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Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen l-Aryl-5- (p-nied. Alkoxyphenyl)- - pyrrol-2-propionsäureverbindungen der Formel I :
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sowie von Salzen und niedrigen Alkylestern der genannten Verbindungen. In der obigen Formel bedeutet
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fluorphenyl, o-Methylthiophenyl, 4-Fluor-m-tolyl, a-Naphthyl oder o-Fluorphenyl. Die niedrigen Alkylreste sind solche, die nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome, enthalten.
Erfindungsgemäss können l-Aryl-5- (p-nied. Alkoxyphenyl) -pyrrol-2-propionsäuren der obigen Formel I und Salze und niedrige Alkylester der genannten Verbindungen durch Umsetzung von 6-Aroyl- - 4-oxohexanonsäureverbindungen der Formel H :
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oder deren Salzen oder niedrigen Alkylestern mit Verbindungen der Formel III :
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worin Ar wie oben definiert ist, hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol, Essigsäure, Äthanol, wässerigem Äthanol, Dioxan, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran oder Mischungen davon durchgeführt werden. Toluol wird als Lösungsmittel bevorzugt. In Fällen, in denen einer der Reaktionsteilnehmer bei Reaktionstemperatur eine Flüssigkeit ist, kann das Verfahren auch ohne Zugabe eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Ein Katalysator, wie p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Äthansulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure oder andere starke Säuren, können zu der Reaktionsmischung zugefügt werden. Das Verfahren wird normalerweise unter Verwendung von annähernd äquimolaren Mengen der Reaktionsteilnehmer oder von einem mässigen Überschuss eines der beiden durchgeführt. Die Temperatur, bei welcher die Reaktion durchgeführt wird, ist nicht kritisch. Ein Bereich von etwa 50 bis 2000C ist zufriedenstellend, wobei der bevorzugte Temperaturbereich bei 80-120 C liegt.
Je nach den besonderen Reaktionsteilnehmern und der Temperatur schwankt die für die Durchführung der Reaktion erforderliche Zeit von einigen Minuten bis zu einigen Tagen. Wenn Toluol bei der Rückfluss- temperatur eingesetzt wird, ist die Reaktion gewöhnlich in weniger als 24 h im wesentlichen beendet.
Das Produkt kann in Form einer Carbonsäure oder eines Salzes oder Alkylesters davon isoliert werden.
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Die Carbonsäuren können durch Umsetzung mit einer Vielfalt von organischen oder anorganischen Basen in Salze umgewandelt werden. Nichttoxische Salze werden durch Umsetzung mit Basen, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Natriumcarbonat, Ammoniak, 2"Hydroxyäthylamin oder Cholin, gebildet. Die Salze können durch Behandlung einer wässerigen Lösung des Salzes mit einer Mineralsäure in die freien Carbonsäuren umgewandelt werden. Die Carbonsäuren können durch Veresterung z. B. durch Erhitzen der Carbonsäure in einem eine kleine Menge einer starken Säure enthaltenden niedrigen Alkanol, in ihre niedrigen Alkylester umgewandelt werden. Die niedrigen Alkylester können durch Hydrolyse, z.
B. durch Erhitzen in wässerigem Methanol mit Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd und anschliessendes Ansäuern der Mischung, in die freien Carbonsäuren umgewandelt werden.
Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten 6-Aroyl-4-oxohexanonsäuren sind bekannt oder können nach in der Literatur bereits beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt werden. Zum Beispiel wird ein p-Alkoxyacetophenon mit 2-Furaldehyd der Formel IV :
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kondensiert, wobei ein 3-(2-Furyl)-4'-alkoxyacrylophenon erhalten wird, welches mit konzentrierter Salzsäure in Äthanol und anschliessend mit verdünnter Säure umgesetzt wird. wodurch eine 6- (p-Alkoxy- benzoyl)-4-oxohexanonsäure entsteht. Die 6- (p-Alkoxybenzoyl)-4-oxohexanonsäuren können durch milde Behandlung mit einer Base oder mit einem milden Veresterungsmittel in ihre Salze und niedrigen Alkylester übergeführt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte sind als pharmakologische Mittel und als chemische Zwischenprodukte wertvoll. Sie sind hypocholesteremische Wirkstoffe und zur Herabsetzung des Blutcholeste- rolspiegels von Wert, wobei sie verhältnismässig frei sind von östrogenen Nebeneffekten. Sie sind sowohl bei oraler als auch parenteraler Verabreichung wirksam. Orale Verabreichung wird bevorzugt. Sie können entweder in Form der freien Säure oder in Form eines Salzes oder niedrigen Alkylesters verwendet werden, je nach den gewünschten Löslichkeitseigenschaften.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel l : Eine Lösung von 10, 0g 6-(p-Methoxybenzoyl)-4-oxohexanonsäure, 4, 7 ml 2, 6-Dimethylanilin und 10 mg p-Toluolsulfonsäure in 50 ml Toluol wird 16 h unter kontinuierlicher Entfernung des im Kondensat gebildeten Wassers unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und mit Petroläther verdünnt, und die sich abscheidende unlösliche 1-(2,6-Xylyl)-5-(p-methoxyphenyl)-pyrrol- - 2-propionsäure wird gesammelt und mit Petroläther gewaschen ; Fp. 129-132 0C nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol.
