NL8202145A - PROCESS FOR PREPARING 5,11-DIHYDRO-6HPYRIDO 2,3-B 1,4 BENZODIAZEPIN-6-ONES. - Google Patents
PROCESS FOR PREPARING 5,11-DIHYDRO-6HPYRIDO 2,3-B 1,4 BENZODIAZEPIN-6-ONES. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8202145A NL8202145A NL8202145A NL8202145A NL8202145A NL 8202145 A NL8202145 A NL 8202145A NL 8202145 A NL8202145 A NL 8202145A NL 8202145 A NL8202145 A NL 8202145A NL 8202145 A NL8202145 A NL 8202145A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- sodium
- compound
- condensing agent
- potassium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
* ♦ „ *- -1-* ♦ „* - -1-
Werkwij.ze voor het bereiden van 5)11-dihydro- 6H-pyrido/2,3-b7/l ,l*7benzodiazepin-6-onen.Process for preparing 5) 11-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b7 / 1,1 * benzodiazepin-6-ones.
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwij ze voor het bereiden van 5,11-dihydro-6H-pyrido/2,3-1)7/1,K/ benzodiazepin-6-onen met de formule 1 waarin R een waterstof-atoom, halogeenatoom of methylgroep voorstelt.The invention relates to a new process for the preparation of 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-1] 7 / 1K / benzodiazepin-6-ones of the formula 1 wherein R is a hydrogen atom , halogen atom or methyl group.
5 De verbindingen met de formule 1 zijn belangrijk voor de bereiding van geneesmiddelen, bijvoorbeeld pirenzepine (5 j11-dihydro-11-/( U-methyl-1-piperazinyl)acetyl7-6H-pyrido /2,3-1)7/-1 ,U7benzodiazepin-6-on-dihydrochloride), dat werkzaam is tegen ulcera en de maagzuursecretie remt.The compounds of the formula I are important for the preparation of drugs, for example pirenzepine (511-dihydro-11 - / (U-methyl-1-piperazinyl) acetyl7-6H-pyrido / 2,3-1) 7 / - 1, benzodiazepin-6-on-dihydrochloride), which is effective against ulcers and inhibits gastric acid secretion.
10 Volgens de uitvinding worden de verbindingen met de formule 1 bereid door reaktie van een 2-halogeen-3-amino-pyridine met de formule 2 waarin Hal een halogeenatoom, bij voorkeur een chlooratoom, voorstelt, en een anthranilzuur-ester met de formule 3 waarin R boven aangegeven betekenis 15 heeft en R^ een alkylgroep met 1 - 3 koolstofatomen, bij voorkeur een methylgroep, voorstelt, bij aanwezigheid van een basisch condensatiemiddel, onder vorming van een verbinding met de formule 1+ waarin R en Hal boven aangegeven betekenis hebben, gevolgd door ringsluiting van de verbinding met de 20 formule 1+ in neutraal of zuur milieu, bij voorkeur in aanwezigheid van zwavelzuur, bij een temperatuur van 100 - 200°C.According to the invention, the compounds of the formula 1 are prepared by reacting a 2-halo-3-amino-pyridine of the formula 2 wherein Hal represents a halogen atom, preferably a chlorine atom, and an anthranilic acid ester of the formula 3 wherein R has the meaning indicated above and R 1 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, preferably a methyl group, in the presence of a basic condensing agent, to form a compound of the formula 1+ wherein R and Hal have the meaning indicated above followed by cyclization of the compound of the formula 1+ in neutral or acid medium, preferably in the presence of sulfuric acid, at a temperature of 100-200 ° C.
De werkwijze volgens de uitvinding vordt bij voorkeur uitgevoerd zonder de verbinding met de formule k te isoleren en de ringsluiting daarvan na aanzuren van het reaktiemengsel 25 tot een pH 7 of lager te bewerkstelligen.The process according to the invention is preferably carried out without isolating the compound of the formula k and effecting the cyclization thereof after acidification of the reaction mixture to pH 7 or lower.
De reaktie van de verbindingen met de formule 2 en 3 vordt uitgevoerd in een organisch oplosmiddel en, zoals reeds vermeld, bij aanwezigheid van een basisch condensatiemiddel, bij een temperatuur van 10 - 120°C. Geschikte basische conden- 8202 1 45The reaction of the compounds of formulas 2 and 3 is carried out in an organic solvent and, as already mentioned, in the presence of a basic condensing agent, at a temperature of 10-120 ° C. Suitable basic condensates- 8202 1 45
τ ϊ Vτ ϊ V
-2- satiemiddelen zijn tetrabutylammoniumhydroxyde, natrium- of kaliummethylaat, natrium- of kaliumisopropylaat, natrium- of kalium-tert.'butylaat, natriumhydride, lithium-, natrium- of kaliumamide en natriumhydroxyde. Als oplosmiddel kan bijvoor-5 beeld ethanol, tolueen, xyleen, dimethylsulfoxyde, sulfolan of trichloorbenzeen worden gebruikt. Overmaat anthranilzuur-alkylester (formule 3) kan ook als oplosmiddel dienen.-2- satinizing agents are tetrabutyl ammonium hydroxide, sodium or potassium methylate, sodium or potassium isopropylate, sodium or potassium tert.butylate, sodium hydride, lithium, sodium or potassium amide and sodium hydroxide. As a solvent, for example, ethanol, toluene, xylene, dimethyl sulfoxide, sulfolane or trichlorobenzene can be used. Excess anthranilic acid alkyl ester (Formula 3) can also serve as a solvent.
