethyl derivatives (c) can also be prepared by converting a ketone obtained according to process step (I) described above, after separation and purification, into diethylene glycol and in the presence of sodium.



   The reaction equations given below apply in particular to the compounds which can be prepared according to the invention and which are given in Table I above.



   (a) Alcohol derivatives (compounds 15, 16.17, 18.19, 20.21, 22.23, 24.25, 32 and 33)
Bromoacetylpyridine (H) is treated with phenylpiperazine or the corresponding derivative thereof (III) in a nitrogen atmosphere and in methylene alcohol as solvent in the presence of triethylamine according to the reaction scheme
 EMI6.1
 reacted, whereupon the obtained ketone derivative (VI) with NaBH4 in an aqueous-alcoholic medium to an alcohol of the general formula
 EMI6.2
 is implemented, in which R and R. in combination preferably have the following meaning.

   
 EMI6.3
 
<tb>
<tb> R <SEP> = <SEP> ss- (C5H5N-) <SEP> R2 <SEP> = <SEP> 0-, <SEP> m-, <SEP> p - (- OCH3)
<tb> R <SEP> = <SEP> ss- <SEP> (C <SEP> HN-) <SEP> R <SEP> = <SEP> 0-, <SEP> m-, <SEP> p- ( -CH3)
<tb> R <SEP> = <SEP> ss- (C5H5N-) <SEP> R2 <SEP> = <SEP> 0-, <SEP> m-, <SEP> p- <SEP> (-Cl) < SEP>
<tb> R <SEP> = <SEP> ss- (C5H5N-) <SEP> R2 <SEP> = <SEP> o = (- F)
<tb> R <SEP> = <SEP> ss- <SEP> (C <SEP> HN-) <SEP> R <SEP> = -H <SEP>
<tb> R <SEP> = <SEP> y- <SEP> (C <SEP> N-) <SEP> R <SEP> = -H <SEP>
<tb> R <SEP> = <SEP> γ-( C5H5N-) <SEP> R2 <SEP> = <SEP> o - (- OCH3)
<tb>
 

 <Desc / Clms Page number 7>

 (b) alkoxy derivatives (compounds 26,27, 28,29, 30 and 31).



  The alcohol derivatives (a) are according to the reaction scheme
 EMI7.1
 wherein R and R. have the meaning given above and X represents the methyl or ethyl group, first chlorinated with SOCL, whereupon the obtained non-purified chlorine derivative is added to an alcoholic solution of sodium methyl alcoholate or sodium ethyl alcoholate. Those compounds of the general formula (IX) in which RundR and X have the following meanings are preferably prepared.
 EMI7.2
 
<tb>
<tb>



  R <SEP> = ss- <SEP> (C5H5N-) <SEP> X <SEP> = <SEP> -CH3 <SEP> R2 <SEP> = <SEP> -H
<tb> R <SEP> = <SEP> ss- (C5H5N-) <SEP> X <SEP> = <SEP> -C2H5 <SEP> R2 <SEP> = <SEP> -H
<tb> R <SEP> = <SEP> ss- (C5H5N-) <SEP> X <SEP> = <SEP> -CH3 <SEP> R2 <SEP> = <SEP> o- <SEP> (-OCH)
<tb> R <SEP> = <SEP> ss- (C5H5N-) <SEP> X <SEP> = <SEP> -C2H5 <SEP> R2 <SEP> = <SEP> o- <SEP> (-OCH)
<tb> R <SEP> = <SEP> ss- (C5H5N0) <SEP> X <SEP> = <SEP> -CH3 <SEP> R2 <SEP> = <SEP> o- <SEP> (-Cl) < SEP>
<tb> R <SEP> = <SEP> ss- <SEP> (C5H5N-) <SEP> X <SEP> = <SEP> -C2H5 <SEP> R2 <SEP> = <SEP> o - (- Cl)
<tb>
 (c) pyridyl, imidazolyl and tetrahydroisoquinolyl derivatives
These compounds are prepared in that a heterocyclic compound of the type in question substituted by a chloroalkyl group with n-phenylpiperazine or a derivative thereof (V)

   in dimethylformamide and in the presence of triethylamine according to the reaction scheme
 EMI7.3
 is implemented, in which R and R have the meaning given above and nul is equal to n + 1. Those compounds of the general formula (VIII) in which R, R2 and n1 in combination have the following meanings are preferably prepared.

 <Desc / Clms Page number 8>

 
 EMI8.1
 
 EMI8.2
 
 EMI8.3
 
 EMI8.4
 

 <Desc / Clms Page number 9>

 
 EMI9.1
 
<tb>
<tb> (C1-Phenylpiperazine <SEP> Fujii <SEP> K. <SEP> and <SEP> employees <SEP> J. <SEP> Pharm. <SEP> Soc.
<tb>



  Japan, <SEP> 74,1052 <SEP> [1954]
<tb> 1- <SEP> [m- (o- and <SEP> p-) chlorophenyl] - <SEP> Pollard <SEP> C.B. <SEP> u. <SEP> employees, <SEP> J. <SEP> Am.
<tb>