Eine Suspension von 5 g 1- (2, 6-Xylyl)-5- (p-methoxyphenyl)-pyrrol-2-propionsäure in 250 m1 warmem Wasser wird mit 143 ml 0, In-Natriumhydroxydlösung titriert und die so erhaltene Lösung filtriert.
Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und man erhält das Natriumsalz der 1- (2, 6-Xylyl) 5- (p-meth- oxyphenyl)-pyrrol-2-propionsäure. Das Kalium-, Ammonium- bzw. #thanolaminsalz können durch Um-
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lösung hergestellt werden.
Niedrige Alkylester der 1-(2,6-Xylyl)-5-(p-methoxyphenyl)-pyrrol-2-propionsäure werden durch Erhitzen der Säure in einem eine kleine Menge p-Toluolsulfonsäure enthaltenden niedrigen Alkanol hergestellt ; Methylester : Fp. 79 - 800C : Äthylester : Fp. 39-400C.
Beispiel 2 : Eine Lösung von 11, 5g 6-(p-#thoxybenzoyl)-4-oxohexanonsäure, 5, 2 ml 2, 6-Di- methylanilin und 10 mg p-Toluolsulfonsäure in 50 ml Toluol wird 26 h unter kontinuierlicher Entfernung des im Kondensat gebildeten Wassers unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, und
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aus wässerigem Äthanol.
Eine Lösung von 2,0 g der 1-(2,6-Xylyl)-5-(p-äthoxyphenyl)-pyrrol-2-propionsäure, 10, 0 m1 absolutem Äthanol und 0, 1 g p-Toluolsulfonsäure wird 4 h unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird konzentriert und der sich abscheidende unlösliche 1-(2,6-Xylyl)-5-(p-äthoxyphenyl)-pyrrol-2-propionsäure- äthylester wird gesammelt ; Fp. 82 - 830C nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol. Nach der gleichen Arbeitsweise, unter Verwendung von Methanol an Stelle des Äthanols, wird der entsprechende Methylester erhalten ; Fp. 86-880C.
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Eine Mischung von 1 g des 1-(2,6-Xylyl)-5-(p-äthoxyphenyl)-pyrrol-2-propionsäureäthylesters, 0, 5 g Kaliumhydroxyd und 25 ml 500lige wässerigem Methanol wird 2 h unter Rückfluss erhitzt und mit 75 ml Wasser verdünnt. Die erhaltene Lösung des Kaliumsalzes der l- (2, 6-Xylyl)-5- (p-äthoxyphenyl)- - pyrrol-2-propionsäure wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und die unlösliche 1- (2, 6-Xylyl)- - 5- (p-äthoxyphenyl)-pyrrol-2-propionsäure wird gesammelt ; Fp. 144-146 C nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden : Äquimolare Mengen von p-Äthoxyacetophenon und 2-Furaldehyd werden unter Rühren und Kühlung von aussen allmählich zu einer zuigen Lösung von Natriummethoxyd in Methanol zugefügt, wobei 4'-Äthoxy-3- (2-furyl)-acrylophenon erhalten wird ; Fp. 78-800C. Diese Verbindung wird sodann mit ihrer fünffachen Gewichtsmenge einer Lösung von 4 Vol.-Teilen Äthanol zu 1 Vol.-Teil Salzsäure etwa 5 h, oder bis das Äthanol abdestilliert ist, gekocht, und der Rückstand wird mit 10-bijziger wässeriger Salzsäure gekocht.
Alternativ kann die Verbindung mit ihrer etwa fünffachen Gewichtsmenge einer Lösung von 2 Vol.-Teilen Äthanol zu 1 Vol.- Teil Salzsäure etwa 16 h gekocht, das Äthanol abdestilliert und der Rückstand mit einer Mischung von 4 Teilen Wasser, 1 Teil Salzsäure und 1 Teil Essigsäure gekocht werden. Das Produkt ist 6- (p-Äthoxybenzoyl)-4-oxohexanonsäure ;Fp.129-131 C.
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Die Mischung wird gekühlt, und die sich abscheidende unlösliche 1- (o-Methoxyphenyl)-5- (p-methoxy- phenyl)-pyrrol-2-propionsäure wird gesammelt und mit wässeriger Essigsäure gewaschen ; Fp. 171-173 C nach Kristallisation aus Benzol.
Durch Umsetzung mit den entsprechenden Basen werden die folgenden Salze erhalten : Natriumsalz (mit Äthanol aus der Kristallisation) zersetzt sich ab 1700C ; Calciumsalz (Monohydrat) wird ab 1700C dunkel, zersetzt sich ab 2350C ; Äthanolaminsalz ; Fp. 118 - 120 C; Diäthanolaminsalz; Fp. 125 - 1260C ; Triäthanolaminsalz, Fp. 68-70 C.
Die niedrigen Alkylester der 1-(o-Methoxyphenyl)-5-(p-methoxyphenyl)-pyrrol-2-propionsäure werden durch Erhitzen der Säure in einem eine kleine Menge p-Toluolsulfonsäure enthaltenden niedrigen Alkanol hergestellt ; Methylester, Fp. 105 - 106 C ; Athylester, Fp. 93 - 95 C.
Beispiel 4 : Eine Lösung von 7, 0g 6-(p-Methoxybenzoyl)-4-oxohexanonsäure und 2, 5 ml p-Fluoranilin in 35 ml Toluol wird 2 h unter kontinuierlicher Entfernung des in demKondensat gebildetenWas- sers unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird gekühlt und die sich abscheidende unlösliche 1- (p-Fluorphenyl)-5-(p-methoxyphenyl)-pyrrol-2-propionsäure wird auf einem Filter gesammelt und mit Benzol und Petroläther gewaschen ; Pp. 163 - 1660C nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol.
Setzt man an Stelle des p-Fluoranilins eine äquivalente Menge von 2,5-Difluoranilin ein, so erhält man nach der obigen Arbeitsweise 1-(2,5-Difluorphenyl)-5-(p-methoxyphenyl)-pyrrol-2-propionsäure; Fp. 130-1320C.
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Methanol und 0. 1 g p-Toluolsulfonsäure wird 4 h unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird konzentriert und abgekühlt, und der sich abscheidende unlösliche 1-(2,5-Difluorphenyl)-5-(p-methoxyphenyl)-pyrrol- - 2-propionsäuremethylester wird gesammelt ; Fp. 69-70 C nach Kristallisation aus Methanol. Der Äthylester wird in ähnlicher Weise durch Erhitzen der freien Säure mit Äthanol, welches eine kleine Menge p-Toluolsulfonsäure enthält, erhalten ; Fp. 59-61 C.
NiedrigeAlkylester der 1- (p-Fluorphenyl)-5-(p-methoxyphenyl)-pyrrol-2-propionsäure werden durch
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luidin in 50 ml Toluol wird 22 h unter kontinuierlicher Entfernung des im Kondensat gebildeten Wassers unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, und die sieh abscheidende unlösliche l- (o- -Tolyl)-5-(p-methoxyphenyl)-pyrrol-2-propionsäure wird gesammelt ; Fp. 130 - 1320C nach Kristallisa- tion aus Äthanol.
Verwendet man an Stelle des o-Toluidins eine äquivalente Menge 3-Chlor-o-toluidin, so erhält man nach der gleichen V erfahrensweise 1-(3-Chlor-o-tolyl)-5-(p-methoxyphenyl)-pyrrol-2-propionsäure; Fp. 136-1380C.