Of de verbinding met de formule U al dan niet wordt geisoleerd, de ringsluiting daarvan wordt uitgevoerd bij een 10 temperatuur van 100 - 200°C in een oplosmiddel, bijvoorbeeld trichloorbenzeen of sulfolan, bij neutrale of zure pH. Wanneer de verbinding met de formule 4 niet wordt geisoleerd, wordt het basische reaktiemengsel dat deze verbinding bevat, aange-zuurd, bij voorkeur met zwavelzuur, waarna de ringsluiting 15 door verwarmen bij bovengenoemde temperatuur wordt voltrokken.Whether or not the compound of formula U is isolated, the cyclization thereof is carried out at a temperature of 100-200 ° C in a solvent, for example trichlorobenzene or sulfolan, at neutral or acidic pH. When the compound of the formula IV is not isolated, the basic reaction mixture containing this compound is acidified, preferably with sulfuric acid, after which the cyclization is performed by heating at the above temperature.
De verbindingen met de formule 2 en 3 en het basisch condensatiemiddel worden in molaire hoeveelheden ingezet maar een overmaat van de verbinding met de formule 3 en/of van het basisch condensatiemiddel kan ook worden toegepast. De op-20 brengst aan de verbinding met de formule U bedraagt tot 98$, en die aan het eindprodukt met de formule 1 tot 87^.The compounds of formulas 2 and 3 and the basic condensing agent are used in molar amounts, but an excess of the compound of the formula 3 and / or of the basic condensing agent can also be used. The yield of the compound of the formula U is up to 98% and that of the final product of the formula is from 1 to 87%.
Reeds eerder was in het Duitse octrooischrift 1.179.9*+3 een driestapsmethode voor het bereiden van verbindingen met de formule 1 voorgesteld. Daarbij wordt eerst 25 een 2-halogeen-3-aminopyridine met de formule 2 tot reaktie gebracht met een reaktief nitrobenzoezuurderivaat, bij voorkeur een zuur-halogenide daarvan, De daarbij gevormde nitroverbinding wordt gereduceerd tot een verbinding met de formule Deze wordt geisoleerd en in de laatste stap ring-30 gesloten hetzij in de smelt hetzij in een hoogkokende vloei-stof zoals paraffine of decaline, en eventueel bij aanwezig-heid van een basische katalysator of koperpoeder. Daarvan afgezien, dat de opbrengsten bij deze bekende methode lager zijn dan bij de verkwijze volgens de uitvinding, is een uit-35 gangsverbinding als 2-nitrobenzoylchloride moeilijk te han- teren en gevaarlijk terwijl de anthranilzuurester met de for- 8202145 ' ^·**· -3-German patent specification 1,179.9 * + 3 had previously proposed a three-step method for preparing compounds of the formula 1. In the process, a 2-halo-3-aminopyridine of the formula II is first reacted with a reactive nitrobenzoic acid derivative, preferably an acid halide thereof. The nitro compound formed thereby is reduced to a compound of the formula. final step ring-30 closed either in the melt or in a high boiling liquid such as paraffin or decalin, and optionally in the presence of a basic catalyst or copper powder. In addition to yields in this known method being lower than in the inventive process, a starting compound such as 2-nitrobenzoyl chloride is difficult to handle and dangerous while the anthranilic acid ester with the formulation -3-
J' -VJ '-V
mule 3 een zeer voordelige uitgangsverbinding is. Bovendien wordt deze bekende verkvijze in drie stappen uitgevoerd en die volgens de uitvinding in een of twee stappen. En voor wat de ringsluitingsreaktie betreft, bij de bekende werkwijze 5 waarbij deze reaktie meestal in de smelt wordt uitgevoerd, is de opbrengst daarvan lager dan bij de verkwijze volgens de uitvinding waarbij in neutraal of zuur milieu wordt gewerkt en waarbij een opbrengst aan het eindprodukt met de formule 1 van tot Sj% kan worden bereikt.mule 3 is a very advantageous starting compound. Moreover, this known method is carried out in three steps and that according to the invention in one or two steps. And with regard to the cyclization reaction, in the known process 5, in which this reaction is usually carried out in the melt, the yield thereof is lower than in the process according to the invention, in which work is carried out in a neutral or acid medium and in which a yield of the end product is the formula 1 from to Sj% can be reached.
10 Dat bij de reaktie van de verbindingen met de formule 2 en 3 bij aanwezigheid van een sterke base de verbinding met de formule 1* ontstaat is verrassend omdat het bekend is, dat 2- of i+-halogeenpyridinen in basisch milieu zeer snel tot de overeenkomstige pyridinolen worden omgezet. Daarvoor 15 zijn bijvoorbeeld een alcoholische natriumhydroxydeoplossing of een waterige kaliumhydroxydeoplossing en een temperatuur van ongeveer 90°C al voldoende. Zie bijvoorbeeld Ber.Dtsch.The fact that in the reaction of the compounds of the formula II and III in the presence of a strong base the compound of the formula I * is formed is surprising because it is known that 2- or i + -halopyridines in basic medium very quickly to the corresponding pyridinols are converted. For this purpose, for example, an alcoholic sodium hydroxide solution or an aqueous potassium hydroxide solution and a temperature of about 90 ° C are already sufficient. See, for example, Ber.Dtsch.