  -piperazin <SEP> Chem. Soc., <SEP> 76.1853 <SEP> [1954]
<tb> 1- [m- (o- <SEP> and <SEP> p-) <SEP> toluyl] - <SEP> Ibidem
<tb> -piperazine
<tb> l- <SEP> [m- <SEP> (o- <SEP> and <SEP> p-) <SEP> Methoxy- <SEP> Pollard <SEP> C. <SEP> B. <SEP> u . <SEP> employees, <SEP> J. <SEP> Org.
<tb> phenylj-piperazin <SEP> Chem. <SEP> 23.1333 <SEP> [1958]
<tb> 1- <SEP> (2-fluorophenyl) -piperazine <SEP> Ratouis <SEP> R. <SEP> e <SEP> Coll. <SEP> J. <SEP> Med.
<tb>



  Chem. <SEP>, <SEP> 104 <SEP> [1965]
<tb> 3-Bromoacetylpyridine <SEP> Wunderlich <SEP> W. <SEP> J. <SEP> Prakt. <SEP> Chem.
<tb>



  4, <SEP> 302 <SEP> [1955] <SEP>
<tb> C. <SEP> A. <SEP> 54.4579 <SEP> i <SEP> [1960]
<tb> 4-Bromoacetylpyridine <SEP> Polo <SEP> Fritz <SEP> L. <SEP> 11 <SEP> Farmaco <SEP> Ed. <SEP> Be.
<tb>



  XVIII, <SEP> 972 <SEP> [1963]
<tb> 3- (2-chloroethyl) pyridine <SEP> Wagler <SEP> D. <SEP> u. <SEP> employees,
<tb> Ber. <SEP> 98, <SEP> 1073 <SEP> [1965]
<tb> 3-chloromethylpyridine <SEP> Masher <SEP> H. <SEP> S. <SEP> u. <SEP> employees,
<tb> J. <SEP> Am. <SEP> Chem. <SEP> Soc., <SEP> 73,4925 <SEP> [1951]
<tb> 4-chloromethylpyridine <SEP> Ibidem
<tb> 2-chloromethylpyridine <SEP> Takeo <SEP> Naito <SEP> u. <SEP> staff, <SEP> Yakugaku
<tb> Zasshi <SEP> 79, <SEP> 1277 <SEP> [1959]
<tb> C. <SEP> A. <SEP> 54.4566 <SEP> g <SEP> [1960]
<tb> 3- <SEP> (3-chloropropyl) -pyridine <SEP> Lindenberg <SEP> U. <SEP> H. <SEP> u. <SEP> employees,
<tb> Acta <SEP> Pharm. <SEP> Suecica <SEP> 4, <SEP> 269 <SEP> [1967]
<tb> C. <SEP> A. <SEP> 68.105069 <SEP> m <SEP> [1968]
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  -tetrahydroisoquinoline <SEP> 1, <SEP> 343 <SEP> [1959]
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<tb>
 

 <Desc / Clms Page number 10>

 
Example 1: 1- [2-Hydroxy-2- (2'-pyridyl) ethyl] -4-phenyl-piperazine (No. 15)
28.1 g (0.1 mol) of 3-bromoacetylpyridine.Hydrobromid were dissolved in 500 ml of methyl alcohol, whereupon the resulting solution was first 50 ml of triethylamine and then, in a stream of nitrogen, while stirring and cooling, a solution of 16.2 g (0.1 mol ) N-phenylpiperazine in 50 ml of methyl alcohol was added.



   The reaction temperature was maintained in the range between 5 and 10 ° C. while the reactants were being mixed. The reaction mixture was then left to stand for 4 hours at room temperature. The reaction mixture was then cooled to 0 ° C. and at this temperature a solution of 7.5 g of NaBH in 400 ml of water was added dropwise and with constant stirring.



   After the addition of the reducing agent was complete, the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was then concentrated to a small volume, whereupon the resulting concentrate was acidified with H SO and then treated with active cooling. The filtrate obtained after filtering off the activated carbon was made alkaline with lithium hydroxide.



   The oil which separated out was extracted with CHCl, whereupon the extract obtained was dried with Na SO and the solvent was then evaporated from the extract. In this way, a viscous oil was obtained as residue, which crystallized on standing.



   Molecular weight = 283.38
Mp. = 124 to 1260C (from ethyl acetate)
Yield = 58%
Analysis CNgO calculated: C 72.05 H 7.47 N 14.83% found: C 72.13 H7.70 N14.89%
The following compounds were also prepared in an analogous manner.



   1- [2-Hydroxy-2- (3'-pyridyl) ethyl] -4- (o-methoxyphenyl) piperazine (No. 16) molecular weight = 313.40
Mp. = 90 to 91 C (from ethyl acetate)
Yield = 50%
Analysis for C18H23N3O2 calculated: C 68.98 H 7, 40 N 13, 41% found: C 69, 23 H 7, 73 N 13, 35% 1- [2-hydroxy-2- (3'-pyridyl) ethyl ] -4- (m-methoxyphenyl) piperazine (No. 17)
Molecular weight = 313,40
Mp. = 97 to 99 C (from ligroin)
Yield = 52%
Analysis for C18 sNs 02 calculated: C 68, 98 H 7, 40 N 13, 41% found: C 68, 86 H 7, 62 N 13, 56%
1- [2-Hydroxy-2- (3'-pyridyl) ethyl] -4- (p-methoxyphenyl) piperazine (No. 18)
Molecular weight = 313,40
Mp. = 136 C (from ligroin)
Yield = 51%
Analysis calculated for CNgC: C 68.98.

