FI77860C - PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF AV 5,11-DIHYDRO-6H-PYRIDO / 2,3-B / / 1,4 / BENZODIAZEPIN-6-ONER. - Google Patents
PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF AV 5,11-DIHYDRO-6H-PYRIDO / 2,3-B / / 1,4 / BENZODIAZEPIN-6-ONER. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77860C FI77860C FI822391A FI822391A FI77860C FI 77860 C FI77860 C FI 77860C FI 822391 A FI822391 A FI 822391A FI 822391 A FI822391 A FI 822391A FI 77860 C FI77860 C FI 77860C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- sodium
- halogen atom
- compound
- potassium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
1 778601 77860
Menetelmä 5,11-dihydro-6H-pyrido /2,3-b/ /1,4/ bentsodiatsepii- ni-6-onien valmistamiseksi. - Förfarande förframställning av 5,11— dihydro-6H-pyrido /2,3-b/ /1,4/ benzodiazepin-6-oner.Process for the preparation of 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ones. - For the preparation of 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one.
Keksinnön kohteena on yleiskaavan I mukaisten 5,11-dihydro-6H-pyrido /2,3-b/ /1,4/ bentsodiatsepiini-5-onien uusi valmistusmenetelmä ^ iThe invention relates to a new process for the preparation of 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-5-ones of the general formula I.
HB
jossa R on vety- tai halogeeniatomi tai metyyliryhmä. Nämä yhdisteet ovat arvokkaita lähtötuotteita lääkeaineiden valmistuksessa, esimerkiksi valmistettaessa pirentsepiiniä (5,11-dihydro-11 /(4-metyyli-1-piperatsinyyli)asetyyli/ -6H-pyrido /2,3-b/ /1,4/ bent-sodiatsepiini-6-oni-dihydrokloridi), jolla aineella on voimakas haavaumaa ja mahanesteen erittymistä estävä vaikutus.wherein R is a hydrogen or halogen atom or a methyl group. These compounds are valuable starting materials in the preparation of pharmaceuticals, for example in the preparation of pirenzepine (5,11-dihydro-11H (4-methyl-1-piperazinyl) acetyl) -6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepine -6-one dihydrochloride), which has a strong antiulcer and gastric secretion effect.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä saatetaan yleiskaavan II mukai-nen 2-halogeeni-3-aminopyridiiniIn the process according to the invention, 2-halo-3-aminopyridine of general formula II is introduced
fYfY
Hai jossa Hai on halogeeniatomi, parhaiten klooriatomi, reagoimaan yleiskaavan III mukaisen antraniilihappoesterin kanssaShark wherein Hai is a halogen atom, preferably a chlorine atom, to react with an anthranilic acid ester of general formula III
HgIHgl
2 77860 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R1 on 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä, parhaiten metyyliryhmä, emäksisen kondensointiaineen läsnäollessa, jolloin ensin muodostuu yleiskaavan IV mukainen yhdiste jossa R ja hai tarkoittavat samaa kuin edellä, ja tämän jälkeen suljetaan tämän yhdisteen rengas neutraalissa tai happamessa miljöössä, parhaiten rikkihapon läsnäollessa, lämpötiloissa 100-200°C.2,77860 wherein R is as defined above and R 1 is an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, preferably a methyl group, in the presence of a basic condensing agent, first forming a compound of general formula IV wherein R and shark are as defined above, and then ringing the compound in neutral or acidic environment, preferably in the presence of sulfuric acid, at temperatures of 100-200 ° C.
Uusi menetelmä suoritetaan erityisen tarkoituksenmukaisesti yksi-vaihemenetelmänä, jolloin muodostettua kaavan IV mukaista yhdistettä ei eristetä vaan renkaan sulkeminen suoritetaan samassa reak-tioastiassa sen·jälkeen kun reaktioseos on tehty happameksi pH-arvo on 7 tai sen alle.The new process is particularly conveniently carried out as a one-step process in which the compound of formula IV formed is not isolated but the ring closure is carried out in the same reaction vessel after the reaction mixture has been acidified to a pH of 7 or less.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III mukaisen antra-niilihappoesterin kanssa tapahtuu orgaanisen liuottimen läsnäollessa ja, kuten jo mainittiin, emäksisen kondensointiaineen läsnäollessa lämpötiloissa välillä 10-120°C. Emäksisinä kondensointiai-neina voidaan käyttää esim. seuraavia yhdisteitä: tetrabutyyliam-moniumhydroksi, natrium- tai kaliummetylaatti, natrium- tai kali-umisopropylaatti, natrium- tai kalium-t-butylaatti, natriumhydri-di, litium-, natrium- tai kaliumamidi tai natriumhydroksidi. Liu-ottimiksi kelpaavat esimerkiksi etanoli, tolueeni, ksyleeni, di-metyylisulfoksidi, sulfolaani tai triklooribentsoli, mutta liuottimena voidaan käyttää myös antraniilihappoalkyyliesterin ylimäärää.The reaction of a compound of formula II with an anthranilic acid ester of formula III takes place in the presence of an organic solvent and, as already mentioned, in the presence of a basic condensing agent at temperatures between 10 and 120 ° C. As basic condensing agents, for example, the following compounds can be used: tetrabutylammonium hydroxy, sodium or potassium methylate, sodium or potassium isopropylate, sodium or potassium t-butylate, sodium hydride, lithium, sodium or potassium hydroxide or sodium hydroxide. Suitable solvents are, for example, ethanol, toluene, xylene, dimethyl sulfoxide, sulfolane or trichlorobenzene, but an excess of anthranilic acid alkyl ester can also be used as solvent.