Chem. Ges., 1936, nr. 12, biz. 2591*, 2600 en 2602 waarin de omzetting van 2-chloor-3-aminopyridine in een natriummethylaat-20 oplossing tot 2-methoxy-3-aminopyridine is beschreven. Het was dan ook te verwachten, dat het halogeenatoom in de verbinding met de formule 2 tegen de anionische rest van het basisch condensatiemiddel zou worden uitgewisseld waardoor de opbrengst aan de verbinding met de formule U en daarmee die 25 aan de verbinding met de formule 1 daalt.Chem. Ges., 1936, No. 12, biz. 2591 *, 2600 and 2602 which describe the conversion of 2-chloro-3-aminopyridine in a sodium methylate-20 solution to 2-methoxy-3-aminopyridine. It was therefore expected that the halogen atom in the compound of the formula II would be exchanged for the anionic residue of the basic condensing agent, thereby decreasing the yield of the compound of the formula U and thereby the yield of the compound of the formula 1 .
Voor de omzetting van een verbinding met de formule 1 tot het bovengenoemde pirenzepine of een pirenzepineachtige verbinding kan worden verwezen naar het Duits octrooischrift 1.795.183.For the conversion of a compound of the formula 1 into the above-mentioned pirenzepine or a pirenzepine-like compound, reference can be made to German patent specification 1,795,183.
30 A. Bereiding van 2-chloor-3-(2-aminobenzoyl)-amino- pyridine.A. Preparation of 2-chloro-3- (2-aminobenzoyl) -amino-pyridine.
Voorbeeld IExample I
Aan een suspensie van 51»^g (0,¾ mol) 2-chloor-3-aminopyridine in 160 ml xyleen werden 58,Hg (0,52 mol) kalium-35 tert.butylaat en in ongeveer 25 minuten 78,6g (0,52 mol) 2-aminobenzoezuurmethylester toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur 8202145 -U- verwarmd onder terugvloeikoeling. Na afkoelen tot ongeveer 20°C werd 100 ml vater toegevoegd. De kristalsuspensie werd met geconcentreerd zoutzuur op een pH 6 ingesteld en gefil-treerd op een afzuigfliter. Het produkt werd met water ge-5 wassen en bij 80°C in vacuum gedroogd tot constant gewieht, Opbrengst: 9^*3g (95»2? van de theorie).To a suspension of 51 µg (0.1 mol) of 2-chloro-3-aminopyridine in 160 ml of xylene, 58 µg (0.52 mol) of potassium-35 t-butylate and in about 25 minutes 78.6g ( 0.52 mol) of 2-aminobenzoic acid methyl ester. The mixture was refluxed 8202145 -U- for 1 hour. After cooling to about 20 ° C, 100 ml of water was added. The crystal suspension was adjusted to pH 6 with concentrated hydrochloric acid and filtered on an aspirator. The product was washed with water and dried in vacuo at 80 ° C to constant weight. Yield: 9 * 3g (95% of theory).
Smeltpunt: 169-171°C.Melting point: 169-171 ° C.
De reaktie werd herhaald onder de hierna aangegeven omstandigheden: 10 Oplosmiddel Base Temperatuur Opbrengst o- % van die ' theorieThe reaction was repeated under the conditions indicated below: Solvent Base Temperature Yield% of that theory
Dimethyl- Kalium-tert.- 50 98,0 sulfoxyde butylaatDimethyl- Potassium tert. 50 98.0 sulfoxide butylate
Sulfolan Kalium-tert.- 60 97,^ 15 butylaatSulfolan Potassium tert. 60 97.15 butylate
Tolueen Kalium-tert.- 90 91*9 butylaatToluene Potassium tert. 90 91 * 9 butylate
Dimethyl- Natrium- 50 98*0 sulfoxyde isopropylaat 20 _Dimethyl Sodium 50 98 * 0 sulfoxide isopropylate 20 _
Voorbeeld IIExample II
Aan een oplossing van 12,85g (0,1 mol) 2-chloor-3-aminopyridine in 65 ml dimethylsulfoxyde werd 10,9g 25 50#'ige natriumamidesuspensie in tolueen (5»^5g natriumamide, 0,1U mol) bij omgevingstemperatuur toegevoegd. Meteen hierna werd 19,7g (0,13 mol) 2-aminobenzoezuurmethylester in 10 minuten toegedruppeld. Het mengsel werd 30 minuten verwarmd bij 50°C onder roeren. Na afkoelen tot 20°C werd onder stikstof 100 ml 30 water toegevoegd. Na instellen van de pH met geconcentreerd zoutzuur op 6 werd de kristalsuspensie gefiltreerd op een afzuigfilter. Het produkt werd gewassen met water en bij 50°C gedroogd tot constant gewieht.To a solution of 12.85 g (0.1 mole) of 2-chloro-3-aminopyridine in 65 ml of dimethyl sulfoxide was added 10.9 g of 50% sodium amide suspension in toluene (5 µg sodium amide, 0.1U mole) at ambient temperature added. Immediately after this, 19.7g (0.13 mol) of 2-aminobenzoic acid methyl ester was added dropwise over 10 minutes. The mixture was heated at 50 ° C for 30 minutes with stirring. After cooling to 20 ° C, 100 ml of water was added under nitrogen. After adjusting the pH to 6 with concentrated hydrochloric acid, the crystal suspension was filtered on an exhaust filter. The product was washed with water and dried at 50 ° C until constant weight.
