Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Ergolin-Verbindungen der Formel
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worin X Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeutet, R für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, und ihrer Säureadditionssalze.
Steht R für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, so steht dieser Rest insbesondere für Methyl oder einen verzweigten Alkylrest, wie Isopropyl.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel
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worin A einen bei einer nukleophilen Substitutionsreaktion austauschbaren Rest bedeutet und X und R obige Bedeutung besitzen, mit Alkalimetallcyaniden umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als Base oder in Form von Säureadditionssalzen gewinnt.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin X obige Bedeutung besitzt, verwenden, indem man Verbindungen der Formel I entalkyliert.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II zu Verbindungen der Formel I, wie auch der Verbindungen der Formel I zu Verbindungen der Formel III kann analog zu bekannten Methoden erfolgen.
Der Rest A steht in den Verbindungen der Formel II beispielsweise für Halogen, wie Chlor oder Brom, oder für einen aliphatischen oder aromatischen Sulfonyloxyrest, vorzugsweise den Mesyloxy- oder den p-Tosyloxyrest.
Für die erfindungsgemässe Umsetzung geeignete Alkalimetallcyanide sind z.B. Natrium- oder Kaliumcyanid.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit einem Alkalimetallcyanid kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel erfolgen und wird zweckmässig in einem aprotischen, polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Acetonitril, gegebenenfalls im Gemisch mit einem geringen Anteil Wasser, durchgeführt.
Man arbeitet vorteilhaft bei erhöhter Reaktionstemperatur, z.B. zwischen ca. 50 und 100o.
Die Reaktionsdauer ist von den übrigen Reaktionsparametern abhängig. Bei gut gewählten Reaktionsbedingungen ist die Reaktion nach etwa 12 bis ca. 72 Stunden vollendet.
Die Entalkylierung der Verbindungen der Formel I wird analog zu für die Entalkylierung analoger Verbindungen bekannten Methoden durchgeführt. Man verwendet dabei vorteilhaft Verbindungen der Formel I, in denen R für Methyl steht. Besonders geeignete Verfahrensvariante ist die von T. Fehr et al. beschriebene Entmethylierungsmethode [Helv.
chim. acta 53, 2197-2201 (1970)]: Nach dieser Verfahrensvariante behandelt man Verbindungen der Formel I mit Halogencyan, insbesondere Bromcyan, und spaltet von den so erhaltenen 6-Cyano-Verbindungen die Cyanogruppe durch reduktive Methoden ab.
Die Reaktion mit Bromcyan wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten, aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, durchgeführt. Man arbeitet zweckmässig bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur. Die Umsetzung dauert etwa 1-15 Stunden.
Die Reduktion der so erhaltenen 6-Cyano-Verbindungen wird zweckmässig mit Hilfe von Zink in Eisessig durchgeführt.
Man arbeitet mit Vorteil unter Erwärmen, beispielsweise auf 100'. Die Reaktionsdauer ist von der Reaktionstemperatur abhängig; für eine Reaktionstemperatur von 100 beträgt sie beispielsweise 24 Stunden.
Die Reaktionsprodukte können nach an sich bekannten Methoden aufgearbeitet werden. Die Isolierung und Reinigung der so gewonnenen Verbindungen der Formel I kann ebenfalls nach bekannten Methoden erfolgen.
Die Verbindungen der Formel II sind neu. Sie können, ausgehend von den entsprechenden 9,10-Dihydro-iso-lysergsäuren-I der Formel
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worin X und R obige Bedeutung besitzen, erhalten werden.
Durch Reduktion der Verbindungen der Formel VI, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, erhält man Verbindungen der Formel
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worin X und R obige Bedeutung besitzen.
Durch Behandlung der Verbindungen der Formel VII mit Phosphoroxychlorid erhält man die ihnen entsprechenden 8 Chlormethyl-Verbindungen der Formel II.
Analog erhält man durch Bromierung der Verbindungen der Formel V, beispielsweise mit Phosphortribromid oder Triphenylphosphindibromid, die ihnen entsprechenden 8-Brommethyl-Verbindungen der Formel II.
