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Pyrimidinbasen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine vorzugsweise niedere Alkylgruppe ist und
R2 und R3 zusammen mit den Kohlenstoffatomen 5 und 6 des Hexahydropyrimidinringes
einen drei- oder viergliedrigen cycloaliphatischen Rest mit bis zu 10, vorzugsweise
bis zu 6 Kohlenstoffatomen, und R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, vorzugsweise
eine niedere Alkylgruppe, oder eine Benzhydrylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Säureanhydrid der allgemeinen Formel
worin R1 bis R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem 3 Amin der allgemeinen
Formel H2NR4, worin R4 dasselbe wie oben bedeutet, oder einen Diester der entsprechenden
Dicarbonsäure tu dem entsprechenden Säureimid umsetzt, danach das Säureimid durch
Hydrazinolyse in das entsprechende Säureamidhydrazid UberrUhrt,
das
so erhaltene Produkt mit einem Nitrit oder salpetriger Säure in das Säureamid-azid
umwandelt und dieses schließlich durch Erwärmen Uber das entsprechende Säureamid-isocyanat
in die Verbindung der allgemeinen Formel I überfUhrt.
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Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren erhältlichen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
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Das erfindungsgemäße Verfahren eröffnet eine neue Möglichkeit, Pyrimidinbasen
auch sehr komplizierter Struktur in überraschend einfacher Weise und hoher Ausbeute
herzustellen. Die Verbindungen der Formel I sind dadurch überhaupt zum ersten Mal
zugKnglich geworden.
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Die Reaktion des Säureanhydrids mit dem Amin erfolgt in an sich bekannter
Weise. Die Hydrazinolyse wird vorzugsweise in Alkohol bzw. einem Alkohol/Benzol-Gemisch
in der Kälte bei etwa OOC durchgeführt. Die Umwandlung des Säureamid-hydriazids
in das Säureamidazid kann z.B. mit einem Alkylnitrit wie tertiärem Butylnitrit in
einem inerten Lösungsmittel, wie Xthylenglykoldimethyläther oder Methylenchlorid,
in Gegenwart einer starken Säure in der Kälte, z. B. bei -200C, geschehen. Die Stickstoffabspaltung
aus dem Säureamid-azid, die zur Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) führt, erfolgt zweckmäßig in einer Stufe, ohne Isolierung des Isocyanates, in
einem höhersiedenden, inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Dioxan.
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen gute cytotoxische,
antivirale und enzymhemmende Wirkungen.
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B e i s p i e l 1 10 g cis-Cyclopropan-1,2-dicarbonsäureanhydrid werden
mit 10 ml 25%-iger wässriger Ammoniaklösung in kleinen Portionen und unter Kählung
versetzt. Dann wird im Vakuum das Wasser abgezogen und cicr verbleibende Rückstand
1 Stunde bei 1800C gerührt. Danach wird im Kugelrohr destilliert (Lurtbad 18o -
2000C, 12 Torr).
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Man erhält 9,0 g (91 % d.Th.) cis-Cyclopropan-1,2-dicarboximid vom
Schmelzpunkt 92 - 93°C.
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5 g der erhaltenen Verbindung werden in 40 ml Athanol gelöst.
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Dazu werden 2,25 g Hydrazinhydrat (100%-ig) in 10 ml äthanol gegeben.
Nach Stehen Uber Nacht im Eisschrank saugt man die abgeschiedenen Kristalle ab.
Man erhält 5,5 g ( 85 % d.Th.) cis-2-Carboxamido-cyclopropan-carbonsäurehydrazid
vom Schmelzpunkt 160 - 162°C (aus Athanol).
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1 g des erhaltenen Hydrazids wird in 7 ml Methylenchlorid und 3 ml
Ather/HCl (4,8 Mol HC1 pro Liter) suspendiert. Bei -20°C werden 750 mg tert. - Butylnitrit
in 5 ml Melthylenchlorid im Laufe von 10 Minuten zugetropft. Dann wird bei -20°C
10 minuten gerührt. Die Lösung ist klar und schwach gelb gefärbt. Darauf wird auf
etwa OOC erwärmt und mit einem Brei aus 10 g NaHCO3 und 5 ml Wasser neutralisiert.
Die Zugabe des Breis erfolgt in kleineren Portionen und unter gutem Rühren der Lösung.
Nach beendeter Neutralisation setzt man 100 ml Methylenchlorid zu, dekantiert, wäscht
den anorganischen Brei noch zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid, trocknet die vereinigten
organischen Phasen und zieht das Lösungsmittel bei 2500 Wassertemperatur bei 12
Torr ab. Man erhält ein Gramm cis-2-Carboxamido-cyclopropancarbonsäureazid als öliges
Produkt, das leicht kristallisiert.
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Die Ausbeute beträgt 93 % der Theorie.
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1 g des erhaltenen Azids wird in 35 ml absolutiertem Dioxan 45 Minuten
unter RUckfluß gekocht. Nach AbkUhlen der Lösung und Einengen der Mutterlauge erhält
man insgesamt 520 mg (76 % der Theorie) 5,6-Methylen-dihydrouracil vom Schmelzpunkt
248 bis 253°C (aus Dioxan, Zersetsung).
Analyse (C5H6N2°2) Ber.
c 47,6 H 4,76 N 22,2 Gef. c 47,4 H 4,62 N 21,9 Beispiel 2 10 g cis-Cyclopropan-1,2-dicarbonsäureanhydrid
werden portionsweise und unter KUhlung mit 12 ml 35 k-iger Methylaminlösung versetzt.
Dann wird im Vakuum das Wasser abgezogen und der Rückstand eine Stunde bei 1800C
gerührt. Danach wird im Kugelrohr sublimiert (Luftbad 190 bis 22O0C, 12 Torr).
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Man erhält 10,6 g ( 95 % der Theorie) N-Methyl-cis-cyclopropan-1,2-dicarboximid
vom Schmelzpunkt 105 bis 1060C.
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10 g des erhaltenen Imids werden in 160 ml Methanol gelöst und mit
einer Lösung von 4,5 g Hydrazinhydrat in 15 ml Methanol versetzt. Nach Stehen bei
Raumtemperatur Uber Nacht wird mit 100 ml Äther verdUnnt. Eine Kristallfraktion
( 7 g) erhalt man nach Abkühlung auf OOC. Durch Einengen der Mutterlaugen und vorsichtiges
Behandeln mit Äther läßt sich eine weitere Fraktion gewinnen. Insgesamt erhält man
so 12 g kristallisiertes cis-2-(Methylcarboxamido)-cyclopropan-carbonsäurehydrazid
vom Schmelzpunkt 140°C (aus Äthanol). Die Ausbeute beträgt 90 % der Theorie.
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5,2 g des so erhaltenen Hydrazids werden in 30 ml Methylenohlorid
und 15 ml Xther/HCl (18,7 g HC1 in 100 ml Äther) bei -200C suspendiert. Dazu wird
die Lösung von 3,5 g tert.- Butylnitrit in 10 ml Methylenchlorid im Luafe von 10
Minuten getropft @. Man rührt noch 10 Minuten bei -20°C und arbeitet wie im 1. Beispiel
beschrieben auf. Man erhält 5,2 g cis-2-(Methylcarboxamido)-cyclopropancarbonsäureazid,
das sofort kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 94 % der Theorie.
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1,45 g des so erhaltenen Azids werden in 25 ml absolutiertem Dioxan
30 Minuten unter RUckfluß gekocht, wobei Stickstoffentwicklung auftritt. Anschließend
wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der RUckstand im Kugelrohr bei 180-220°C
destilliert. Man erhält 700 mg ( 58 der Theorie) Rohprodukt.
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Nach Umkristallisieren aus Essigester erhält man daraus 3-Methyl-5,6-melthylen-dihydrouracil
in schönen Kristallen.
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Der Schmelzpunkt beträgt 153 - 154°C Analyse (C6H8N202) Ber. c 51,4
H 5,72 N 20,0 Gef. C 51,5 H 5,81 N 19,8 Beispiel 3 4,2 g cis-Cyclopropan-1, 2-dicarbonsäureanhydrid
werden mit 7,6 g frisch destilliertem Benzhydrylamin versetzt.
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Nach vorübergehender Verflüssigung rekristallisiert das Gemisch. Es
wird zunächst 15 Minuten auf dem Wasserbad und dann 1 Stunde auf dem Ölbad bei 1800C
erhitzt. Dann destilliert man im Kugel rohr (Luftbad 200 bis 250°C, 0,1 Torr). Man
erhält 8,7 g (84 % der Theorie) N-Benzydrylcis-cyclopropan-1, 2-dicarboximid, welches
nach Umkristallisieren aus Aceton/Ather bei 169 - 17O0C schmilzt.