Opbrengst: 23,9g (96,^ van de theorie).Yield: 23.9g (96.6% of theory).
35 Smeltpunt: 170-172°C.Melting point: 170-172 ° C.
8202145 -5-8202145 -5-
Bij herhaling met lithiumamide in plaats van natrium-amide verd een opbrengst van 68>h% (van de theorie) verkregen.When repeated with lithium amide instead of sodium amide, a yield of 68> h% (of theory) was obtained.
Voorbeeld IIIExample III
25»7g (0,2 mol} 2-Chloor-3-aminopyridine en l6,2g 5 (0,3 mol) natriipmethylaat verden in 160 ml tolueen vervarmd tot koken en 30 ml oplosmiddel verd tot een temperatuur van 100°C afgedestilleerd. la toevoegen van 30 ml verse tolueen verd vanaf een temperatuur van 70°C 39»6g (0,26 mol) 2-amino-benzoezuurmethylester in 20 minuten toegedruppeld. Het mengsel 10 verd ^ uren vervarmd bij 90-95°C onder roeren. Na afkoelen tot ongeveer 15°C verd het reaktiemengsel gefiltreerd op een afzuigfliter. Het residu verd gevassen met ongeveer 200 ml petroleumether en op het filter gedroogd vaarna het in 250 ml vater verd gesuspendeerd. De suspensie verd met geconcentreerd 15 zoutzuur op een pH 6 ingesteld en gefiltreerd op een afzuig-filter. Het produkt verd gevassen met vater en bij 50°C gedroogd tot constant gevxcht.25 g (0.2 mol} 2-Chloro-3-aminopyridine and 16.2 g 5 (0.3 mol) sodium methylate were heated in boiling 160 ml of toluene and distilled off 30 ml of solvent to a temperature of 100 ° C. 1a adding 30 ml of fresh toluene and dropping 6 g (0.26 mol) of 2-amino-benzoic acid methyl ester over a temperature of 70 ° C over a temperature of 70 ° C. The mixture is heated at 90-95 ° C for 10 hours under stirring. After cooling to about 15 ° C, the reaction mixture is filtered, filtered on a suction fliter, the residue is evaporated with about 200 ml of petroleum ether and dried on the filter, then suspended in 250 ml of water, and the suspension is adjusted to pH 6 with concentrated hydrochloric acid. and filtered on a suction filter, the product is evaporated with water and dried at 50 ° C until constant braiding.
Opbrengst: 37»7g (76,1JS van de theorie),Yield: 37 »7g (76.1JS of theory),
Smeltpunt: 168-170°C.Melting point: 168-170 ° C.
20 Opgemerkt vordt, dat na toevoegen van 2-aminobenzoe- zuurmethylester en vier uren vervarmen bij 90-95°C onder roeren, eventueel nog 5»^g (0,1 mol) natriummethylaat kan vorden toegevoegd vaarna de reaktie bij 90-95°C vordt voort-gezet.It is noted that after adding 2-aminobenzoic acid methyl ester and heating for four hours at 90-95 ° C with stirring, 5 µg (0.1 mol) of sodium methylate can optionally be added before the reaction at 90-95 ° C continues.