Durch Umsetzung der Verbindungen der Formel VII mit Sulfonsäurechloriden erhält man die ihnen entsprechenden Sulfonsäureester der Formel II.
Von den Verbindungen der Formel VI ist die Verbindung der Formel
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bekannt.
Die übrigen Verbindungen der Formel VI kann man wie folgt, ausgehend von 6-Nor-9,10-dihydrolysergsäure-I, erhalten:
Durch Behandlung, bei erhöhter Temperatur, von 6-Nor9,10-dihydrolysergsäure-I mit Kaliumhydroxid oder einem Alkalimetallalkoholat in höheren Alkoholen entsteht ein Gemisch von 6-Nor-9,10-dihydrolysergsäure-I und 6-Nor 9 ,1 0-dihydroisolysergsäure -I .
Aus diesem Reaktionsgemisch kann die 6-Nor-9,10-dihydroisolysergsäure-I (Verbindung der Formel VI, worin X und Rl für Wasserstoff stehen) aufgrund ihrer besseren Löslichkeit in Wasser leicht durch fraktionierte Kristallisation von 6-Nor9,10-dihydrolysergsäure getrennt werden.
Zwecks Herstellung der 6-Nor-6-alkyl-Verbindungen der Formel VI geht man beispielsweise so vor, dass man das nach dem obigen Verfahren erhaltene Gemisch der 6-Nor-9,10dihydrolysergsäure und 6-Nor-9,10-dihydroisolysergsäure verestert, vorzugsweise zu den Methylestern, diese mit bekannten Alkylierungsmitteln, beispielsweise Alkylbromid, Alkyljodid oder einem Dialkylsulfat, in die entsprechenden 6 Nor-6-alkylester und die so erhaltenen Ester durch Verseifung in die entsprechenden 6-Nor-6-alkylsäuren überführt. Aus diesem Gemisch kann dann die 6-Nor-6-alkyl-9,10-dihydroisolysergsäure-I (eine Verbindung der Formel VI, worin X für Wasserstoff und Rl für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht) aufgrund ihrer besseren Löslichkeit in Wasser leicht abgetrennt werden.
Die 2-Chlor- oder 2-Brom-Verbindungen der Formel VI erhält man durch Behandlung des nach den obigen Verfahren erhaltenen Gemisches von gegebenenfalls in 6-Stellung alkylierten 6-Nor-9,10-dihydrolysergsäureester und 6-Nor-9,10dihydroisolysergsäureester mit einem positiven Halogenierungsmittel, wie N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid und Verseifung der so erhaltenen Ester. Die Isolierung aus dem so erhaltenen Gemisch der 2-Chlor- oder 2-Brom-9,10-dihydroisolysergsäure kann ebenfalls durch fraktionierte Kristallisation erfolgen. Die Verbindungen der Formel VI sind in Wasser besser löslich als die ihnen entsprechende 9,10-Dihydrolysergsäure.
Letztere Verfahrensschritte, die N-Alkylierung in 6-Stellung und die Chlorierung oder Bromierung in 2-Stellung des Ergolingerüstes, können auch in einer späteren Phase der Synthese durchgeführt werden.
Die als Ausgangsprodukt benötigten Verbindungen der Formel II kann man auch durch stereoselektive Hydrierung von A7'5-Lysergsäuremethylester mit einem Platinkatalysator, Reduktion des so erhaltenen 9,10-Dihydro-isolysergsäuremethylester-I mit Lithiumaluminiumhydrid und Umwandlung der so erhaltenen Verbindung der Formel VII, in der Rl für Methyl und X für Wasserstoff stehen, in die gewünschten Verbindungen der Formel II nach den in der Beschreibung bereits beschriebenen Methoden (d.h. Entalkylierung, Alkylierung in 6-Stellung und Substitution durch Chlor oder Brom in 2-Stellung des Ergolin-I-gerüstes) erhalten.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere zeigen diese Verbindungen eine Dopaminrezeptoren-stimulierende Wirkung. Die dopaminergen Eigenschaften konnten an Ratten, bei denen durch eine 6-Hydroxydopamin-Injektion in die substantia nigra eine unilaterale Verletzung der nigro-neostriatalen Dopaminbahn erzeugt wurde, mit Dosen zwischen etwa 0,05 bis 3 mg/kg festgestellt werden [Methode nach U. Ungerstedt, Acta physiol. scand.