   H 7.40 N 13.41% found: C 69.13 H7.35 N13.75%

 <Desc / Clms Page number 11>

   1- [2-Hydroxy-2- (3'-pyridyl) -ethyl] -4- (o-toluyl) -piperazine (No. 19) Molecular weight = 297, 40 m.p. = 113 to 1140C (from ligroin) Yield = 53% analysis for C18H23N3O calculated: C 72, 70 H 7, 80 N 14, 13% found: C 72, 94 H 7, 99 N 14, 38% 1- [2-hydroxy-2- (3'-pyridyl) ethyl] -4- (m-toluyl) piperazine (No. 20) molecular weight = 297, 40 m.p. = 810C (from ligroin) yield = 52% Analysis calculated for C18H23N3O: C 72, 70 H 7, 80 N 14 .13% found:

   C 72, 89 H 8, 21 N 14, 28% 1- [2-hydroxy-2- (3'-pyridyl) ethyl] -4- (p-toluyl) piperazine (No. 21) molecular weight = 297, 40 m.p. = 1420C (from ligroin) yield = 60%
 EMI11.1
 
H2 NsO calculated: C 72, 70 H 7, 80 N 14, 13% found: C 72, 53 H 8, 07 N 13, 76%
 EMI11.2
 Molecular weight = 317.50 m.p. = 131 to 1330C (from ligroin) yield = 62%
 EMI11.3
 
C17calculated: C 64, 27 H 6, 35 N 13, 23% found: C 64, 10 H 6, 64 N 12, 98% 1- [2-hydroxy-2- (3'-pyridylethyl] -4- (m -chlorphenyl) -piperazine (No. 23) Molecular weight = 317, 50 melting point = 101 to 1030C (from ethyl acetate) Yield = 56% Analysis for C17H20ON3Cl calculated: C 64, 27 H 6, 35 N 13, 23% found:

   C 64, 30 H 6, 45 N 13, 20% l- [2-hydroxy-2- (3'-pyridyl) ethyl] -4- (p-chlorophenyl) piperazine (No. 24) molecular weight = 317, 50 m.p. = 135 to 1360C (from ethyl acetate) yield = 56%
 EMI11.4
 
C17calculated: C 64, 27 H 6, 35 N 13, 23% found: C 64, 33 H 6, 71 N 12, 97%

 <Desc / Clms Page number 12>

   1- [2-Hydroxy-2- (3'-pyridyl) ethyl] -4- (o-fluorophenyl) piperazine (No. 25) molecular weight = 301, 37 m.p. = 85-87 ° C. (from ligroin) yield = 57%
 EMI12.1
 
Cl1H20FN pcalculated: C 67.75 H 6, 69 N 13, 95% found: C 67.71 H 6, 85 N 14.09% 1- [2-hydroxy-2- (4'-pyridyl) ethyl] - 4-phenyl-piperazine (No. 33) molecular weight = 283, 40 m.p. = 180 C (from ligroin) yield = 45%
 EMI12.2
 
Clcalculated: C 72.05 H 7.47 N 14.83% found:

   C 71, 81 H 7, 86 N 14, 56% 1- [2-Hydroxy-2- (4'-pyridyl) -ethyl] -4- (o-methoxyphenyl) -piperazine (No. 32) molecular weight = 313, 40 m.p. = 127 C (from ligroin) yield = 40% analysis for C18H23N3O2 calculated: C 68, 98 H 7, 41 N 13, 42% found: C 68, 73 H 7, 80 N 13, 38%
 EMI12.3
 
2: 1- [2-Methoxy-2- (3'-pyridyl) ethyl] -4-phenyl-piperazine was used.



   A solution of 4.4 ml (0.06 mol) of SOC1 in 20 ml of CHCl 2 was added slowly and with stirring to the resulting solution, whereupon the reaction mixture obtained was initially kept at room temperature for 0.5 h, then heated to reflux temperature for 3 h and finally evaporated to dryness. The residue obtained here was dissolved in just sufficient amount of C2 H5 OH, whereupon the solution obtained was added, while cooling, to a solution of sodium methyl alcoholate in methyl alcohol prepared by introducing 3.5 g of Na in 75 ml of CH OH, and the reaction mixture obtained was added Was heated to reflux temperature for 3 h.

   The residue obtained by distilling off the solvent from the reaction mixture was dissolved in 20 ml of H 2 O, whereupon the aqueous solution obtained was extracted twice with ethyl ether, the extract obtained was dried and evaporated to dryness and the oily residue obtained was distilled in vacuo. The distillate obtained crystallized on standing.



    Molecular weight = 297.40
Mp. = 69 to 70 C (from hexane)
Yield = 42%
 EMI12.4
 calculated: C 72, 70 H 7, 80 N 14, 13% found: C 72.45 H 7, 90 N 14.40% The following compounds were prepared in an analogous manner.



  1- [2-Ethoxy-2- (3'-pyridyl) ethyl] -4-phenyl-piperazine (No. 27) Molecular weight = 311, 40 bp = 1850C (0.1 mm Hg) Yield = 46%
 EMI12.5
 
H, N calculated: C 73.29 H 8.09, N 13.50% found: C 73.42 H 8, 52 N 13, 62%

 <Desc / Clms Page number 13>

   1- [2-Methoxy-2- (3'-pyridyl) ethyl] -4- (o-methoxyphenyl) piperazine (No. 28) Molecular weight = 327, 40 bp = 180 to 185 ° C (0.2 mm Hg) yield = 50%
 EMI13.1
 
H NO calculated: C 69.71 H 7.7 N 12, 84% found: C 69.76 H 8.01 N 12, 83%
 EMI13.2
 Analysis for C20H27N3O2 calculated: C 70, 34 H 7, 97 N 12, 30% found: C 70, 10 H 8, 20 N 12, 61%
 EMI13.3
 
Analysis for C18H22N3OCl calculated: C 65, 14 H 6, 68 N 12, 66% found:

   C 65.42 H 7.08 N 12.78%
1- [2-Ethoxy-2- (3'-pyridyl) ethyl] -4- (o -chlorophenyl) piperazine (No. 31) molecular weight = 345.80
Bp = 170 to 1750C (0.2 mm Hg)
Yield = 42%
Analysis for CHNOCl calculated: C 65.98 H 6.99 N 12, 15% found: C 65.98 H 7, 22 N 12.07%
Example 3: 1- [2- (3'-pyridyl) ethyl] -4- (o-methoxyphenyl) piperazine (No. 3)
In order to prepare the compounds 2, 3 and 4, it is necessary to isolate the ketones of the general formula (VI) appearing in reaction scheme (1).



   These ketones are isolated by carrying out the procedure according to Example 1 up to the stage in which the reaction mixture is stirred at room temperature for 4 hours and then distilling the reaction mixture in vacuo, dissolving the residue obtained in ether and removing the resulting solution the solvent is evaporated to give an oil which crystallizes on standing.



   In this way the following compounds were made.



   (4-Phenyl-piperazinyl) -methylpyrid-3'-yl ketone
Molecular weight = 281,40
Mp = 103 to 104 C (from hexane)
Yield = 67%
Analysis for CH NO calculated: C 72, 56 H 6, 81 N 14, 93% found: C 72, 93 H 7, 29 N 14, 88%

 <Desc / Clms Page number 14>

   [4- (o-Chlorophenyl) -plperazine] -methylpyrid-3'-yl ketone Molecular weight = 315, 50 Kp. = 81 to 830C (from hexane) Yield = 70% Analysis calculated for C HNN OCl: N 13, 32% found : N 13, 48%
 EMI14.1
   -methylpyrid-3'-yl ketone molecular weight = 311.40
Mp. = 980C (from hexane)
Yield = 72%
Analysis for C18H21N3O2 calculated: N 13, 50% found:

   N 13, 72%
9.4 g (0.03 mol) of [4- (o-methoxyphenyl) piperazinyl] methylpyrid-3'-yl ketone and 75 ml (0.15 mol) of 98% N2 H4 were stirred into the reaction product from 4, 14 g (0.18 mol) of Na and 80 ml of diethylene glycol were added, whereupon the reaction mixture obtained was heated to a temperature between 120 and 1300 ° C. for 2 hours with stirring and then freed from excess water and excess hydrazine at a temperature between 180 and 1900 ° C. The temperature of the mixture was then kept between 180 and 1900C for a further 3 to 4 hours, whereupon the solvent was distilled off at this temperature in vacuo, the residue obtained was dissolved in water and the solution obtained was extracted with ether.

   The extract obtained was dried and evaporated to dryness, whereupon the residue obtained was dissolved in dilute hydrochloric acid and the acidic solution obtained was extracted with CHCl 2 and with ether. The acidic solution remaining after the organic liquid had been separated off was made alkaline with a dilute aqueous solution of HÖH after treatment with activated charcoal. The oil which separated out crystallized and was distilled in vacuo at a temperature of 178 to 1820C at 0.2 mm Hg.



   Molecular weight = 297.70
Mp = 59 to 600C (from hexane)
Yield = 45%
Analysis for C H2 Ns 0 calculated: C 72, 70 H 7, 8 N 14, 13% found: C 72, 45 H 7, 9 N 14, 37%
The following compounds were prepared in an analogous manner from the corresponding ketones.



   1- [2- (3'-pyridyl) ethyl] -4-phenyl-piperazine (No. 2)
Molecular weight = 267,40
Mp. = 66 to 670C (from hexane)
Yield = 50%
 EMI14.2
 
Calculated: C 76, 36 H 7, 92 N 15, 72% found: C 76, 48 H 8, 16 N 15, 86% 1- [2- (3'-pyridyl) ethyl] -4- (o- chlorophenyl) piperazine (No. 4) Molecular weight = 301, 80 melting point = 720C (from hexane) Yield = 53% Analysis calculated for CHCl: C 67, 65 H 6, 68 N 13, 93% found:

   C 67.76 H 6.85 N 14.12%

 <Desc / Clms Page number 15>

 
Example 4: 1- [2- (3'-pyridyl) ethyl] -4- (o-methoxyphenyl) piperazine (No. 3)
A solution of 4.2 g (0.023 mol) of 3- (2-chloroethyl) pyridine 'HC1 in 50 ml of DMF was stirred and cooled with ice 14 ml of triethylamine and then 4.5 g (0.023 mol) o-Methoxyphenylpiperazine was added, whereupon the reaction mixture was first heated for 8 h on a water bath and then freed from the solvent in vacuo. The oil obtained was distilled under a pressure of 0.2 mm Hg at 180 C.