25 De reaktie verd herhaald onder de hierna aangegeven omstandigheden: 820 2 1 45 t - — -6- p & p Sj p p p 3 +>3 © β © β «51 ©5 «5 a n a n · a 3 as s s 3 p p M jj +» S3 ©β«β©Ρ©3©:5 60 ·γ( Ο ·Η Ο ·Η 5 ·Η δ Ή ο S' ΡΝ-ΡΝΡΟΡνΡν •Η C$ α θβ Ν «β © _ Λί Ρ β Ρ fi Ρ Ρ β Ρ β p ·γΙ © ·Η © »rl β ·Η © ·Η © © ft ft ft © ft ft S *ri p ·Η U -rl *rl Ρ ·Η p ft o©cj©opo©o© ο ©+»©+> ©©©-p©p ρ ej ρ aj p p · p g5 p «ff ft^ft>ftdft!*ft!r > p m © © 60Ό·Η CO -3- VO -=t ΙΑ o25 The reaction is repeated under the following conditions: 820 2 1 45 t - - -6- p & p Sj ppp 3 +> 3 © β © β «51 © 5« 5 anan · a 3 as ss 3 pp M yy + »S3 © β« β © Ρ © 3 ©: 5 60 γ (Ο · Η Ο · Η 5 · Η δ Ή ο S 'ΡΝ-ΡΝΡΟΡνΡν • Η C $ α θβ Ν «β © _ Λί Ρ β Ρ fi Ρ Ρ β Ρ β p · γΙ © · Η © »rl β · Η © · Η © © ft ft ft © ft ft S * ri p · Η U -rl * rl Ρ · Η p ft o © cj © opo © o © ο © + »© +> © © © -p © p ρ ej ρ aj pp · p g5 p« ff ft ^ ft> ftdft! * Ft! R> pm © © 60Ό · Η CO -3- VO - = t ΙΑ o
g A It *> Λ ·» «Ιώβ O VO CM CM CO CMg A It *> Λ · »« Ιώβ O VO CM CM CO CM
pa}© t- On t— ir\ vo m -S ► ‘s ft P o*%pa} © t- On t— ir \ vo m -S ► ‘s ft P o *%
'SS
pp
© O OlA O IA in O© O OlA O IA in O
ft ο θ\ .$ t- t— t- in a ©ft ο θ \. $ t- t— t- in a ©
IHIH
Ρ Ρ Ρ Ρ PΡ Ρ Ρ Ρ P
a) © © © a5 Pa) © © © a5 P
flj C$ c3 w w Η Η Η Η H oi £ J? £ § ! g P P P P P Λflj C $ c3 w w Η Η Η Η H oi £ J? £ §! g P P P P P Λ
© © © © © P© © © © P
•Η ·Η #rl *H ·Η P• Η · Η #rl * H · Η P
© P P P P P ’ft© P P P P P "ft
in -P -P -p P P Hin -P -P -p P P H
a) © a) a3 to aJ 0Ja) © a) a3 to aJ 0J
« ft ft ft ft ft W«Ft ft ft ft ft W.
£ «3 I © © HP I © Ό HOC ·Η » Η Ό •H ^ © ip β © λ ^ a β λ S? η o 3ri 2¾£ «3 I © © HP I © Ό HOC · Η» Η Ό • H ^ © ip β © λ ^ a β λ S? η o 3ri 2¾
ra ©POO fl P >? P Ora © POO fl P>? P O
Ο © © P 4-i © Λ Λ © <PΟ © © P 4-i © Λ Λ © <P
rH Pa*PiP ȣl P P B HrH Pa * PiP ȣ l P P B H
ο ο» ^ S <! a « © 8202145ο ο »^ S <! a «© 8202145
TT
^ «Γ ---¾ -7-^ «Γ --- ¾ -7-
Voorbeeld IVExample IV
Aan een oplossing van 51,¾¾ (0,¾ mol) 2-chloor-3-aminopyridine in 160 ml dimethylsulfoxyde verd 2^,0g (0,6 mol) poedervormig natriumhydroxyde toegevoegd. Het 5 mengsel werd 1 uur in vacuum (waterstraaldruk) verwarmd bij ongeveer 80°C vaarbij een weinig vloeistof overkwam. Na afkoelen tot 50°C verd 78,fig (0,52 mol) 2-aminobenzoezuur-methylester in ongeveer 30 minuten toegedruppeld. Na 30 minuten roeren bij 50°C verd 11,7g (0,077 mol) 2-amino-10 benzoezuurmethylester toegevoegd en na 2,5 uren nogmaals alsmede 5,0g poedervormig natriumhydroxyde (0,125 mol).To a solution of 51 ¾¾ (0.5 mole) of 2-chloro-3-aminopyridine in 160 ml of dimethyl sulfoxide, added 2.0 g (0.6 mole) of powdered sodium hydroxide. The mixture was heated in vacuo (water jet pressure) at about 80 ° C for 1 hour, leaving a little liquid. After cooling to 50 ° C, drop 78, fig. (0.52 mol) 2-aminobenzoic acid methyl ester in about 30 minutes. After stirring at 50 ° C for 30 minutes, 11.7 g (0.077 mol) of 2-amino-10 benzoic acid methyl ester were added and, after 2.5 hours, again 5.0 g of powdered sodium hydroxide (0.125 mol).
Hierna verd nog 30 minuten bij 50°C geroerd. Na afkoelen tot ongeveer 20°C verd 190 ml vater toegevoegd. De suspensie verd met geconcentreerd zoutzuur op een pH 6 gebracht en gefil-15 treerd op een afzuigfliter. Het produkt verd gevassen met vater en bij 50°C gedroogd tot constant gevicht.Then stir for an additional 30 minutes at 50 ° C. After cooling to about 20 ° C, add 190 ml of water. The suspension is brought to pH 6 with concentrated hydrochloric acid and filtered on an aspirator. The product is vacuum-sealed with water and dried at 50 ° C until constant paving.
Opbrengst; 30,7g (31,0/5 van de theorie).Yield; 30.7g (31.0 / 5 of the theory).
Smeltpunt: 168-170°C.Melting point: 168-170 ° C.