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4,8 g des erhaltenen amids werden in 125 ml Benzol und 75 ml Ethanol
verteilt. Zu der Suspension gibt man 5 g Hydrazinhydrat in 15 ml Ethanol und rührt
bei Raumtemperatur. Nach einer Stunde hat sich eine klare Lösung gebildet, aus der
bei Stehen über Nacht 4,5 g (84 % der Theorie) c is-2-(Benzhydrylcarboxamido) -cyclo-propan-carbonsäurehydrazid
ausfallen. Der Schmelzpunkt beträgt nach Umkristallisieren aus Athanol 208 - 2100C.
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6,3 g des Hydrazids werden in 19 ml Ather/HCl (18,7 g Hcl in 100 ml
Äther) und 45 ml Methylenchlorid gelöst.
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Bei -20°C werden 2,2 g tert.-Butylnitrit in 20 ml Methylenchlorid
zugetropft. Unter Hellbraunfärbung tritt Lösung ein.
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Die weitere Aufarbeitung des Azides geschieht wie in Beispiel 1 beschrieben.
Man erhält 5,4 g (83 % der Theorie)kristallines cis-2-(Benzhydrylcarboxamido)-cyclopropan-carbonsäureazid.
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5,4 g des Azids werden in 100 ml Toluol erwärmt. Bei etwa 700C bildet
sich in der zunächst klaren Lösung ein Niederschlag, der sich bei 95 - 1000C wieder
auflöst. Gleichzeitig setzt auch Stiokstoffentwicklung ein. Bereits in der, Hitze
fällt ein
Niederschlag aus, der nach dem Erkalten abgesaugt wird.
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Beim Einengen der Mutterlauge erhält man weitere Kristalle.
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Die Ausbeute beträgt 3 g (61 ß der Theorie) 3-Benzhydryl-5,6-methylendihydrouracil,
welches nach zweimaliger Umkristallisation aus Aceton bei 245 - 2470C schmilzt.
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Analyse (C18H16N2O2) Ber. C 74,0 H 5,48 N 9,59 Gef. C 74,0 H 5,40
N 9,64 Be is piel 4 7>9 g 1-Methyl-cyclopropan-cis-1,2-dicarbonsäureanhydrid
werden in 10 ml 25%-iger wässriger Ammoniaklösung gelöst.
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Dann wird im Vakuum das Wasser abgezogen und der verbleibende RUckstand
eine Stunde bei 1800C gerUhrt. Danach wird im Kugelrohr destilliert s Luftbad 180
- 2000C, 12 Torr).
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Man erhält 7 g ( 90 % der Theorie) l-Methyl-cyclopropancis-1,2-dicarboximid
vom Schmelzpunkt 114 - 1150C.
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6,6 g des erhaltenen Imids werden in 40 ml Ethanol unter Zugabe von
2,8 g Hydrazinhydrat bei Raumtemperatur gerührt, bis nach etwa 10 Minuten eine klare
Lösung entsteht. Man läßt die Lösung über Nacht bei 40C stehen und saugt die ausgefallenen
Kristalle ab. Man erhält 4 g ( 48 % der Theorie) 2-Methyl-cis-2-carboxamido-cyclopropancarbonsäurehydrazid
vom Schmelzpunkt 160 - 162°C.
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4 g der erhaltenen Verbindung werden in 30 ml Xthylenglykoldimethyläther
suspendiert. Bei -200C werden 10 ml Xther/HCl (20 g HC1 in 100 ml Äther) zugegeben.
Darauf tropft man bei -200C 2,8 g tert-Butylnitrit, in 10 ml Äthylenglykol dimethyläther
gelöst, im Laufe von 10 Minuten zu. Man erwärmt die Lösung auf Raumtemperatur und
neutralisiert mit Natriumhydrogencarbonat-Brei. Dann gibt man 200 ml Essigsäureäthylester
hinzu, dekantiert und wäscht den Hydrogencarbonat-Brei noch zweimal mit je 50 ml
Essigsäureäthylester.
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Die vereinigten Essigsäureesterphasen werden mit Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum bei 3°°C (Außentemperatur) eingedampft.