Suppl. 367, 69-93 (1973)]. Nach Verabreichung des Wirkstoffes war eine deutliche Aktivierung dadurch erkennbar, dass die Ratten in Richtung der nicht denervierten Seite rotierten.
Weiterhin konnte an Mäusen mit Dosen zwischen etwa 0,1 und 3,0 mg/kg ein ausgeprägter Antagonismus von durch Reserpin induzierter Katalepsie nachgewiesen werden.
Die neuen Substanzen können aufgrund ihrer dopaminergen Eigenschaften zur Behandlung von Parkinsonismus Anwendung finden.
Für obengenannte Anwendung variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Administration und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit Dosen von ungefähr 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erreicht; die Administration kann mit einer Dosis täglich vorgenommen werden oder nötigenfalls in mehreren Teildosen erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von etwa 0,5 bis 100 mg der Substanz, geeignete Dosierungsformen für z.B.
orale Anwendungen enthalten im allgemeinen ungefähr 0,3 bis 100 mg wirksame Substanz neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.
ihre physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Stoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Methoden bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 6-Methyl-8cr-cyanomethyl-ergolin-I
3,35 g (10 mMol) 6-Methyl-8ct-mesyloxymethyl-ergolin-I werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und mit einer Lösung von 3,25 g Kaliumcyanid (50 mMol) in 4 ml Wasser versetzt. Nach 48 Stunden bei 80" giesst man in überschüssige 2N Sodalösung und filtriert vom Niederschlag, welcher nach Trocknen an der Luft an 150 g Aluminiumoxid der Aktivität II-III chromatographiert wird. Die Titelverbindung wird mit 0,2% Methanol in Methylenchlorid eluiert und kristallisiert aus Methanol (Smp. 16cr162", [a]2D0 = -96 (c = 0,3, Dimethylformamid) .
Das als Ausgangsmaterial benötigte 6-Methyl-8a-mesyloxymethyl-ergolin-I erhält man wie folgt:
Eine gerührte Suspension von 2,56 g (10 mMol) 9,10 Dihydro-isolysergol-I [Helv. chim. acta Vol. 32, 1947 (1949)] in 15 ml abs. Pyridin und 25 ml abs. Acetonitril wird bei einer Reaktionstemperatur, die unter 10o gehalten wird, tropfenweise mit einer Lösung von 1,95 ml (25 mMol) Methansulfonylchlorid in 5 ml abs. Acetonitril versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung kühlt man auf 00 ab, verdünnt mit Methanol bis eine klare Lösung entstanden ist, und verteilt nach alkalisch Stellen zwischen 2N Ammoniak und Methylenchlorid.
Nach Trocknen und Eindampfen der vereinigten organischen Phasen kristallisiert das 6-Methyl-8amethansulfonyloxymethyl-ergolin-I aus Äthanol (Smp. 139 141 ; [a]D = -54,6" (c = 1, Dimethylformamid).
Beispiel 2
6-Isopropyl-8 o-cyanomethyl-ergolin-I
Man verfährt analog zu Beispiel 1 und erhält durch Umsetzung von 6-Isopropyl-8a-mesyloxymethyl-ergolin-I mit Kaliumcyanid die Titelverbindung. Nach Aufarbeitung und Reinigung analog zu Beispiel 1 kristallisiert die Titelverbindung aus Äthanol. [Smp. 209" (Zers.), [a]D = -93,2" (c = 1, Methylenchlorid)].