Voorbeeld VExample V
20 Aan een suspensie van 25,7g (0,2 mol) 2-chloor-3- aminopyridine in 160 ml tolueen verden 11,2g natriumhydride-suspensie (ongeveer 60/5'ig, 0,28 mol) en 39,6g (0,26 mol) 2-aminobenzoezuurmethylester toegevoegd. Het mengsel verd k uren bij 90°C geroerd, Na afkoelen tot omgevingstemperatuur 25 verd onder stikstof 100 ml vater toegevoegd. De kristal- suspensie verd met geconcentreerd zoutzuur op een pH 6 ingest eld en gefiltreerd op een afzuigfilter. Het produkt verd gevassen met vater en bij 50°C gedroogd tot constant gevicht.To a suspension of 25.7g (0.2 mol) 2-chloro-3-aminopyridine in 160 ml toluene 11.2g sodium hydride suspension (about 60/5%, 0.28 mol) and 39.6g ( 0.26 mol) of 2-aminobenzoic acid methyl ester. The mixture was stirred at 90 ° C for several hours. After cooling to ambient temperature, 100 ml more were added under nitrogen. The crystal suspension is adjusted to pH 6 with concentrated hydrochloric acid and filtered on an exhaust filter. The product is vacuum-sealed with water and dried at 50 ° C until constant paving.
Opbrengst: 36,8g (7h,3% van de theorie).Yield: 36.8g (7h, 3% of theory).
30 Stoeltpunt: 168-170°C.30 Chair point: 168-170 ° C.
Voorbeeld VIExample VI
Aan een oplossing van 25,95g (0,1 mol) tetrabutyl-ammoniumhydroxyde (verkregen door indampen van een in de handel verkrijgbare tetrabutylammoniumhydroxydeoplossing) in 35 30 ml dimethylsulfoxyde verd 9»2g (0,072 mol) 2-chloor-3- aminopyridine toegevoegd. Vanaf een temperatuur van ongeveer 8202145 Γ-· * -8- 30°C werd lU,Og (0,092 mol) 2-aminobenzoezuurmethylester in ongeveer 20 minuten toegedruppeld in vacuum (waterstraal-druk). Nadat alles was toegevoegd verd eerst. 50 minuten bij 50°C geroerd en daarna 30 minuten bij 70°C. Na afkoelen tot 5 omgevingstemperatuur werd 30 ml water toegevoegd. De suspensie werd met geconcentreerd zoutzuur op een pH 6 ingesteld en gefiltreerd op een afzuigfliter. Het produkt werd met water gewassen en bij 50°C gedroogd tot constant gewicht.To a solution of 25.95 g (0.1 mole) of tetrabutyl ammonium hydroxide (obtained by evaporation of a commercially available tetrabutyl ammonium hydroxide solution) in 35 ml of dimethyl sulfoxide, added 9 µg (0.072 mole) of 2-chloro-3-aminopyridine. From a temperature of about 8202145 Γ- * -8-30 ° C, 1U, Og (0.092 mol) 2-aminobenzoic acid methyl ester was added dropwise in vacuo (water jet pressure) for about 20 minutes. After everything was added, first evaporate. Stirred at 50 ° C for 50 minutes and then at 70 ° C for 30 minutes. After cooling to ambient temperature, 30 ml of water was added. The suspension was adjusted to pH 6 with concentrated hydrochloric acid and filtered on an aspirator. The product was washed with water and dried to constant weight at 50 ° C.
Opbrengst: 10,3g (58,1? van de theorie).Yield: 10.3g (58.1g of theory).
10 Smeltpunt: 168-170°C.10 Melting point: 168-170 ° C.
B. Bereiding van 5,11-dihydro-6H-pyrido/2,3-b7 ,H7- benzodi azepin-6-on.B. Preparation of 5,11-dihydro-6H-pyrido / 2,3-b7, H7-benzodi azepin-6-one.
Voorbeeld VIIExample VII
Aan een suspensie van 51,kg (0,k mol) 2-chloor-3-15 aminopyridine in 160 ml 1,2,U-trichloorbenzeen werd 58,½ (0,52 mol) kalium-tert.butylaat toegevoegd. Vervolgens werd 78,6g (0,52 mol) 2-aminobenzoezuurmethylester in 30 minuten toegedruppeld. Het mengsel werd 1 uur bij 50°C verwarmd onder roeren. Na verdunnen van het reaktiemengsel met 220 ml 20 1,2,U-trichloorbenzeen werd 22,8 ml geconcentreerd zwavelzuur toegevoegd. Na verwijderen van tert.butanol door vacuum-destillatie werd eerst 2k uren geroerd bij 115°C en daarna nog 2 uren bij 160°C. Na afkoelen tot omgevingstemperatuur werd de kristalsuspensie gefiltreerd op een afzuigfliter. Het 25 produkt werd met 300 ml petroleumether gewassen en na drogen gesuspendeerd in 670 ml 50?'ige waterige aceton van ongeveer 50°C. Aan de suspensie werd 60 ml geconcentreerde ammoniak toegevoegd waarna 1 uur werd geroerd bij ongeveer 50°C. Na afloop werd gefiltreerd op een afzuigf liter. Het 30 residu werd met water gewassen en 's nachts bij 80°C gedroogd. Na verkleinen werd het in 500 ml petroleumether geroerd, afge-zogen en met petroleumether nagewassen, De goed drooggezogen filterkoek werd tenslotte gewassen met gedeioniseerd en chloride- en sulfaatvrij water en bij 80°C gedroogd tot 35 constant gewicht.To a suspension of 51 kg (0, k mol) 2-chloro-3-15 aminopyridine in 160 ml 1,2 U-trichlorobenzene was added 58½ (0.52 mol) potassium tert-butylate. Then 78.6g (0.52 mol) of 2-aminobenzoic acid methyl ester was added dropwise over 30 minutes. The mixture was heated at 50 ° C for 1 hour with stirring. After diluting the reaction mixture with 220 ml of 1,2, U-trichlorobenzene, 22.8 ml of concentrated sulfuric acid was added. After removal of tert-butanol by vacuum distillation, the mixture was first stirred at 115 ° C for 2 hours and then at 160 ° C for another 2 hours. After cooling to ambient temperature, the crystal suspension was filtered on an aspirator. The product was washed with 300 ml of petroleum ether and suspended after drying in 670 ml of 50% aqueous acetone at about 50 ° C. 60 ml of concentrated ammonia were added to the suspension and the mixture was stirred at about 50 ° C for 1 hour. Afterwards, it was filtered on a suction liter. The residue was washed with water and dried at 80 ° C overnight. After comminution, it was stirred in 500 ml of petroleum ether, filtered off with suction and rinsed with petroleum ether. The filter cake, which had been sucked dry well, was finally washed with deionized and chloride- and sulphate-free water and dried to constant weight at 80 ° C.