Riippumatta siitä eristetäänkö kaavan IV mukainen yhdiste tai suo-ritetaanko menetelmä yksivaihereaktiona tapahtuu muodostetun kaa- 3 77860 van IV mukaisen yhdisteen renkaan sulkeminen lämpötiloissa 100-200°C liuottimessa, parhaiten triklooribentsolissa ja sulfolaa-nissa, neutraalissa tai happamessa pH- arvossa. Kun reaktio tapahtuu yhdessä vaiheessa tehdään alkalisesti reagoiva reaktioseos, joka sisältää yhdisteen IV, happameksi, parhaiten rikkihapolla, minkä jälkeen renkaan sulkeminen suoritetaan kuumentamalla mainituissa lämpötiloissa.Regardless of whether the compound of formula IV is isolated or the process is carried out in a single step reaction, the ring of the formed compound of formula IV is sealed at temperatures of 100-200 ° C in a solvent, preferably trichlorobenzene and sulfolane, at neutral or acidic pH. When the reaction takes place in one step, the alkali-reactive reaction mixture containing the compound IV is acidified, preferably with sulfuric acid, after which the ring closure is carried out by heating at said temperatures.
Yleiskaavan II ja yleiskaavan III mukaisia yhdisteitä sekä emäksistä kondensointiainetta käytetään moolimäärättä tai kaavan III mukaista yhdistettä ja/tai emäksistä kondensointiainetta käytetään ylimäärä. Kaavan IV mukaisten yhdisteiden saannot ovat 98 %: iin asti ja kaavan I mukaisen lopputuotteen saannot 87 %:iin asti.The compounds of the general formula II and the general formula III and the basic condensing agent are used in a molar amount or the compound of the formula III and / or the basic condensing agent is used in excess. The yields of the compounds of the formula IV are up to 98% and the yields of the final product of the formula I are up to 87%.
Saksalaisesta patenttijulkaisusta 1 179 943 oli jo tunnettu kaavan I mukaisten yhdisteiden eräs valmistusmenetelmä. Tämä tunnettu menetelmä on kolmivaiheinen menetelmä, jossa ensin saatetaan kaavan II mukainen 2-halogeeni-3-amino-pyridiini reagoimaan reaktiokykyi-sen nitrobentsjehappojohdoksen kanssa, parhaiten sen happohaloge-nidin kanssa, saatu nitroyhdiste pelkistetään ja näin saadulla kaavan IV mukaisella yhdisteellä suoritetaan renkaan sulkeminen sulatteessa tai kun mukana on korkealla kiehuvaa liuotinta kuten parafiinia tai dekaliinia, mahdollisesti emäksisen katalyytin tai kuparijauheen läsnäollessa. Sen lisäksi, että tämän menetelmän saannot ovat alhaisia käytetään menetelmässä vaikeasti käsiteltävää ja vaarallista 2-nitro-bentsoyylikloridia, kun taas antranii-lihappoesteri on erityisen halpa lähtöaine. Lisäksi on kysymys kolmivaiheisesta menetelmästä,kun taas keksinnön mukaisessa menetelmässä yhdisteet voidaan saada yksivaiheisessa reaktiossa. Myös renkaan sulkeminen voidaan suorittaa neutraalissa tai happamessa miljöössä annettujen liuottimien läsnäollessa oleellisesti paremmin ja korkeammin saannoin kuin tunnetussa menetelmässä, jossa yleensä toimitaan sulatteessa. Tunnetussa menetelmässä renkaan sulkemisen saannot ovat alhaisempia kuin keksinnön mukaisessa menetelmässä, jossa päästään 87 % loppusaantoon.German patent publication 1,179,943 already discloses a process for the preparation of compounds of the formula I. This known process is a three-step process in which a 2-halo-3-aminopyridine of formula II is first reacted with a reactive nitrobenzoic acid derivative, preferably an acid halide thereof, the resulting nitro compound is reduced and the compound of formula IV thus obtained is subjected to ring closure by melting. or in the presence of a high boiling solvent such as paraffin or decalin, optionally in the presence of a basic catalyst or copper powder. In addition to the low yields of this process, difficult-to-handle and hazardous 2-nitrobenzoyl chloride is used in the process, while anthranilic acid ester is a particularly inexpensive starting material. In addition, it is a three-step process, whereas in the process according to the invention the compounds can be obtained in a one-step reaction. Also, ring closure can be performed in the presence of solvents administered in a neutral or acidic environment in substantially better and higher yields than in the known method, which generally operates in a melt. In the known process, the yields of ring closure are lower than in the process according to the invention, in which a final yield of 87% is achieved.