Beispiel 6 : Eine Lösung vonlO, Og6- (p-Äthoxybenzoyl)-4-oxohexanonsäure, 3, 9go-Toluidin und 10 mg p-Toluolsulfonsäure in 50 ml Toluol wird 22 h unter kontinuierlicher Entfernung des im Kondensat gebildeten Wassers unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird gekühlt und die sich abscheidende
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unlösliche 1-(o-Tolyl)-5-(p-äthoxyphenyl)-pyrrol-2-propionsäure wird auf einem Filter gesammelt und mit Benzol und mit Petroläther gewaschen ; Fp. 134 - 1360C nach Kristallisation aus Äthanol.
Niedrige Alkylester der 1-(o-Tolyl)-5-(p-äthoxypheyl)-pyrrol-2-propionsäure werden durch Erhit- zen der Säure mit einem eine kleine Menge p-Toluolsulfonsäure enthaltenden niedrigen Alkanol hergestellt ; Methylester, Fp. 94-96 C ; Äthylester, Fp. 69 - 70 C.
Beispiel 7 : Eine Lösung von 10, 0 g 6-(p-#thoxybenzoyl)-4-oxohexanonsäure, 5,1g 2-Chlor- - 6-methylanilin und 10 mg p-Toluolsulfonsäure in 50 ml Toluol wird 26 h unter kontinuierlicher Entfer- nung des im Kondensat gebildeten Wassers unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und die sich abscheidende unlösliche l- (6-Chlor"o-tolyl)-5- (p-äthoxyphenyl)-pyrrol-2-propionsäure wird auf einem Filter gesammelt ; Fp. 145 - 1470C nach Kristallisation aus Äthanol.
Nach der gleichen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 10, 0 g 6- (p-Methoxybenzoyl)- - 4-oxohexanonsäure und 5, 4 g 2-Chlor-6-methylanilin 1-(6-Chlor-o-tolyl)-5-(p-methoxyphenyl)-pyrrol- - 2-propionsäure : Fp. 143 - 1460C nach Kristallisation aus Isopropylalkohol.
Niedrige Alkylester der 1-(6-Chlor-o-tolyl)-5-(p-äthoxyphenyl)-pyrrol-2-propionsäure erhält man durch Erhitzen der Säure in einem eine kleine Menge p-Toluolsulfonsäure enthaltenden niedrigen Alkanol ; Methylester, Fp. 111-113 () C.
Beispiel 8: Eine Lösung von 10, 0 g 6- (p-Methoxybenzoyl)-4-oxohexanonsäure, 5, 3go-Methyl-
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dem Kondensat gebildeten Wassers 18 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und die sich abscheidende 1-(o-Methylthiophenyl-5-(p-methoxyphenyl)-pyrrol-2-propionsäure wird gesammelt und mit Benzol und Petroläther gewaschen : Fp. 148 - 1490C nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol.
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9 :thioanilin in 25 ml Eisessig wird 6 hunter Rückfluss erhitzt. dann gekühlt und mit 25 ml Wasser verdünnt.
Die sich abscheidende unlösliche 1-(o-Methylthiophenyl)-5-(p-äthoxyphenyl)-pyrrol-2-propionsäure wird gesammelt ; Fp. 158, 5 - 159, 50C nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol.
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sers 3h unter Rückfluss erhitzt.Die Mischung wird gekühlt und die sich abscheidende unlösliche 1-(4-Fluor- -m-tolyl)-5-(p-methoxyphenyl)-pyrrol-2-propionsäure wird gesammelt und mit Benzol und Petroläther gewaschen ; Fp. 122 - 1250C nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol.
Setzt man an Stelle der 6- (p-Methoxybenzoyl)-4-oxohexanonsäure bei obiger Verfahrensweise
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scheidende unlösliche 1-(α-Naphthyl)-5-(p-methoxyphenyl)-pyrrol-2-propionsäure gesammelt und mit Petroläther gewaschen ; Fp. 183, 5 - 1860C nach Kristallisation aus Äthanol.
Nach der oben beschriebenen Verfahrensweise erhält man unter Verwendung von 6- (p-Äthoxyben-
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Die Mischung wird gekühlt und die sich abscheidende unlösliche 1-(o-Fluorphenyl)-5-(p-methoxyphenyl)-pyrrol-2-propionsäure gesammelt und mit wässeriger Essigsäure gewaschen; Fp. 138 - 140 C nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol.
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