8202145 .. ..........·;ζ-:..........._______.'«.«ft ·.. .......- —......- ··· - v Vr· * -9-8202145 .. .......... ·; ζ -: ..........._______. '«.« Ft · .. .......- - .. ....- ··· - v Fri * -9-
Opbrengst: 58,7g (69,5^ van de theorie).Yield: 58.7 g (69.5 g of theory).
Smeltpunt: 279-281°C (ontleding).Melting point: 279-281 ° C (decompn.).
Bij herhaling met als oplosmiddel sulfolan in plants van 1,2,4-trichloorbenzeen verd een opbrengst van 5 (van de theorie) verkregen.A yield of 5 (of theory) was obtained repeatedly with the solvent sulfolan in plants of 1,2,4-trichlorobenzene.
Yoorheeld VIIIYoorheeld VIII
Aan een suspensie van JOOg (0,U mol) 2-chloor-3-(2-aminobenzoyl)-aminopyridine in kOO ml 1,2,Wtrichloorbenzeen verd 1 ml geconcentreerd zvavelzuur toegevoegd. Het mengsel 30 verd 22 uren bij 160°C vervarmd onder roeren. Na afkoelen tot omgevingst emperatuur verd gefiltreerd op een afzuigfilter.To a suspension of JOOg (0, U mol) 2-chloro-3- (2-aminobenzoyl) -aminopyridine in kOO ml 1.2, trichlorobenzene diluted 1 ml concentrated sulfuric acid. The mixture is heated at 160 ° C for 30 hours with stirring. After cooling to ambient temperature filtered on an exhaust filter.
Het residu verd met 200 ml petroleumether nagevassen vaarna de goed drooggezogen filterkoek verd gesuspendeerd in 670 ml 50£'ige vaterige aceton. Aan de suspensie verd Uo ml geconcen-15 treerde ammoniak toegevoegd. Na 15 minuten roeren bij ongeveer 50°C verd gefiltreerd op een afzuigfilter. Het produkt verd gevassen met chloridevrij vater en gedroogd bij 80°C tot constant gevicht.Dissolve the residue with 200 ml of petroleum ether, then the well-sucked filter cake, suspended in 670 ml of 50% aqueous acetone. To the suspension was added 10 ml of concentrated ammonia. After stirring for 15 minutes at approximately 50 ° C, filtered on an exhaust filter. The product is vacuumed with a chloride-free water and dried at 80 ° C until constant paving.
Opbrengst: 65,7g (77»0^ van de theorie), 20 Smeltpunt: 279-280°C (ontleding).Yield: 65.7 g (77 ° C of theory), Melting point: 279-280 ° C (decomposition).
82021458202145
Claims (4)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3127849 | 1981-07-15 | ||
| DE3127849 | 1981-07-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8202145A true NL8202145A (en) | 1983-02-01 |
Family
ID=6136912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8202145A NL8202145A (en) | 1981-07-15 | 1982-05-26 | PROCESS FOR PREPARING 5,11-DIHYDRO-6HPYRIDO 2,3-B 1,4 BENZODIAZEPIN-6-ONES. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5818383A (en) |
| AT (1) | AT379394B (en) |
| CH (1) | CH649085A5 (en) |
| CS (1) | CS226745B2 (en) |
| DD (1) | DD202571A5 (en) |
| DK (1) | DK157999C (en) |
| ES (1) | ES513293A0 (en) |
| FI (1) | FI77860C (en) |
| GR (1) | GR76198B (en) |
| HU (1) | HU186090B (en) |
| NL (1) | NL8202145A (en) |
| NO (1) | NO160140C (en) |
| PL (1) | PL237471A1 (en) |
| PT (1) | PT75244B (en) |
| SE (1) | SE449102B (en) |
| YU (1) | YU43724B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX9602497A (en) * | 1994-10-27 | 1997-02-28 | Polyplastics Co | Modified polyacal and process for production. |
| WO1996034053A1 (en) * | 1995-04-27 | 1996-10-31 | Polyplastics Co., Ltd. | Thermoplastic resin composition and process for production thereof |
-
1982
- 1982-05-26 NL NL8202145A patent/NL8202145A/en not_active Application Discontinuation
- 1982-06-21 ES ES513293A patent/ES513293A0/en active Granted
- 1982-06-28 NO NO822182A patent/NO160140C/en unknown
- 1982-07-06 FI FI822391A patent/FI77860C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-07 AT AT0263482A patent/AT379394B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 DK DK311982A patent/DK157999C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 CH CH4227/82A patent/CH649085A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 YU YU1519/82A patent/YU43724B/en unknown
- 1982-07-12 GR GR68721A patent/GR76198B/el unknown
- 1982-07-13 DD DD82241618A patent/DD202571A5/en unknown
- 1982-07-14 SE SE8204330A patent/SE449102B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 CS CS825387A patent/CS226745B2/en unknown
- 1982-07-14 PT PT75244A patent/PT75244B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 HU HU822292A patent/HU186090B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 JP JP57122800A patent/JPS5818383A/en active Granted
- 1982-07-14 PL PL23747182A patent/PL237471A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT75244A (en) | 1982-08-01 |
| ES8307248A1 (en) | 1983-06-16 |
| FI822391A0 (en) | 1982-07-06 |
| FI822391L (en) | 1983-01-16 |
| SE8204330L (en) | 1983-01-16 |
| DK157999B (en) | 1990-03-12 |
| JPS5818383A (en) | 1983-02-02 |
| DK157999C (en) | 1990-08-13 |
| PT75244B (en) | 1985-10-04 |
| GR76198B (en) | 1984-08-03 |
| SE8204330D0 (en) | 1982-07-14 |
| DK311982A (en) | 1983-01-16 |
| FI77860B (en) | 1989-01-31 |
| ATA263482A (en) | 1985-05-15 |
| NO822182L (en) | 1983-01-17 |
| CH649085A5 (en) | 1985-04-30 |
| AT379394B (en) | 1985-12-27 |
| SE449102B (en) | 1987-04-06 |
| JPH0330596B2 (en) | 1991-04-30 |
| YU43724B (en) | 1989-10-31 |
| NO160140C (en) | 1989-03-15 |
| YU151982A (en) | 1986-04-30 |
| DD202571A5 (en) | 1983-09-21 |
| FI77860C (en) | 1989-05-10 |
| PL237471A1 (en) | 1983-01-17 |
| CS226745B2 (en) | 1984-04-16 |
| NO160140B (en) | 1988-12-05 |
| ES513293A0 (en) | 1983-06-16 |
| HU186090B (en) | 1985-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6061158B2 (en) | Synthesis intermediate of 6- (7-((1-aminocyclopropyl) methoxy) -6-methoxyquinolin-4-yloxy) -N-methyl-1-naphthamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and its use | |
| DK1797037T3 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4- {4 - [({[4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] AMINO} CARBONYL) AMINO] PHENYOXY} N-methylpyridine-2-carboxamide | |
| EP0300614B1 (en) | Process for the preparation of substituted indolinone derivatives | |
| NZ207238A (en) | Quinolone carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPH0314025B2 (en) | ||
| WO2011017079A1 (en) | Process for the preparation and purification of etravirine and intermediates thereof | |
| HU214216B (en) | Process for producing substituted n-aryl-1,2,4-triazolopyrimidine-2-sulfonamide derivatives | |
| JPH0742290B2 (en) | Method for aroylating 5-position of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-α] pyrrole-1-carboxylic acid ester | |
| IE52744B1 (en) | Process for the preparation of fluoromethyl pyridines and certain novel products obtained therefrom | |
| JP5816262B2 (en) | Method for producing dithiintetracarboximides | |
| NL8202145A (en) | PROCESS FOR PREPARING 5,11-DIHYDRO-6HPYRIDO 2,3-B 1,4 BENZODIAZEPIN-6-ONES. | |
| JP2019507156A (en) | Process for producing 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acid | |
| KR100244880B1 (en) | Method for the preparation of 2-chloro-5-alkylaminomethyl-pyridine | |
| EP0973704B1 (en) | Process for the manufacture of arylsulfonyl chloride | |
| KR0141482B1 (en) | Process for the preparation of o-carboxypyridyl and o-carboxyquinolylimidazolinones | |
| EP0751945B1 (en) | PROCESS FOR PREPARING (1H-TETRAZOL-5-yl)TETRAZOLO 1,5-a] QUINOLINES AND NAPHTHYRIDINES | |
| JPH0258253B2 (en) | ||
| KR830001277B1 (en) | Method for preparing pyridine derivative | |
| DE3222809C2 (en) | ||
| KR100503845B1 (en) | Process for Converting Nitrogen-Containing Hydroxy Heteroaromatics to Arylamines | |
| CA1332948C (en) | Process for the preparation of substituted quinolines | |
| IL105175A (en) | Process for the preparation of 3- and/or 5-substituted anthranilic acids | |
| WO1992015569A1 (en) | Quinazoline derivatives useful as intermediates | |
| Thomas | Synthesis and Reactions of Fluorinated n-Heterocycles | |
| CZ154999A3 (en) | Process for preparing naphthyridine compounds and novel intermediates for such preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |