DE1643014A1

DE1643014A1 - Cardenolide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1643014A1
Application number: DE19671643014
Authority: DE
Inventors: Hans-Guenter Dr Lehmann
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1967-03-10
Filing date: 1967-03-10
Publication date: 1971-07-08
Also published as: GB1224552A; GB1224551A; AT293631B; DE1643055A1; NL6803407A; DE1643012B2; CH572947A5; DE1643013B2; BE711911A; SE338041B; DE1643014B2; DE1643012A1; DE1643055B2; FR1555396A; DK120744B; DE1643013A1; SE360356B

Description

SCHERINGAG

Patentabteilung

• P 16 45 014.1

17. November 1969

T6430H

Cardenolide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Es wurde gefunden, daß man Cardenolide in überraschend einfacher Weise durch eine Wittig-Reaktion darstellen kann.

Die Synthese von öardenoliden, von denen einige_λwegen ihrer guten Wirkung "bei Herzkrankheiten sehr wichtige Arzneimittel geworden sind, ist von großer Bedeutung. Es sind bereits einige Herstellungsverfahren "bekannt geworden, die alle im Prinzip so verlaufen, daß man zunächst in der 20-Stellung eines Steroides durch C-C-Verknüpfung einen Säurerest einführt und anschließend in den so erhaltenen Verbindungen den Ringschluß zum Gardenolid bewirkt. Diese Reaktion hat jedoch technisch keine Anwendung gefunden, weil die Ausbeute der Reaktion gering ist.

Es wurde nun gefunden, daß man weitaus bessere Ausbeuten an Cardenoliden erhält, wenn man den Ringschluß vornimmt ausgehend von Pregnanderivaten, die den "Ring" in der 21-Stellung vorgebildet haben.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cardenoliden, dadurch gekennzeichnet, daß man Triphenyl-(20-oxopregnan-^l-yl-oxyöarbonyl-alkylCl' )-phosphoniuirisalze, die am Steroidrest substituiert sein können, in einem gegen die Reaktionspartner inerten lösungsmittel mit einer starken Base umsetzt. ..^_e*

r09828/T775

Vor»Undi Htn«-Jaro«n Hamann · Karl Otto MlttoUiwitchald Vorelbtndar dft Autalohltratat: Dr. Jur. Eduard v. Schwartzkopptn 1 Btrlln M, Mallaratralla 170-17: Or. rtr, nat. Q»ih»rd Hup* ■ Dr.-Ing. Hont WHxtl Sitz dar QaHllschaft: Bari In und Bärgkiman Pottfäeh 68

Hai)d#l»r«eWar»lniragunfl«n:AQChtrlottanbur^e3HRB2e3undAQK»nianBHRB7t ^v

Als Pregnanderivate kommen vorzugsweise solche in Frage, die die- selben Substituenten tragen wie die in der Uatur vorkommenden herzaktiven Steroide, oder solche, die Doppelbindungen, Acyloxygruppen oder Ketogruppen besitzen. Unter "Alkyl" ist vorzugsweise niederes Alkyl zu verstehen. Als starke Basen für die erfindungsgemäße Reaktion dienen Alkalimetallhydride, vorzugsweise Natriumhydrid, Alkalimetallalkoholate, vorzugsweise Kalium-tert.-butylat, Alkalimetallhydroxide, vorzugsweise Natriumhydroxid u. Kaliumhydroxid, oder Alkalimetallamide, wie z.B. Uatriumamid. Als inerte lösungsmittel können beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid benutzt werden.

Die Reaktion verläuft im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 100⁰C mit optimaler Ausbeute. Die Reaktion kann zwar auch bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden, es ist dann jedoch die Abspaltung des Triphenylphosphinoxids aus dem Reaktionskomplex erschwert. Bei höheren Temperaturen ist unter Umständen mit Neben- ' reaktionen zu rechnen.

Es ist zweckmäßig, die Reaktion unter Ausschluß von Luftsauerstoff vorzunehmen, da durch den Luftsauerstoff Nebenreaktionen begünstigt werden*

Daß die Cardenolidsynthese nach der Wittig-Methode so lange der Fachwelt entgangen ist, hat seinen Grund vermutlich darin, daß nicht zu erwarten war, daß sich solche säuerstoffhaltigen Heterocyclen überhaupt ausbilden würden, weil bei der Wittig-Reaktion in einem solchen Fall als Zwischenstufe ein Bicyclus auftritt. Die Ausbildung eines solchen Bicyclus, in dem dazu die miteinander reagierenden Phosphor- und Säuerstoff-Atome eine ganz bestimmte Stellung zueinander einnehmen müssen, war aus sterischen Gründen nicht ohne weiterea^zuv^rwarten.

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Die Herstellung der !Ilriphenyl-(20-oxo-pregnan-21-yl-oxycar'bonylalkyl(l'))-phosphoniumsalze und deren Derivate kann erfolgen durch Veresterung von 20-0xo-21-hydroxypregnanderivaten mit a-Halogencarhonsäuren und anschließenden Austausch des Halogenatoms gegen den Phosphoniumsalzrest,

Bei Steroiden mit 3-Ketο-Δ -Struktur erhält man je nach der Menge des Basenuberschusses steigende Anteile von 3-Keto-A -cardadienoliden, um einheitlich 3-Keto-A -cardadienolide zu erhalten, lagert man ggf. durch geeignete Maßnahmen (z.B. durch Adsorption ' an saurem Al₂CU) die Doppelbindung zur Konjugation zurück.

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SCHERING AG

A. Herstellung der Ausgangsmaterialien. · I ο *+O U I

10 mMol des 20-0xo-21-hydroxy-pregnanderivates werden in 50 ml absolutem Dioxan aufgenommen und mit 1,2 ml (15 mMol) Pyridin versetzt. Dazu tropft man im Verlauf einer Stunde 1,1 ml (12mMol)Bromacetylbromid, in 25 ml absolutem Äther gelöst, und rührt die Mischung etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur, Man verdünnt mit Äther, wäscht dreimal mit Wasser, trocknet die Ätherphase, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert bzw. fällt den Ester um. Die Ausbeuten betragen etwa 90$.

Entsprechend lassen sich andere Halogenderivate herstellen.

10 mMol des so erhaltenen Esters werden mit 3,2 g (12 mMol) Triphenylphosphin in 200 ml Nitromethan 48 -Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man engt im Vakuum ein und fällt anschließend das PhOsphoniumsalz mit absolutem Äther aus. Die Ausbeute beträgt etwa 90 ^.

B. Beispiel 1

Man löst 58 mg 5ö^ige Batriumhydrid-Suspension unter Stickstoff bei 10O⁰O in 5 ml Dimethylsulfoxid. In diese lösung tropft man innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 820 mg Triphenyl-(3ßbenzoyloxy-20-οχο-Δ -pregnen-21-yl-oxycarbonylmethyl)-phospho-· niumbromid (Schmelzpunkt 13O⁰G, Zersetzung) in 15 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren ein und rührt bei 100⁰C noch 4 Stunden unter Stickstoff nach. Man gießt in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht den Rückstand mit Wasser, nimmt ihn in Äther auf, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet sie und destilliert das Lösungsmittel ab. Man reinigt an Silicagel und erhält 400 mg (69?*) 3ß-Benzoyloxy-A^5f20'²²^-I4a-cardadierio-ILd, das bei 232-234⁰C schmilzt.

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Beispiel 2

In eine unter Stickstoff gerührte lösung von 350. rag Ifatriufflhydrid-Ölsuspension (50$-ig) in 15 ml Dimeth.ylsxi.lfoxid von 100⁰G tropft man in 2 "bis 3 Stunden eine lösung von 3,4: g iriphenyl-(3,20-dioxo-l6a-methyl-Δ -pregnen-21-yloxycarbonylmethyl )-.phosphpniumbromid (Schmelzpunkt 122 - 125⁰G (Zersetzung)) in 45 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren ein und rührt nach der Zugabe noch weitere 4 Stunden hei 10O⁰C. Man kühlt ah, gießt in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ah, wäscht·den Hiederschlag mit Wasser _Ä und trocknet, ihn. Man absorbiert den Rückstand an saurem Aluminiumoxid und reinigt ihn chromatographisch. Man erhält nach dem ■Umkristallisieren aus Essigester 68 # 3-0xo-l6a-methyl-A^4t *' '-14a-cardadienolid vom Schmelzpunkt 215,5 - 21,6,5C.

Beispiel 3

5 ml Dirnethylsulfoxid werden unter Stickstoff mit 116 mg 50^-iger Natriumhydrid-Ölsuspensiön versetzt und auf etwa 100 C erwärmt. Man tropft eine lösung von 1,43 g Triphenyl-(3,20-dioxo-5ß-pregnan-21-yloxycar"bonylmethyl)-phösphdniumliromiä (Schmelzpunkt 115,5 - 119⁰C (Zersetzung)) in 20 ml Diinethylsulfoxid im Verlauf von 2 "bis 3 Stunden unter Rühren hinzu und erwärmt nach der Zugate noch weitere 4 Stunden auf etwa 10Ö°C. Man kühlt ab, gießt das Reaktionsgemisch in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht mit Wasser, trocknet den Rücketand und unterwirft»ihn der chromatographiechen Reinigung an Silicagel. Man erhält nach UnkriBtalliaieren aus Eaeigester 480 mg * 67,4 ί> 3-14a-Äardenolid vom Schmelzpunkt 233 - 234,5⁰C.