Das als Ausgangsprodukt benötigte 6-Isopropyl-8 a-mesyloxymethyl-ergolin-I erhält man wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von 6-Nor-6-isopropyl-9, 1 0-dihydro- isolysergol-I. Letzteres Ausgangsmaterial erhält man wie folgt:
1,4 g (35 mMol) Kaliummetall werden vorsichtig in 200 ml n-Butanol gelöst, mit 2,56 g (10 mMol) 6-Nor-9,10-dihydrolysergsäure versetzt und 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Zur Aufarbeitung versetzt man unter Kühlung mit 40 ml 1N Chlorwasserstoffsäure und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Anschliessend suspendiert man den Rückstand in 300 ml absolutem Methanol und leitet unter Rühren und Kühlung wasserfreies Chlorwasserstoffgas ein, bis die resultierende Lösung ca. 6M ist. Nach 12 Stunden Stehen bei Raumtemperatur dampft man wieder zur Trockne ein, neutralisiert mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und extrahiert 3mal mit 100 ml Methylenchlorid, das 5% Methanol enthält. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt in 50 ml absolutem Acetonitril gelöst, mit 6,8 g (40 mMol) Isopropyljodid versetzt und 14 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird mit einer Lösung von 1,12 g (20 mMol) Kaliumhydroxid in 100 ml Methanol 4 Stunden am Rückfluss gekocht und nach Verdünnen mit 400 ml Wasser mit Eisessig auf pH von ca. 7 gestellt.
Nach Einengen in Vakuum kristallisiert die reine 6-Nor-6isopropyl-9,10-dihydrolysergsäure vom Smp. 290" (Zers.), [a]D = -101' (c = 0,6 Methanol). Aus dem Filtrat erhält man durch fraktionierte Kristallisation anschliessend die 6 Nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-isolysergsäure-I vom Smp. 269 275 (Zers.), [2D0 = -24,6" -(c = 1,Methanol); a]p = -19,50 (c = 1, Pyndin).
In eine gerührte Suspension von 1,9 g (50 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran trägt man portionenweise 2,98 g (10 mMol) 6-Nor-6-isopropyl- 9,10-dihydro-isolysergsäure-I ein, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend 2 Stunden bei 60 weiter. Zur Aufarbeitung kühlt man ab, verdünnt langsam mit 6 ml Wasser und filtriert. Der Rückstand wird noch mehrmals mit einem Gemisch von 10% Methanol in Methylenchlorid heiss extrahiert. Die vereinigten Filtrate werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es kristallisiert 6-Nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-isolysergol-I (d. h. 6-Isopropyl-8 a-hydroxy- methyl-ergolin-I) aus Äthanol mit einem Smp. von 190-192 , [op = -58,8" (c = 0,9 Pyridin).
Man verfährt analog zu Beispiel 1 und 2 und erhält unter Verwendung der entsprechenden Verbindungen der Formel II folgende Verbindungen der Formel I: Beispiel X R Smp.
Nr.
3 Cl - CH3 des Hydrochlorids 267-268" 4 H C2Hs 182" (Base)
The invention relates to processes for the preparation of ergoline compounds of the formula
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where X is hydrogen, chlorine or bromine, R is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and their acid addition salts.
If R is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, this radical is in particular methyl or a branched alkyl radical, such as isopropyl.
According to the invention, the compounds of formula I and their acid addition salts are obtained by using compounds of the formula
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in which A is a radical which can be replaced in a nucleophilic substitution reaction and X and R are as defined above, reacted with alkali metal cyanides and the compounds of the formula I thus obtained are obtained as the base or in the form of acid addition salts.
The compounds of the formula I can be used to prepare compounds of the formula
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where X has the above meaning, by dealkylating compounds of the formula I.
Acid addition salts can be prepared in a known manner from the free bases and vice versa.
The reaction of the compounds of the formula II to compounds of the formula I, and also of the compounds of the formula I to compounds of the formula III, can be carried out analogously to known methods.