Sitäpaitsi on yllättävää, että yleiskaavan II mukaisten yhdistei- _______ 1..In addition, it is surprising that the compounds of general formula II _______ 1 ..
4 77860 den ja yleiskaavan III mukaisten yhdisteiden välisessä reaktiossa saadaan vahvojen emästen läsnäollessa haluttuja kaavan IV mukaisia yhdisteitä, koska on tunnettua, että halogeeniatomeja 2-tai 4- asemassa sisältävät pyriniidit muuntuvat, erityisesti alka-lisessa mediumissa, erittäin nopeasti vastaaviksi pyridinoleiksi. Tähän riittää esim. alkoholipitoinen natriumhydroksidiliuos tai vesipitoinen kaliumhydroksidiliuos ja noin 90°C lämpötilat. Tällaisia reaktioita tunnetaan myös muutoin kirjallisuudesta, esim.The reaction between 4,77860 den and the compounds of general formula III gives the desired compounds of formula IV in the presence of strong bases, since it is known that pyrinides containing halogen atoms in the 2- or 4-position are converted very rapidly to the corresponding pyridinols, especially in alkaline medium. For example, an alcoholic sodium hydroxide solution or an aqueous potassium hydroxide solution and temperatures of about 90 ° C are sufficient. Such reactions are also otherwise known in the literature, e.g.
O. von Schickh et ai, ber. dtsch. chem. ges. 1936, no 12, sivut 2594, 2600 ja 2602, on kuvannut 2-kloori-3-aminopyridiinin reaktiota natriummetylaattiliuoksen kanssa 2-metoksi-3-aminopyridii-niksi. Edellä mainituista syistä oli siten erityisen hämmästyttävää, että keksinnön mukaisessa reaktiossa ei ainoastaan kaavan II mukaisen yhdisteen halogeeniatomi jäänyt vaihtumatta emäksisen kondensointiaineen anioniseen ryhmään vaan kaavan IV ja I mukaisia yhdisteitä saatiin myös erittäin korkeilla saannoilla.O. von Schickh et al., Ber. dtsch. chem. ges. 1936, No. 12, pages 2594, 2600 and 2602, has described the reaction of 2-chloro-3-aminopyridine with sodium methylate solution to 2-methoxy-3-aminopyridine. For the reasons mentioned above, it was thus particularly surprising that in the reaction according to the invention not only the halogen atom of the compound of formula II remained unchanged in the anionic group of the basic condensing agent, but also the compounds of formula IV and I were obtained in very high yields.
Yleiskaavan I mukaisen yhdisteen muuntaminen jo mainituksi pirent-sepiiniksi tai pirentsepiinin tapaisiksi yhdisteiksi on esitetty saksalaisessa patenttijulkaisussa 1 795 183.The conversion of a compound of the general formula I into the already mentioned pirentepine or pirenzepine-like compounds is disclosed in German Patent 1,795,183.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin: A. 2-kloori-3-(2-aminobentsoyyli)-aminopyridiinin valmistusmenetelmätThe following examples further illustrate the invention: A. Methods for preparing 2-chloro-3- (2-aminobenzoyl) aminopyridine
Esimerkki 1 51,4 g (0,4 moolia) 2-kloori-3-aminopyridiiniä susbendoidaan 160 ml:aan ksylolia. Tähän lisätään 58,4 g (0,52 moolia) kaliumtert.-butylaattia ja noin 25 minuutin sisällä 78,6 g (0,52 moolia) 2-aminobents*happometyyliesteriä· Tämän jälkeen kuumennetaan yksi tunti refluksoiden, reaktioseos jäähdytetään noin 20°C:een ja lisätään 100 ml vettä.' Kidesuspensio säädetään pH-arvoon 6 väkevällä suolahapolla, erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan 80°C:ssa tyhjiössä vakiöpainoon.Example 1 51.4 g (0.4 mol) of 2-chloro-3-aminopyridine are suspended in 160 ml of xylene. To this is added 58.4 g (0.52 moles) of potassium tert-butylate and within about 25 minutes 78.6 g (0.52 moles) of 2-aminobenz * acid methyl ester · After refluxing for one hour, the reaction mixture is cooled to about 20 ° C. and add 100 ml of water. ' The crystal suspension is adjusted to pH 6 with concentrated hydrochloric acid, filtered off with suction, washed with water and dried at 80 ° C under vacuum to constant weight.
Saanto: 94,3 g (95,2 % teoreettisesta), sulamispiste: 169-171°C.Yield: 94.3 g (95.2% of theory), melting point: 169-171 ° C.