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SCHERING AG - 6 -

• : 1 6

Beispiel 4

20 ml Dimethylsulfoxid werden unter Stickstoff mit 470 mg 50#->iger Natriumhydrid-Ölsuspension versetzt und auf 100⁰C erwärmt. Man tropft im Laufe von 2 bis 3 Stunden eine Lösung von 5,8 g Triphenyl-( 3» 20-dioxo-A—pregnen-21-yloxycarbonylmethyl )-phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 116 - 121⁰G (Zersetzung)) in 80 ml Dimethylsulfoxid hinzu und rührt nach beendeter Zugabe weitere 4 Stunden bei 100⁰C nach. Man kühlt ab, gießt in angesäuerte Kochsalzlösung,ein, filtriert ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser, trocknet ihn und chromatographiert an saurem Aluminiumoxid. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 51 i> 3-0xo-A**²⁰(²²)-14a-cardadienolid vom Schmelzpunkt 234 - 235,5⁰C.

Beispiel 5

Man verfährt wie in Beispiel 3» jedoch mit einer Suspension von 100 mg Natriumhydroxidpulver in 5 ml Dimethylsulfoxid als Base. Man erhält 58 # 3-0xo-A²⁰^²²^14a-cardenolid.

Beispiel 6 ,

Man verfährt gemäß Beispiel 3, Jedoch mit 270 mgKalium-tert.-butylat in 5 ml Dimethylsulfoxid als Base, und erhält nach ' Chromatographie an Silicagel 53 # 3-0χο-Δ ^ J-14a-cardenolid neben 17 # 5ß-Pregnan-21-ol-3,20-dion.

Beispiel 7

Man löst 116 mg 50#-ige Natriumhydrid-Mineralölsuspension unter Stickstoff bei 10O⁰C in 5 ml Dimethylsulfoxid. In diese Lösung tropft man innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 1,6 g Triphenyl(llß-hydroxy-3,20-dioxo-A⁴"-pregnen-21-yloxycarbonyl-methyl )-

1 09828 Λ1Λ7.5

SCHERING AG - 7 -

T6430H

phosphoniumbromid (Zersetzungspunkt 144⁰O) in 15 m Dime thy 1-sulfoxid und rührt noch 4 Stunden "bei'10O⁰G nach. Man rührt nach Kühlen ,auf Raumtemperatur in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht mit Wasser, trocknet und reinigt chromatographisch an Silicagel. Man erhält 61 56 llß-Hydroxy-3-oxo-_A4_f20(22)__14a__{cardadieTlolid vom} schmelzpunkt 237 - 239⁰C

Beispiel 8 ■

Ausgehend von Triphenyl-/~5,20-dioxo^A ■-.pregnen-21-yloxy-carbonyl- _: — äthyl(lJ7H?hosph°niumbromid ^F· HO⁰ C (unter ZersetzungJ/ ver- ' ~ fährt man analog Beispiel 3 und erhält nach dem Umkristallisieren aus Essigester 51 $> 3-0xo-22-methyl-A⁴'^>20^ ²²'-14a-cardadienolid vom Schmelzpunkt 237 - 239⁰C

Beispiel 9

Ausgehend von Triphenyl-(14a-hydroxy-3,20-dioxo-A—pregnen-21-yloxycarBonylmethyl)-phosphoniumbromid (P. 140 - 146° Ö unter Zersetzung'-) verfährt man analog Beispiel 3 und erhält nach chromatographischer Reinigung 59 % rohes 14a-Hydroxy-3-oxo-Δ ' ^ ■-14α-cardienolid, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 238 - 245⁰C schmilzt.

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_{oftiGtNAL MsrecTE0}

Claims

SCHERING AG - - A - Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Cardenoliden, dadurch gekennzeichnet, daß man Triplienyl-(20-oxo-pregnan-21--yl--oxyearbonylalkyl(l^f))-phosphoniumsalze, die am Steroidrest substituiert sein können, in einem gegen die Eeaktionspartner inerten Lösungsmittel hei erhöhter Temperatur mit einer starken Base umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß man "bei einer Temperatur von 70 - 130°C arbeitet.

3. Cardenolide, hergestellt nach Anspruch 1 oder 2«

4. 3-Oxo-A²°(²²)-14-a-cardenolid. *

5. 3-0xo*16a-methyl-A⁴'²⁰^²²^-14a-cardadienolid.

6. llß-Hydroxy-3-oxo-A⁴"^>20^²²^-14a-cardadienolid.

7. 3-0xo-22-methyl-A⁴ⁱ²⁰^²²^-I4a-cardadienolid.

8. 14a-Hydroxy-3-oxo-A⁴»²⁰^²²^-I4a-cardadienolid.

-9-

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ÜntCi! · » -s'mnssees. »·.

SCHERING AG

'1643OU

9. Cardenolide der allgemeinen Formel

worin C,

1 eine einfache oder doppelte Kohlenstoff-

bindung» Z-, und 25« Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe und Zg auch eine Δ -Doppelbindung und Z, und Z. Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten, wobei für Z-, , Z„» Z* und Z. nicht gleiohsseitig Wasserstoff stehen darf.

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