The radical A in the compounds of the formula II is, for example, halogen, such as chlorine or bromine, or an aliphatic or aromatic sulfonyloxy radical, preferably the mesyloxy or the p-tosyloxy radical.
Alkali metal cyanides suitable for the reaction according to the invention are e.g. Sodium or potassium cyanide.
The reaction of the compounds of formula II with an alkali metal cyanide can be carried out, for example, in an organic solvent which is inert under the reaction conditions and is expediently carried out in an aprotic, polar solvent, such as dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide or acetonitrile, optionally in a mixture with a small proportion of water.
It is advantageous to work at an elevated reaction temperature, e.g. between approx. 50 and 100o.
The reaction time depends on the other reaction parameters. If the reaction conditions are well chosen, the reaction is complete after about 12 to about 72 hours.
The dealkylation of the compounds of the formula I is carried out analogously to methods known for the dealkylation of analogous compounds. Compounds of the formula I in which R is methyl are advantageously used. A particularly suitable process variant is that of T. Fehr et al. Demethylation method described [Helv.
chim. acta 53, 2197-2201 (1970)]: According to this process variant, compounds of the formula I are treated with cyanogen halide, in particular cyanogen bromide, and the cyano group is split off from the 6-cyano compounds thus obtained by reductive methods.
The reaction with cyanogen bromide is conveniently carried out in an inert organic solvent, e.g. a chlorinated aliphatic hydrocarbon such as methylene chloride. It is convenient to work at room temperature or slightly elevated temperature. The implementation takes about 1-15 hours.
The reduction of the 6-cyano compounds thus obtained is expediently carried out using zinc in glacial acetic acid.
It is advantageous to work with heating, for example to 100 '. The reaction time depends on the reaction temperature; for a reaction temperature of 100 it is, for example, 24 hours.
The reaction products can be worked up by methods known per se. The compounds of the formula I obtained in this way can also be isolated and purified by known methods.
The compounds of formula II are new. You can, starting from the corresponding 9,10-dihydro-iso-lysergic acid I of the formula
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where X and R have the above meaning can be obtained.
By reducing the compounds of the formula VI, for example using lithium aluminum hydride, compounds of the formula are obtained
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where X and R have the above meaning.
Treatment of the compounds of the formula VII with phosphorus oxychloride gives the corresponding 8 chloromethyl compounds of the formula II.
Analogously, the bromination of the compounds of formula V, for example with phosphorus tribromide or triphenylphosphine dibromide, gives the corresponding 8-bromomethyl compounds of formula II.
By reacting the compounds of formula VII with sulfonic acid chlorides, the corresponding sulfonic acid esters of formula II are obtained.
Of the compounds of formula VI, the compound of formula is
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known.
The other compounds of formula VI can be obtained as follows, starting from 6-nor-9,10-dihydrolysergic acid-I:
Treatment at elevated temperature of 6-nor9,10-dihydrolysergic acid-I with potassium hydroxide or an alkali metal alcoholate in higher alcohols produces a mixture of 6-nor-9,10-dihydrolysergic acid-I and 6-nor 9, 10-dihydroisolysergic acid -I.
From this reaction mixture, the 6-nor-9,10-dihydroisolysergic acid-I (compound of the formula VI, in which X and Rl are hydrogen), owing to its better solubility in water, can easily be separated by fractional crystallization of 6-nor9,10-dihydrolysergic acid .
For the preparation of the 6-nor-6-alkyl compounds of the formula VI, the procedure is, for example, that the mixture of 6-nor-9,10-dihydrolysergic acid and 6-nor-9,10-dihydroisolysergic acid obtained by the above process is esterified, preferably to the methyl esters, these are converted into the corresponding 6 nor-6-alkyl esters and the esters thus obtained by saponification into the corresponding 6-nor-6-alkyl acids using known alkylating agents, for example alkyl bromide, alkyl iodide or a dialkyl sulfate. From this mixture, the 6-nor-6-alkyl-9,10-dihydroisolysergic acid-I (a compound of the formula VI, in which X is hydrogen and R 1 is alkyl having 1-4 carbon atoms) can easily be removed because of its better solubility in water be separated.