   A crystalline precipitate was formed by dissolving the oil obtained in hydrochloric acid and making the resulting solution alkaline using LiOH.



   Molecular weight = 297.70
Mp. = 58 to 600C (from hexane)
Yield = 40%
Analysis for C18H23N3O calculated: C 72, 70 H 7, 8 N 14, 13% found: C 72, 55 H 7, 9 N 14, 42%
The following compounds were prepared in an analogous manner.



   1 - [(3'-pyridyl) methyl] -4-phenyl-piperazine (No. 1)
Molecular weight = 253,30
Mp. = 74 to 76 C (from ligroin)
Yield = 41%
Analysis for C16H19N3 calculated: C 75, 84 H 7, 56 N 16, 58% found: C 75, 85 H 7, 54 N 16, 75%
1- [3- (3'-pyridyl) propyl] -4-phenyl-piperazine (No. 5)
Molecular weight = 281,40
Bp = 180 to 1850C (0.2 mm Hg)
Yield = 40%
Analysis for C1sH2sN s calculated: C 76, 83 H 8, 24 N 14, 93% found: C 76, 55 H 8, 61 N 15, 24%
1 - [(4'-pyridyl) methyl] -4-phenyl-piperazine (No. 13)
Molecular weight = 253,30
Mp. = 1060C (from ligroin)
Yield = 41%
Analysis for C16 ON 9N3 calculated: C 75, 84 H 7, 56 N 16, 58% found:

   C 75.75 H 7.83 N 16.44%
1 - [(2'-pyridyl) methyl] -4-phenyl-piperazine (No. 14)
Molecular weight = 253,30
Mp. = 58 to 60 C (from ligroin)
Yield = 35%
Analysis for C16H19N3 calculated: C 75, 84 H 7, 56, N 16, 58% found: C 76; 22 H 7.79 N 16.94%

 <Desc / Clms Page number 16>

 
1- [N- (1 ', 2', 3 ', 4'-tetrahydroisoquinolyl)] - 2- [1- (4-phenyl-piperazinyl)] - ethane (No. 34)
Molecular weight = 321.47
Mp = 950C (from hexane)
Yield = 50%
Analysis for C21H27N3 calculated: C 78, 46 H 8, 47 N 13, 07% found: C 78, 65 H 8, 26 N 13, 06%
1 - [(N-methyl-1 ', 2', 3 ', 4'-tetrahydroisoquinolyl-3'-methyl)] - 4-phenyl-piperazine (No. 35)
Molecular weight = 321.47
Mp = 830C (from hexane)
Yield = 52%
Analysis calculated for C21H27N3:

   C 78.46 H 8.47 N 13.07% found: C 78.10 H 8.73 N 13.28%
The compounds given below were also prepared according to the procedure given in this example 4, but the reaction temperature was not allowed to exceed 600C.



   1 - [(4'-Imidazolyl) methyl] -4-phenyl-piperazine (No. 6)
Molecular weight = 242, 30 m.p. = 180 C (from ethyl alcohol)
Yield = 41%
 EMI16.1
 calculated: C 69, 40 H 7, 49 N 23, 13% found: C 69, 13 H 7, 80 N 23.00% 1- [(4'-imidazolyl) methyl] -4- (o-toluyl) -piperazine (No. 7) molecular weight = 329, 30 (dihydrochloride) m.p. (dihydrochloride) = 230 to 2430C m.p.

   (Base) = 161 to 1630C (from isopropyl alcohol) yield = 45%
 EMI16.2
 
C "H2, N4 '2HCl calculated: C 54.71 H 6.73 N 17.02% found: C 54.70 H 7.11 N 16, 98% 1 - [(4'-imidazolyl) methyl] -4 - (p-methoxyphenyl) -piperazine (No. 12) molecular weight = 272, 30 m.p. = 163 to 1650C (from isopropyl alcohol)
 EMI16.3
 calculated: C 66, 14 H 7.40 N 20, 57% found: C 66, 21 H 7, 93 N 20, 72% 1 - [(4'-imidazolyl) methyl] -4- (p-chlorophenyl) -piperazine (No. 11) molecular weight = 276, 70 m.p. = 188 to 189 C (from ethyl acetate)
 EMI16.4
 
Ncalculated: C 60.75 H 6.19 N 20.25% found:

   C 60.90 H 6.64 N 20.51%

 <Desc / Clms Page number 17>

 1 - [(4'-Imidazolyl) methyl] -4- (o-chlorophenyl) piperazine (No. 9) Molecular weight = 276.70 m.p. = 166 to 1680C (from ethyl acetate) Yield = 40%
 EMI17.1
 
Calculated: C 60.75 H 6, 19 N 20, 25% found: C 60.88 H 6, 20 N 20, 27% 1 - [(4'-imidazolyl) methyl] -4- (p -toluyl ) -piperazine (No. 8) molecular weight = 256, 30 melting point = 1450C (from ethyl acetate) yield = 45%
 EMI17.2
 
Molecular weight = 272.30
Mp = 124 to 1260C
Yield = 42%
Analysis for C 15H20 N4 0 calculated: N 20, 57% found: N 20, 37%
The invention has only been explained by means of special embodiments, so that a wide variety of modifications can be made without departing from the scope of the invention.