5 778605,77860
Muita valmistusmahdollisuuksia samantapaisissa reaktio-olosuhteissa :Other preparation possibilities under similar reaction conditions:
Liuotin Emäs Lämpötila Saanto teoreet tisesta, % dimetyyli- kalium-tert.- sulfoksidi butylaatti 50°C 98,0 sulfolaani kalium-tert.- butylaatti 60°C 97,4 toluoli kalium-tert.- butylaatti 90 C 91,9 dimetyyli- natrium sulfoksidi isopropylaatti 50 C 98,0Solvent Base Temperature Theoretical yield,% dimethyl potassium tert-butoxide 50 ° C 98.0 sulfolane potassium tert-butylate 60 ° C 97.4 Toluene potassium tert-butylate 90 C 91.9 dimethyl sodium sulfoxide isopropylate 50 C 98.0
Esimerkki 2 12,85 g (0,1 moolia) 1-kloori-3-aminopyridiiniä liuotetaan 65 ml: aan dimetyylisulfoksidia ja huoneen lämpötilassa lisätään 10,9 g 50 %:sta natriumamidisuspensiota toluolissa (=5,45 g natriumami-dia; 0,14 moolia). Tämän jälkeen lisätään 10 minuutin kuluessa 19.7 g (0,13 moolia) 2-aminobentsohappo-metyyliesteriä ja sekoitetaan 30 minuuttia 50°C:ssa. Jatkokäsittelyä varten jäähdytetään 20°C:een, lisätään typpikaasukehän alla 100 ml vettä ja väkevää suolahappoa pH- arvo 6. Kidesuspensio erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan vakiopainoon 50°C:ssa.Example 2 12.85 g (0.1 mol) of 1-chloro-3-aminopyridine are dissolved in 65 ml of dimethyl sulfoxide and 10.9 g of a 50% suspension of sodium amide in toluene (= 5.45 g of sodium amide; 0; , 14 moles). 19.7 g (0.13 mol) of 2-aminobenzoic acid methyl ester are then added over 10 minutes and the mixture is stirred for 30 minutes at 50 ° C. For further work-up, cool to 20 [deg.] C., add 100 ml of water and concentrated hydrochloric acid, pH 6, under a nitrogen atmosphere. The crystal suspension is filtered off with suction, washed with water and dried to constant weight at 50 [deg.] C.
Saanto: 23,9 g ( 96,4 % teoreettisesta), ... sulamispiste: 170-172°C.Yield: 23.9 g (96.4% of theory), melting point: 170-172 ° C.
Natriumamidin asemesta voidaan käyttää esim. litiumamidia.Instead of sodium amide, for example, lithium amide can be used.
Saanto: 68,4 % teoreettisesta.Yield: 68.4% of theory.
Esimerkki 3 25.7 g (0,2 moolia) 2-kloori-3-aminopyridiiniä ja 16,2 g (0,3 moolia) natriummetylaattia kuumennetaan kiehuvaksi 160 ml:ssa toluol ia ja tislataan pois 30 ml liuotinta, kunnes lämpötila on 100°C. Reaktioseokseen lisätään 30 ml uutta toluolia ja seokseen anne- 6 77860 taan valua 70°C:stä lähtien 20 minuutin aikana 39,6 g (0,26 moolia) 2-aminobentsohappometyyliesteriä. Tämän jälkeen sekoitetaan 4 tuntia 90-95°C:ssa. Mahdollisesti lisätään tämän ajan kuluttua vielä 5,4 g (0,1 moolia) natriummetylaattia ja annetaan jatkorea-goida 90-95°C:ssa.Example 3 25.7 g (0.2 mol) of 2-chloro-3-aminopyridine and 16.2 g (0.3 mol) of sodium methylate are heated to boiling in 160 ml of toluene and 30 ml of solvent are distilled off until the temperature reaches 100 ° C. . 30 ml of new toluene are added to the reaction mixture and 39.6 g (0.26 mol) of 2-aminobenzoic acid methyl ester are allowed to flow into the mixture from 70 [deg.] C. over a period of 20 minutes. It is then stirred for 4 hours at 90-95 ° C. Optionally, after this time, an additional 5.4 g (0.1 mol) of sodium methylate is added and allowed to react at 90-95 ° C.
Loppuun suoritetun reaktion jälkeen jäähdytetään noin 15°C:een, erotetaan imulla ja pestään noin 200 ml :11a petrolieetteriä. Hyvin kuivaksi imetty suodoskakku suspendoidaan 250 ml:aan vettä ja säädetään väkevällä suolahapolla pH- arvoon 6. Kidepuuro erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan vakiopainoon 50°C:ssa.After completion of the reaction, it is cooled to about 15 [deg.] C., filtered off with suction and washed with about 200 ml of petroleum ether. The well-absorbed filter cake is suspended in 250 ml of water and adjusted to pH 6 with concentrated hydrochloric acid. The crystalline porridge is filtered off with suction, washed with water and dried to constant weight at 50 ° C.