The 2-chloro or 2-bromo compounds of the formula VI are obtained by treating the mixture obtained by the above process with 6-nor-9,10-dihydrolysergic acid ester and 6-nor-9,10-dihydroisolysergic acid ester optionally alkylated in the 6-position a positive halogenating agent such as N-chloro- or N-bromosuccinimide and saponification of the esters thus obtained. Isolation from the mixture of 2-chloro- or 2-bromo-9,10-dihydroisolysergic acid thus obtained can also be carried out by fractional crystallization. The compounds of formula VI are more soluble in water than the corresponding 9,10-dihydrolysergic acid.
The latter process steps, the N-alkylation in the 6-position and the chlorination or bromination in the 2-position of the ergoline structure, can also be carried out in a later phase of the synthesis.
The compounds of the formula II required as the starting product can also be obtained by stereoselective hydrogenation of methyl A7'5-lysergate with a platinum catalyst, reduction of the 9,10-dihydro-isolysergic acid methyl ester I thus obtained with lithium aluminum hydride and conversion of the compound of the formula VII thus obtained into the R1 is methyl and X is hydrogen, into the desired compounds of the formula II by the methods already described in the description (ie dealkylation, alkylation in the 6-position and substitution by chlorine or bromine in the 2-position of the ergoline I skeleton ) receive.
The compounds of formula I and their acid addition salts have not previously been described in the literature. They have interesting pharmacodynamic properties in animal experiments and can therefore be used as a remedy.
In particular, these compounds show a dopamine receptor-stimulating effect. The dopaminergic properties could be determined in rats in which a unilateral violation of the nigro-neostriatal dopamine web was produced by a 6-hydroxydopamine injection into the substantia nigra, with doses between approximately 0.05 and 3 mg / kg [method according to U. Ungerstedt, Acta physiol. scand.
Suppl. 367, 69-93 (1973)]. After administration of the active ingredient, a clear activation was recognizable by the fact that the rats rotated in the direction of the undenervated side.
Furthermore, a pronounced antagonism of reserpine-induced catalepsy could be demonstrated in mice with doses between approximately 0.1 and 3.0 mg / kg.
Due to their dopaminergic properties, the new substances can be used to treat Parkinsonism.
For the above-mentioned application, the dose to be used naturally varies depending on the substance used, the type of administration and the desired treatment. In general, however, satisfactory results are achieved with doses of approximately 0.1 to 10 mg / kg body weight; administration can be carried out with one dose daily or, if necessary, in several partial doses. For larger mammals, the daily dose is in the range of about 0.5 to 100 mg of the substance, suitable dosage forms for e.g.
Oral applications generally contain about 0.3 to 100 mg of active substance in addition to solid or liquid carriers or diluents.
The compounds of the formula I or
their physiologically tolerable salts are administered alone or in a suitable pharmaceutical form with pharmacologically indifferent substances.
If the production of the starting products is not described, they are known or can be produced by methods known per se or analogously to the methods described here or analogously to methods known per se.
In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 6-Methyl-8cr-cyanomethyl-ergoline-I
3.35 g (10 mmol) of 6-methyl-8ct-mesyloxymethyl-ergoline-I are dissolved in 20 ml of dimethylformamide and a solution of 3.25 g of potassium cyanide (50 mmol) in 4 ml of water is added. After 48 hours at 80 ", the mixture is poured into excess 2N sodium carbonate solution and filtered from the precipitate, which, after drying in air, is chromatographed on 150 g of aluminum oxide of activity II-III. The title compound is eluted with 0.2% methanol in methylene chloride and crystallizes out Methanol (m.p. 16cr162 ", [a] 2D0 = -96 (c = 0.3, dimethylformamide).