    PATENT CLAIMS:
1. Process for the preparation of new 1-alkyl-4-phenyl-piperazines of the general formula
 EMI17.3
 in which
R for a-pyridyl, s-pyridyl, y-pyridyl
 EMI17.4
 
 EMI17.5
 

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Claims (1)

11 1-R2für-H, -Cl,-F,-CH3,-OCH3stehtund n gleich ist 0, 1 oder 2, dadurchgekennzeichnet, dasseineVerbindungderallgemeinenFormel <Desc/Clms Page number 18> EMI18.1 in welcher R und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, und M ein Halogen darstellt und entweder R' die oben für R1 angegebene Bedeutung besitzt und Rs Wasserstoff ist oder R'undR gemeinsam für einen Oxosauerstoff stehen, mit einem Phenylpiperazin der allgemeinen Formel EMI18.2 in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt wird, worauf erforderlichenfalls bzw. 11 1-R2 stands for-H, -Cl, -F, -CH3, -OCH3 and n is equal to 0, 1 or 2, characterized in that a compound of the general formula <Desc / Clms Page number 18> EMI18.1 in which R and n have the meaning given above, and M represents a halogen and either R 'has the meaning given above for R1 and Rs is hydrogen or R' and R together represent an oxo oxygen, with a phenylpiperazine of the general formula EMI18.2 in which R2 has the meaning given above, is implemented, whereupon if necessary or gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung eines Oxosauerstoffs für R'undR an der Ketogruppe zum entsprechenden Alkohol reduziert und der erhaltene Alkohol gegebenenfalls veräthert wird und gewünschtenfalls oder erforderlichenfalls eine erhaltene Verbindung der EMI18.3 tung von Wasserstoff für R1 übergeführt wird. if desired, a compound of the general formula (I) obtained with the meaning of an oxo oxygen for R'undR on the keto group is reduced to the corresponding alcohol and the alcohol obtained is optionally etherified and, if desired or necessary, a compound obtained from EMI18.3 conversion of hydrogen for R1. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen von neuen heterocyclischen Derivaten der allgemeinen Formel EMI18.4 in welcher n gleich ist 1 und R und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch ge- kennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel R-CO-CH-Br, (A') in welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Phenylpiperazin der allgemeinen Formel EMI18.5 in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder einem entsprechenden Derivat hievon unter Stick- stoff atmosphäre, in Methylalkohol und in Abwesenheit von Triäthylamin umgesetzt wird und dass das hiebei erhaltene Keton in wässerig-alkoholischer Lösung mittels NaBH4 direkt zum entsprechenden Alkohol reduziert wird. 2. The method according to claim 1 for the preparation of new heterocyclic derivatives of the general formula EMI18.4 in which n is equal to 1 and R and R2 have the meaning given in claim 1, characterized in that a compound of the general formula R-CO-CH-Br, (A ') in which R has the meaning given above, with a phenylpiperazine of the general formula EMI18.5 in which R2 has the meaning given above, or a corresponding derivative thereof is reacted under a nitrogen atmosphere, in methyl alcohol and in the absence of triethylamine, and that the ketone obtained is reduced directly to the corresponding alcohol in an aqueous-alcoholic solution using NaBH4. 3. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen von neuen heterocyclischen Derivaten der allgemeinen Formel EMI18.6 <Desc/Clms Page number 19> in welcher R, R2 und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, X für -CH3 oder -C2H5 steht, und n insbesondere 1 ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von-OH für R1 in CHCL mit SOCl2 chloriert wird, und dass das erhaltene, nicht gereinigte Chlorderivat einer alkoholischen Lösung von Natriummethylalkoholat oder Natriumäthyl- EMI19.1 3. The method according to claim 1 for the preparation of new heterocyclic derivatives of the general formula EMI18.6 <Desc / Clms Page number 19> in which R, R2 and n have the meaning given in claim 1, X is -CH3 or -C2H5, and n is in particular 1, characterized in that a resulting compound of the general formula (I) with the meaning of -OH is R1 is chlorinated in CHCL with SOCl2, and that the obtained, non-purified chlorine derivative of an alcoholic solution of sodium methyl alcoholate or sodium ethyl EMI19.1 -CH oder -C2H5)4. Verfahren nach Anspruch 1, insbesondere nach Anspruch 2, zum Herstellen von neuen heterocyclischen Derivaten der allgemeinen Formel EMI19.2 EMI19.3 mit Hydrazin in Äthylenglykol und in Anwesenheit von Natrium umgesetzt wird. -CH or -C2H5) 4. Process according to Claim 1, in particular according to Claim 2, for the preparation of new heterocyclic derivatives of the general formula EMI19.2 EMI19.3 is reacted with hydrazine in ethylene glycol and in the presence of sodium. 5. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen von neuen heterocyclischen Derivaten der allgemeinen Formel EMI19.4 EMI19.5 EMI19.6 in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt wird. 5. The method according to claim 1 for the preparation of new heterocyclic derivatives of the general formula EMI19.4 EMI19.5 EMI19.6 in which R2 has the meaning given above, is implemented. 6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zum Herstellen des neuen l- [2-Hydroxy-2- (3'-pyridyl)-äthyl]-4- - phenyl-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in welchen R für -Pyridyl und R für-H steht. 6. The method according to claim 1 or 2 for preparing the new l- [2-hydroxy-2- (3'-pyridyl) ethyl] -4- - phenyl-piperazine, characterized in that starting materials are used in which R is for -Pyridyl and R is -H. 7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zum Herstellen des neuen 1-[2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4- EMI19.7 (o-methoxyphenyl)-piperazins, dadurch gekennzeichnet,- (o-toluyl)-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in welchen R für ss-Pyridyl und R2 füro- (-CH ) steht. 7. The method according to claim 1 or 2 for the preparation of the new 1- [2-hydroxy-2- (3'-pyridyl) ethyl] -4- EMI19.7 (o-methoxyphenyl) -piperazine, characterized, - (o-toluyl) -piperazine, characterized in that starting materials are used in which R stands for ss-pyridyl and R2 stands for- (-CH). 11. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zum Herstellen des neuen 1-[2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4- - (m-toluyl)-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in welchen R für ss-Pyridyl und R für m- (-CH) steht. <Desc/Clms Page number 20> 11. The method according to claim 1 or 2 for producing the new 1- [2-hydroxy-2- (3'-pyridyl) ethyl] -4- - (m-toluyl) piperazine, characterized in that starting materials are used, in which R is ss-pyridyl and R is m- (-CH). <Desc / Clms Page number 20> 12. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zum Herstellen des neuen 1-[2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4- - (p-toluyl)-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in welchen R für ss-Pyridyl und R2 für p-(-CH3) steht. 12. The method according to claim 1 or 2 for producing the new 1- [2-hydroxy-2- (3'-pyridyl) ethyl] -4- - (p-toluyl) piperazine, characterized in that starting materials are used, in which R stands for ss-pyridyl and R2 stands for p - (- CH3). 13. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zum Herstellen des neuen 1-[2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4- -(o-chlorphenyl)-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in welchen R für ss-Pyridyl und R2 für o-(-Cl) steht. 13. The method according to claim 1 or 2 for producing the new 1- [2-hydroxy-2- (3'-pyridyl) ethyl] -4- - (o-chlorophenyl) piperazine, characterized in that starting materials are used, in which R is ss-pyridyl and R2 is o - (- Cl). 14. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zum Herstellen des neuen 1-[2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4- -(m-chlorphenyl)-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in welchen R für ss -Pyridyl und R für m- (-Cl) steht. 14. The method according to claim 1 or 2 for producing the new 1- [2-hydroxy-2- (3'-pyridyl) ethyl] -4- - (m-chlorophenyl) piperazine, characterized in that starting materials are used, in which R stands for ss -pyridyl and R for m- (-Cl). 15. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zum Herstellen des neuen 1-[2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4- - (p-chlorphenyl)-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in welchen R für ss-Pyridyl und R2 für p- (-Cl) steht. 15. The method according to claim 1 or 2 for producing the new 1- [2-hydroxy-2- (3'-pyridyl) ethyl] -4- - (p-chlorophenyl) piperazine, characterized in that starting materials are used, in which R is ss-pyridyl and R2 is p- (-Cl). 16. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zum Herstellen des neuen 1-[2-Hydroxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4- -(o-fluorphenyl)-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in wel- EMI20.1 R217. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zum Herstellen des neuen 1-[2-Hydroxy-2-(4'-pyridyl)-äthyl]-4- - phenyl-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in welchen R für 'Y-Pyridyl und R für-H steht. 16. The method according to claim 1 or 2 for producing the new 1- [2-hydroxy-2- (3'-pyridyl) ethyl] -4- - (o-fluorophenyl) piperazine, characterized in that starting materials are used, in wel- EMI20.1 R217. Process according to Claim 1 or 2 for the preparation of the new 1- [2-hydroxy-2- (4'-pyridyl) ethyl] -4- - phenyl-piperazine, characterized in that starting materials are used in which R represents' Y -Pyridyl and R is -H. 18. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zum Herstellen des neuen 1-[2-Hydroxy-(4'-pyridyl)-äthyl]-4- -(o-methoxyphenyl)-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in EMI20.2 y-Pyridyl- phenyl-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in welchen R für ss-Pyridyl, X für -CH3 und R2 für -H steht und als Natriumalkoholat Natriummethylalkoholat eingesetzt wird. 18. The method according to claim 1 or 2 for preparing the new 1- [2-hydroxy- (4'-pyridyl) ethyl] -4- - (o-methoxyphenyl) piperazine, characterized in that starting materials are used in EMI20.2 y-pyridyl-phenyl-piperazines, characterized in that starting materials are used in which R is ss-pyridyl, X is -CH3 and R2 is -H and sodium methyl alcoholate is used as sodium alcoholate. 20. Verfahren nach Anspruch 3 zum Herstellen des neuen 1-[2-Äthoxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4-phenyl- EMI20.3 piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, inwelchenR für ss-Pyri--methoxyphenyl)-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in welchen R für ss-Pyridyl, X für -CH3 und R2 für o-(-OCH3) steht und als Natriumalkoholat Natriummethylalkoholat eingesetzt wird. 20. The method according to claim 3 for producing the new 1- [2-ethoxy-2- (3'-pyridyl) ethyl] -4-phenyl- EMI20.3 piperazins, characterized in that starting materials are used in which R is for ß-pyri - methoxyphenyl) piperazines, characterized in that starting materials are used in which R is for ss-pyridyl, X is for -CH3 and R2 is for o - (- OCH3 ) and sodium methyl alcoholate is used as the sodium alcoholate. 22. Verfahren nach Anspruch 3 zum Herstellen des neuen 1-[2-Äthoxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in welchen R für ss-Pyridyl, X für -C2H5 und R2 für o-(-OCH3) steht und als Natriumalkoholat Natriumäthylalkoholat eingesetzt wird. 22. The method according to claim 3 for producing the new 1- [2-ethoxy-2- (3'-pyridyl) ethyl] -4- (o-methoxyphenyl) piperazine, characterized in that starting materials are used in which R for ss-pyridyl, X for -C2H5 and R2 for o - (- OCH3) and sodium ethyl alcoholate is used as the sodium alcoholate. 23. Verfahren nach Anspruch 3 zum Herstellen des neuen 1-[2-Methoxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4-(o- -chlorphenyl)-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in welchen R für ss-Pyridyl, X für-CH und R-für o- (-C1) steht und als Natriumalkoholat Natriummethylalkoholat eingesetzt wird. 23. The method according to claim 3 for producing the new 1- [2-methoxy-2- (3'-pyridyl) ethyl] -4- (o-chlorophenyl) piperazine, characterized in that starting materials are used in which R stands for ss-pyridyl, X for -CH and R- for o- (-C1) and sodium methyl alcoholate is used as the sodium alcoholate. 24. Verfahren nach Anspruch 3 zum Herstellen des neuen 1-[2-Äthoxy-2-(3'-pyridyl)-äthyl]-4-(o-chlor- phenyl)-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in welchen R für EMI20.4 wird. 24. The method according to claim 3 for producing the new 1- [2-ethoxy-2- (3'-pyridyl) ethyl] -4- (o-chlorophenyl) piperazine, characterized in that starting materials are used in which R for EMI20.4 becomes. 25. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 oder 5 zum Herstellen des neuen l- [2- (3'-Pyridyl)-äthyl]- - 4- (o-methoxyphenyl)-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in EMI20.5 R für ss - Pyridyl, n1chen R für ss-Pyridyl, n1 für 2 und R2 für o- (-C1) steht. 25. The method according to any one of claims 4 or 5 for producing the new l- [2- (3'-pyridyl) ethyl] - - 4- (o-methoxyphenyl) piperazine, characterized in that starting materials are used in EMI20.5 R is ss-pyridyl, n1chen R is ss-pyridyl, n1 is 2 and R2 is o- (-C1). 28. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 oder 5 zum Herstellen des neuen 1- [ (3'-Pyridyl)-methyl]- -4-phenyl-piperazins, dadurchgekennzeichnet,dassmanAusgangsstoffeeinsetzt,inwelchenRfür ss-Pyridyl, n für l und R2 für-H steht. 28. The method according to any one of claims 4 or 5 for preparing the new 1- [(3'-pyridyl) methyl] - -4-phenyl-piperazine, characterized in that starting materials are used in which R is for ß-pyridyl, n is for 1 and R2 is H stands. 29. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 oder 5 zum Herstellen des neuen 1-[3-(3'-Pyridyl)-propyl]- -4-phenyl-piperazins, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe einsetzt, in welchen R für ss -Pyridyl, n1 für 3 und R für-H steht. <Desc/Clms Page number 21> EMI21.1 EMI21.2 EMI21.3 EMI21.4 EMI21.5 EMI21.6 EMI21.7 EMI21.8 EMI21.9 EMI21.10 EMI21.11 <Desc/Clms Page number 22> EMI22.1 EMI22.2 EMI22.3 EMI22.4 EMI22.5 EMI22.6 EMI22.7 EMI22.8 EMI22.9 29. The method according to any one of claims 4 or 5 for producing the new 1- [3- (3'-pyridyl) propyl] - -4-phenyl-piperazine, characterized in that starting materials are used in which R is for ss - Pyridyl, n1 is 3 and R is -H. <Desc / Clms Page number 21> EMI21.1 EMI21.2 EMI21.3 EMI21.4 EMI21.5 EMI21.6 EMI21.7 EMI21.8 EMI21.9 EMI21.10 EMI21.11 <Desc / Clms Page number 22> EMI22.1 EMI22.2 EMI22.3 EMI22.4 EMI22.5 EMI22.6 EMI22.7 EMI22.8 EMI22.9
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