Saanto: 37,7 g (76,1 % teoreettisesta), sulamispiste: 168-170°C.Yield: 37.7 g (76.1% of theory), melting point: 168-170 ° C.
Muita valmistusmahdollisuuksia samantapaisissa reaktio-olosuhteissa .Other preparation possibilities under similar reaction conditions.
Liuotin Emäs Lämpö- Saanto teo- tila reettisesta Huomautukset _%_ ksyloli natrium- metylaatti 90°C 76,3 dimetyyli- natrium- saostus veden ja sulfoksidi metylaatti 45°C 97,4 suolahapon avulla sulfolaani natrium- saostus veden ja metylaatti 70°C 72,6 suolahapon avulla etanoli, natrium- saostus veden ja abs. metylaatti 75°C 52,4 suolahapon avulla antraniilihap- natrium- saostus veden ja pometyyHesteri metylaatti 75°C 68,5 suolahapon avulla dimetyyli- natrium- saostus veden ja sulfoksidi metylaatti 50°C 52,0 suolahapon avullaSolvent Base Thermal Yield Theoethical Remarks _% _ Xylene Sodium methylate 90 ° C 76.3 Dimethyl Sodium precipitation with water and sulphoxide Methylate 45 ° C 97.4 Hydrochloric acid Sulfolane Sodium precipitation with water and methylate 70 ° C 72.6 hydrochloric acid using ethanol, sodium precipitation of water and abs. methylate 75 ° C 52.4 with hydrochloric acid anthranilic acid sodium precipitation with water and pomethyl ester methylate 75 ° C 68.5 with hydrochloric acid dimethyl sodium precipitation with water and sulfoxide methylate 50 ° C 52.0 with hydrochloric acid
Esimerkki 4 < 51,4 g (0,4 moolia) 2-kloori-3-aminopyridiiniä liuotetaan 160 ml: aan dimetyylisulfoksidia ja lisätään 24,0 g (0,6 moolia) jauhemaista natriumhydroksidia. Seosta kuumennetaan yksi tunti noin 80°C:ssa vesipumpun tyhjiössä, jolloin vähäinen määrä tislautuu 7 77860 yli. Kolvin sisältä jäähdytetään tämän jälkeen 50°C:een. Noin 30 minuutin sisällä annetaan seokseen valua 78,6 g (0,52 moolia) 2-aminobentsohappometyyliesteriä, sekoitetaan 30 minuuttia 50°C:ssa ja lisätään vielä 11,7 g (0,077 moolia) esteriä. 2} tunnin kuluttua lisätään reaktioseokseen vielä 11,7 g 2- aminobentsohappometyyliesteriä (0,077 moolia) ja 5,0 g jauhemaista natriumhydroksi-dia (0,125 moolia) ja sekoitetaan tässä lämpötilassa 30 minuuttia. Jäähdytetään noin 20°C:een, lisätään 190 ml vettä ja väkevää suolahappoa pH- arvoon 6 asti. Kidepuuro erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan vakiopainoon 50°C:ssa.Example 4 <51.4 g (0.4 mol) of 2-chloro-3-aminopyridine are dissolved in 160 ml of dimethyl sulfoxide and 24.0 g (0.6 mol) of powdered sodium hydroxide are added. The mixture is heated for one hour at about 80 ° C in a water pump vacuum, with a small amount distilling over 7,77860. The inside of the flask is then cooled to 50 ° C. Within about 30 minutes, 78.6 g (0.52 mol) of methyl 2-aminobenzoate are allowed to flow into the mixture, stirred for 30 minutes at 50 [deg.] C. and a further 11.7 g (0.077 mol) of ester are added. After 2 hours, a further 11.7 g of 2-aminobenzoic acid methyl ester (0.077 mol) and 5.0 g of powdered sodium hydroxide (0.125 mol) are added to the reaction mixture and stirred at this temperature for 30 minutes. Cool to about 20 ° C, add 190 ml of water and concentrated hydrochloric acid to pH 6. The crystal porridge is filtered off with suction, washed with water and dried to constant weight at 50 ° C.
Saanto: 30,7 g (31,0 % teoreettisesta), sulamispiste: 168-170°C.Yield: 30.7 g (31.0% of theory), melting point: 168-170 ° C.