The 6-methyl-8a-mesyloxymethyl-ergoline-I required as the starting material is obtained as follows:
A stirred suspension of 2.56 g (10 mmol) of 9.10 dihydro-isolysergol-I [Helv. chim. acta Vol. 32, 1947 (1949)] in 15 ml abs. Pyridine and 25 ml abs. Acetonitrile is added dropwise with a solution of 1.95 ml (25 mmol) of methanesulfonyl chloride in 5 ml of abs. At a reaction temperature which is kept below 10o. Acetonitrile was added and the mixture was stirred at room temperature for one hour. For working up, the mixture is cooled to 00, diluted with methanol until a clear solution has formed, and, after alkaline vacuums, distributed between 2N ammonia and methylene chloride.
After drying and evaporating the combined organic phases, the 6-methyl-8amethanesulfonyloxymethyl-ergolin-I crystallizes from ethanol (mp. 139 141; [a] D = -54.6 "(c = 1, dimethylformamide).
Example 2
6-isopropyl-8 o-cyanomethyl-ergoline-I
The procedure is analogous to Example 1 and the title compound is obtained by reacting 6-isopropyl-8a-mesyloxymethyl-ergoline-I with potassium cyanide. After working up and purifying as in Example 1, the title compound crystallizes from ethanol. [Mp. 209 "(dec.), [A] D = -93.2" (c = 1, methylene chloride)].
The 6-isopropyl-8-a-mesyloxymethyl-ergoline-I required as the starting product is obtained as described in Example 1 using 6-nor-6-isopropyl-9, 10-dihydro-isolysergol-I. The latter starting material is obtained as follows:
1.4 g (35 mmol) of potassium metal are carefully dissolved in 200 ml of n-butanol, mixed with 2.56 g (10 mmol) of 6-nor-9,10-dihydrolysergic acid and heated under reflux for 12 hours. For working up, 40 ml of 1N hydrochloric acid are added with cooling and the mixture is evaporated to the dry state in a vacuum.
The residue is then suspended in 300 ml of absolute methanol and anhydrous hydrogen chloride gas is passed in with stirring and cooling until the resulting solution is approximately 6M. After standing at room temperature for 12 hours, the mixture is again evaporated to dryness, neutralized with saturated sodium bicarbonate solution and extracted 3 times with 100 ml of methylene chloride which contains 5% methanol. After drying over sodium sulfate and evaporation of the solvent, the crude product is dissolved in 50 ml of absolute acetonitrile, mixed with 6.8 g (40 mmol) of isopropyl iodide and heated under reflux for 14 hours. The solvent is then stripped off. The residue is refluxed with a solution of 1.12 g (20 mmol) of potassium hydroxide in 100 ml of methanol for 4 hours and, after dilution with 400 ml of water, adjusted to pH 7 with glacial acetic acid.
After concentration in vacuo, the pure 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydrolysergic acid of mp. 290 "(decomp.), [A] D = -101 '(c = 0.6 methanol) crystallizes. The filtrate is obtained by fractional crystallization then the 6 nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-isolysergic acid I of mp. 269 275 (dec.), [2D0 = -24.6 "- (c = 1, methanol); a] p = -19.50 (c = 1, pyndine).
2.98 g (10 mmol) of 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-isolysergic acid-I are added in portions to a stirred suspension of 1.9 g (50 mmol) of lithium aluminum hydride in 300 ml of absolute tetrahydrofuran 2 hours at room temperature and then 2 hours at 60 more. For working up, the mixture is cooled, slowly diluted with 6 ml of water and filtered. The residue is extracted hot several times with a mixture of 10% methanol in methylene chloride. The combined filtrates are dried over sodium sulfate and evaporated. It crystallizes 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-isolysergol-I (ie 6-isopropyl-8 a-hydroxymethyl-ergoline-I) from ethanol with an mp of 190-192, [op = -58.8 "(c = 0.9 pyridine).
The procedure is analogous to Examples 1 and 2 and the following compounds of the formula I are obtained using the corresponding compounds of the formula II: Example X R mp.
No.
3 Cl - CH3 of hydrochloride 267-268 "4 H C2Hs 182" (base)