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Man erhält 2-Methyl-cis-2-carboxamidocyclopropancarbonsäureazid in
langen Nadeln.
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Die Ausbeute beträgt 3,8 g (89 % der Theorie).
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3,8 g des erhaltenen Acids werden in 100 ml absolutiertem Toluol auf
lOO0C erwärmt. Nach Beendigung der lebhaften Stickstoffentwicklung wird noch 30
Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert.
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Man erhält 2,5 g (70 ß der Theorie) cis-5,6-Methylen-5-methyldihydrouracil,
welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 262 - 2630c schmilzt.
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Be is oiel 5 20 g cis-Cyclobutan-1,2-dicarbonsäureanhydrid (Schmelzpunkt
78 - 850C) werden in 50 ml 25%-iger wässriger Ammoniaklösung unter Kühlung gelöst.
Dann wird im Vakuum das Wasser abgezogen und der verbleibende kristalline Rückstand
eine Stunde lang bei 1900C gerührt. Danach wird im Kugelrohr destilliert (Luftbad
2200C, 12 Torr). Man erhält 18>5 g (93 % der Theorie) Cyclobutan-cis-1,2-dicarboximid.Der
Schmelzpunkt beträgt 124 -129°C.
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18,3 g der erhaltenen Verbindung werden mit 8 g Hydrazinhydrat in
100 ml Äthanol bei Raumtemperatur gerührt, bis eine klare Lösung entsteht.Nach Stehen
über Nacht bei 40C wird der Niederschlag abfiltriert. Man erhält 17 g (74 % der
Theorie) cis-2-Carboxamido-cyclobutancarbonsäurehydrazid vom Schmelzpunkt 172 -
174°C.
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10 g des erhaltenen Hydrazids werden in 60 ml Äthylenglykoldimethyläther
bei -20°C mit 20 ml Äthyl/HCl (20 g HCl in 100 ml Äther) versetzt. Bei -20°C werden
dann 7,0 g tert.-Butylnitrit in 20 ml Äthylenglykoldimethyläther zugetropft. Die
Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 4. Man erhält 10,7 g cis-2-Carboxamido-cyclo
butancarbonsäurea zid in praktisch quantitativer Ausbeute.
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10>5 g des Azidswerden in 100 ml absolutiertem Toluol auf 1000C
erwärmt. Nach Beendigung der lebhaften Stickstoffentwicklung wird noch 30 Minuten
unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen erhält man durch Absaugen 6,5 g (73 ffi
der Theorie,
bezogen auf das Hydrazid) cis-5,6-Dimethylen-5,6-dihydrouracil,
welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 256 - 2570C schmilzt.
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Beispiel 6 2,25 g cis-Cyclopropan-1,2-dicarbonsäurediäthylester werden
mit 100 ml 25%-iger wäßriger Ammoniaklösung und 20 ml Methanol 8 Stunden auf 1000C
erwärmt. Die nun homogene Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedamprt. Der RUckstand
wird zwei Stunden auf 1800C erhitzt und dann im Kugelrohr destilliert. Ausbeute
1,3 g ( 97 % der Theorie) cis-Cyclopropan-1,2-dicarboximid.
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Das Imid wird wie in Beispiel 1 beschrieben weiter verarbeitet.
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B e 1 s p i e 1 7 21 g eines zu 93 % aus 1-Methyl-cyclopropan-cis-1,2-dicarbonsäurediäthylester
(Bull.Soc.chim.France 1964, 5.2462) bestehenden Estergemisches werden in 300 ml
25%-iger wäßriger Ammoniaklösung 40 Stunden bei 90°C gerührt. Die Lösung ist dann
homogen und wird im Vakuum eingedampft.
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Das zurückbleibende farblose, zähe 01 wird 1 Stunde auf 1900C erhitzt
und dann im Kugelrohr destilliert. (Luftbad 180 - 2000C, 12 Torr).
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Das Destillat wird in Aceton gelöst und filtriert. Das Filtrat wird
durch Einengen und Behandeln mit Xther zur Kristilisation gebracht.
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Ausbeute 7 g l-Methyl-cyclopropan-cis-l,2-dicarboximid (57%, bezogen
auf den eingesetzten cis-Ester-Anteil). Das Imid wird wie in Beispiel 4 beschrieben
weiter verarbeitet.