Esimerkki 5 25,7 g (0,2 moolia) 2-kloori-3-aminopyridiiniä susbendoidaan 160 ml:aan toluolia, lisätään 11,2 g natriumhydridisuspensiota (noin 60 %:sta; 0,28 moolia) ja 39,6 g (0,26 moolia) 2-aminobentsohappo-metyyliesteriä. Sekoitetaan tämän jälkeen 4 tuntia 90°C:ssa, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja seokseen valutetaan typpikaasuke-hän alla 100 ml vettä. Kidepuuro säädetään väkevän suolahapon avulla pH- arvoon 6, erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan vakiopainoon 50°C:ssa.Example 5 25.7 g (0.2 mol) of 2-chloro-3-aminopyridine are suspended in 160 ml of toluene, 11.2 g of a sodium hydride suspension (about 60%; 0.28 mol) and 39.6 g ( 0.26 moles) of 2-aminobenzoic acid methyl ester. It is then stirred for 4 hours at 90 [deg.] C., cooled to room temperature and the mixture is purged with nitrogen gas under 100 ml of water. The crystal porridge is adjusted to pH 6 with concentrated hydrochloric acid, filtered off with suction, washed with water and dried to constant weight at 50 ° C.
Saanto: 36,8 g (74,3 % teoreettisesta), sulamispiste: 168-170°C.Yield: 36.8 g (74.3% of theory), melting point: 168-170 ° C.
Esimerkki 6 25,95 g (0,1 moolia) tetrabutyyliammoniumhydroksidia (saatu haihduttamalla kaupallista tetrabutyyliammoniumhydroksiliuosta) liuotetaan 30 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja lisätään 9,2 g (0,072 moolia) 2-kloori-3-aminopyridiiniä. Noin 30°C:sta lähtien lisätään noin 20 minuutin kuluessa 14,0 g (0,092 moolia) 2-aminobentsohappometyyliesteriä, jolloin toimitaan vesipumpun tyhjiössä. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan ensin 50 minuuttia 50°C:ssa ja tämän jälkeen 30 minuuttia 70°C:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisätään 30 ml vettä ja väkevää suolahappoa pH- arvoon 6 asti. Kidepuuro erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan 8 o 77860 50 C:ssa vakiopainoon.Example 6 25.95 g (0.1 mol) of tetrabutylammonium hydroxide (obtained by evaporation of a commercial tetrabutylammonium hydroxide solution) are dissolved in 30 ml of dimethylsulfoxide and 9.2 g (0.072 mol) of 2-chloro-3-aminopyridine are added. From about 30 ° C, 14.0 g (0.092 moles) of 2-aminobenzoic acid methyl ester are added over a period of about 20 minutes, operating under a water pump vacuum. After the addition, stir first for 50 minutes at 50 ° C and then for 30 minutes at 70 ° C. After cooling to room temperature, 30 ml of water and concentrated hydrochloric acid are added to pH 6. The crystal porridge is separated by suction, washed with water and dried at 8 ° C 77860 ° C to constant weight.
Saanto: 10,3 g (58,1 % teoreettisesta), sulamispiste: 168-170°C.Yield: 10.3 g (58.1% of theory), melting point: 168-170 ° C.
B. 5,11-dihydro-6H-pyrido /2,3-b/ /1,4/ bentsodiatsepiini-6-onin valmistusesimerkit:B. Examples for the preparation of 5,11-dihydro-6H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-one:
Esimerkki 7 51,4 g (0,4 moolia) 2-kloori-3-aminopyridiiniä suspendoidaan 160 mlraan 1 ,2,4-triklooribentsolia ja lisätään 58,4 g (0,52 moolia) kalium-tert.-butylaattia. 30 minuutin sisällä lisätään tipottain 78,6 g (0,52 moolia) 2-aminobentsohappometyyliesteriä ja sekoitetaan yksi tunti 50°C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos laimennetaan 220 ml:lla 1,2,4-triklooribentsolia, lisätään 22,8 ml väkevää rikkihappoa ja tert.-butanoli tislataan pois tyhjiössä. Sekoitetaan 24 tuntia 115°C:ssa ja sen jälkeen vielä 2 tuntia 160°C:ssa. Jatkokäsittelyä varten jäähdytetään huoneen lämpötilaan, kidesus-pensio erotetaan imulla ja pestään 300 ml:11a petrolieetteriä. Hyvin kuivaksi imetty suodoskakku susbendoidaan 670 ml:aan 50 %: sta vesipitoista ja noin 50°C:sta asetonia, lisätään 60 ml väkevää ammoniakkia ja sekoitetaan yksi tunti noin 50°C:ssa. Tämän jälkeen erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan yön yli 80°C:ssa. Yhdiste hienonnetaan, sekoitetaan 500 mlraan petrolieetteriä, erotetaan imulla ja pestään petrolieetterillä. Hyvin kuivaksi imetty suodoskakku pestään tämän jälkeen deionisoidulla vedellä kloridittomaksi ja sulfaatittomaksi ja kuivataan vakio-painoon 80°C:ssa.Example 7 51.4 g (0.4 mol) of 2-chloro-3-aminopyridine are suspended in 160 ml of 1,2,4-trichlorobenzene and 58.4 g (0.52 mol) of potassium tert-butylate are added. Within 30 minutes, 78.6 g (0.52 mol) of methyl 2-aminobenzoate are added dropwise and the mixture is stirred for one hour at 50 ° C. The reaction mixture is then diluted with 220 ml of 1,2,4-trichlorobenzene, 22.8 ml of concentrated sulfuric acid are added and the tert-butanol is distilled off in vacuo. Stir for 24 hours at 115 ° C and then for another 2 hours at 160 ° C. For further work-up, cool to room temperature, separate the crystalline suspension with suction and wash with 300 ml of petroleum ether. The well-sucked filter cake is suspended in 670 ml of 50% aqueous acetone and about 50 ° C, 60 ml of concentrated ammonia are added and stirred for one hour at about 50 ° C. It is then filtered off with suction, washed with water and dried overnight at 80 ° C. The compound is triturated, mixed with 500 ml of petroleum ether, filtered off with suction and washed with petroleum ether. The well-soaked filter cake is then washed with deionized water to make it chloride-free and sulfate-free and dried to constant weight at 80 ° C.
Saanto: 58,7 g (69,5 % teoreettisesta), sulamispiste: 279-281°C, hajoaa.Yield: 58.7 g (69.5% of theory), melting point: 279-281 ° C, decomp.
1,2,4-triklooribentsolin asemesta voidaan liuottimena käyttää esim. sulfolaania. Saanto: 87,4 % teoreettisesta.Instead of 1,2,4-trichlorobenzene, sulfolane, for example, can be used as the solvent. Yield: 87.4% of theory.
i 77860i 77860
Esimerkki 8 100 g (0,4 moolia) 2-kloori-3-(2-aminobentsoyyli)-aminopyridiiniä susbendoidaan 400 mlraan 1,2,4-triklooribentsolia, lisätään 1 ml väkevää rikkihappoa ja seosta sekoitetaan 22 tuntia 160°C:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen erotetaan imulla, pestään 200 ml :11a petrolieetteriä ja hyvin kuivaksi imetty suodos-kakku susbendoidaan 670 mlraan 50 %:sta vesipitoista asetonia. Lisätään 40 ml väkevää ammoniakkia, sekoitetaan 15 minuuttia noin 50°C:ssa, tämän jälkeen erotetaan imulla, pestään vedellä klori-dittomaksi ja kuivataan 80°C:ssa vakiopainoon.Example 8 100 g (0.4 mol) of 2-chloro-3- (2-aminobenzoyl) aminopyridine are suspended in 400 ml of 1,2,4-trichlorobenzene, 1 ml of concentrated sulfuric acid are added and the mixture is stirred for 22 hours at 160 ° C. After cooling to room temperature, it is filtered off with suction, washed with 200 ml of petroleum ether and the filtrate cake, which has been sucked very dry, is suspended in 670 ml of 50% aqueous acetone. 40 ml of concentrated ammonia are added, the mixture is stirred for 15 minutes at about 50 [deg.] C., then filtered off with suction, washed chloride-free with water and dried at 80 [deg.] C. to constant weight.
Saanto: 65,7 g (77,0 % teoreettisesta), sulamispiste: 279-280°C, hajoaa.Yield: 65.7 g (77.0% of theory), melting point: 279-280 ° C, decomp.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3127849 | 1981-07-15 | ||
| DE3127849 | 1981-07-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822391A0 FI822391A0 (en) | 1982-07-06 |
| FI822391L FI822391L (en) | 1983-01-16 |
| FI77860B FI77860B (en) | 1989-01-31 |
| FI77860C true FI77860C (en) | 1989-05-10 |
Family
ID=6136912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822391A FI77860C (en) | 1981-07-15 | 1982-07-06 | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF AV 5,11-DIHYDRO-6H-PYRIDO / 2,3-B / / 1,4 / BENZODIAZEPIN-6-ONER. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5818383A (en) |
| AT (1) | AT379394B (en) |
| CH (1) | CH649085A5 (en) |
| CS (1) | CS226745B2 (en) |
| DD (1) | DD202571A5 (en) |
| DK (1) | DK157999C (en) |
| ES (1) | ES8307248A1 (en) |
| FI (1) | FI77860C (en) |
| GR (1) | GR76198B (en) |
| HU (1) | HU186090B (en) |
| NL (1) | NL8202145A (en) |
| NO (1) | NO160140C (en) |
| PL (1) | PL237471A1 (en) |
| PT (1) | PT75244B (en) |
| SE (1) | SE449102B (en) |
| YU (1) | YU43724B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0737698A1 (en) * | 1994-10-27 | 1996-10-16 | Polyplastics Co. Ltd. | Modified polyacetal and process for production |
| DE69532584T2 (en) * | 1995-04-27 | 2004-12-16 | Polyplastics Co. Ltd. | THERMOPLASTIC RESIN COMPOSITION AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
-
1982
- 1982-05-26 NL NL8202145A patent/NL8202145A/en not_active Application Discontinuation
- 1982-06-21 ES ES513293A patent/ES8307248A1/en not_active Expired
- 1982-06-28 NO NO822182A patent/NO160140C/en unknown
- 1982-07-06 FI FI822391A patent/FI77860C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-07 AT AT0263482A patent/AT379394B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 DK DK311982A patent/DK157999C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 YU YU1519/82A patent/YU43724B/en unknown
- 1982-07-12 CH CH4227/82A patent/CH649085A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 GR GR68721A patent/GR76198B/el unknown
- 1982-07-13 DD DD82241618A patent/DD202571A5/en unknown
- 1982-07-14 HU HU822292A patent/HU186090B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 SE SE8204330A patent/SE449102B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 JP JP57122800A patent/JPS5818383A/en active Granted
- 1982-07-14 PT PT75244A patent/PT75244B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 CS CS825387A patent/CS226745B2/en unknown
- 1982-07-14 PL PL23747182A patent/PL237471A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH649085A5 (en) | 1985-04-30 |
| PL237471A1 (en) | 1983-01-17 |
| NL8202145A (en) | 1983-02-01 |
| CS226745B2 (en) | 1984-04-16 |
| FI822391A0 (en) | 1982-07-06 |
| FI77860B (en) | 1989-01-31 |
| DK157999B (en) | 1990-03-12 |
| FI822391L (en) | 1983-01-16 |
| AT379394B (en) | 1985-12-27 |
| PT75244A (en) | 1982-08-01 |
| DD202571A5 (en) | 1983-09-21 |
| SE449102B (en) | 1987-04-06 |
| DK311982A (en) | 1983-01-16 |
| PT75244B (en) | 1985-10-04 |
| NO160140B (en) | 1988-12-05 |
| HU186090B (en) | 1985-05-28 |
| YU151982A (en) | 1986-04-30 |
| ATA263482A (en) | 1985-05-15 |
| YU43724B (en) | 1989-10-31 |
| NO822182L (en) | 1983-01-17 |
| ES513293A0 (en) | 1983-06-16 |
| GR76198B (en) | 1984-08-03 |
| JPS5818383A (en) | 1983-02-02 |
| SE8204330D0 (en) | 1982-07-14 |
| NO160140C (en) | 1989-03-15 |
| ES8307248A1 (en) | 1983-06-16 |
| DK157999C (en) | 1990-08-13 |
| JPH0330596B2 (en) | 1991-04-30 |
| SE8204330L (en) | 1983-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6061158B2 (en) | Synthesis intermediate of 6- (7-((1-aminocyclopropyl) methoxy) -6-methoxyquinolin-4-yloxy) -N-methyl-1-naphthamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and its use | |
| EP0274379B1 (en) | Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds | |
| EP0300614B1 (en) | Process for the preparation of substituted indolinone derivatives | |
| HU214216B (en) | Process for producing substituted n-aryl-1,2,4-triazolopyrimidine-2-sulfonamide derivatives | |
| FI77860B (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF AV 5,11-DIHYDRO-6H-PYRIDO / 2,3-B / / 1,4 / BENZODIAZEPIN-6-ONER. | |
| CA2368815A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| KR100656636B1 (en) | Process for the preparation of 6-methyl-2-4-methyl-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridine-3-n,n-dimethyl-acetamide and intermediates | |
| TWI613194B (en) | A novel process for preparing enzalutamide | |
| US6576764B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| CZ294957B6 (en) | Process for preparing a substituted imidazopyridine compound | |
| IL93393A (en) | Process for the preparation of omicron-carboxypyridyl and omicron-carboxyquinolyl- imidazolinones | |
| EP0751945B1 (en) | PROCESS FOR PREPARING (1H-TETRAZOL-5-yl)TETRAZOLO 1,5-a] QUINOLINES AND NAPHTHYRIDINES | |
| JP2010520158A (en) | Novel process for the preparation of 3-methyl-4-phenylisoxazolo [3,4-d] pyridazin-7 (6H) -one | |
| US5539107A (en) | Method for the production of azaphenothiazines | |
| US9593086B2 (en) | Process for the preparation of deferasirox | |
| SU999967A3 (en) | Process for producing 6-n-substituted 6-amino-3-pyridazinyl hydrizines or their salts | |
| WO2017037296A1 (en) | Stable adducts of 2-iodoxybenzoic acid | |
| US20030135043A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| KR100503845B1 (en) | Process for Converting Nitrogen-Containing Hydroxy Heteroaromatics to Arylamines | |
| US7446227B2 (en) | Process for preparation of 5H-dibenzo[a,d] cycloheptene derivatives | |
| KR890002639B1 (en) | Process for preparing quinoline derivatives | |
| KR20010005843A (en) | Method for the Production of 2,6-Dichloro-5-fluoronicotinonitrile and the Chemical Compound 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluoropyride-6-one-monosodium Salt and its Tautomers | |
| JPS5950677B2 (en) | Production method of bis(ε-caprolactim) stannic dichloride | |
| BG60588B1 (en) | Method for the preparation of quinoline derivatives | |
| JPH10251264A (en) | Production of thieno(3,2-b)pyridine derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |