DE1643014B2 - Verfahren zur herstellung von cardenoliden - Google Patents
Verfahren zur herstellung von cardenolidenInfo
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Description
Es wurde gefunden, daß man Cardenolide in überraschend einfacher Weise durch eine Wittig-Reaktion
^darstellen kann. ao
Die Synthese von Cardenoliden, von denen einige wegen ihrer guten Wirkung bei Herzkrankheiten sehr
wichtige Arzneimittel geworden sind, ist von großer Bedeutung. Es sind bereits einige Herstellungsverfahren
bekanntgeworden, die alle im Prinzip so verlaufen, daß man zunächst in der 20-Stellung eines
Steroides durch C-C-Verknüpfung einen Säurerest einführt und anschließend in den so erhaltenen Verbindungen
den Ringschluß zum Cardenolid bewirkt. Diese Reaktion hat jedoch technisch keine Anwendung
gefunden, weil die Ausbeute der Reaktion gering ist.
Es wurde nun gefunden, daß man weitaus bessere Ausbeuten an Cardenoliden erhält, wenn man den
Ringschluß vornimmt ausgehend von Pregnanderivaten, die den »Ring« in der 21-Stellung vorgebildet
haben.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cardenoliden, dadurch gekennzeichnet, daß
tnan Triphenyl-[20-oxo-pregnan-21-yl-oxycarbonylalkyl(l')]-phosphoniumsalze,
die am Steroidrest substituiert sein können, in einem gegen die Reaktionspartner inerten Lösungsmittel mit einer starken Base
umsetzt.
Als Pregnanderivate kommen vorzugsweise solche in Frage, die dieselben Substituenten tragen wie die
In der Natur vorkommenden herzaktiven Steroide, oder solche, die Doppelbindungen, Acyloxygruppen
oder Ketogruppen besitzen. Unter »Alkyl« ist vorzugsweise niederes Alkyl zu versetehen. Als starke so
Basen für die erfindungsgemäße Reaktion dienen AlkalimetalJhydride, vorzugsweise Natriumhydrid,
Alkalimetallalkoholate, vorzugsweise Kalium-tert.-butylat,
Alkalimetallhydroxide, vorzugsweise Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, oder Alkalitnetallamide,
wie z.B. Nat! umamid. Als inerte Lösungsmittel können beispielsweise Dimethylsulfoxid,
Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexametnylphosphorsäuretriamid
benutzt werden.
Die Reaktion verläuft im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 1000C mit optimaler Ausbeute.
Die Reaktion kann zwar auch bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden, es ist dann jedoch die
Abspaltung des Triphenylphosphinoxids aus dem Reaktionskomplex erschwert. Bei höheren Temperaturen
ist unter Umständen mit Nebenreaktionen zu rechnen.
Es ist zweckmäßig, die Reaktion unter Ausschluß von Luftsauerstoff vorzunehmen, da durch den Luftsauerstoff
Nebenreaktionen begünstigt werden.
Daß die Cardenolidsynthese nach der Wittig-Methode so iangc dei Fachwelt entgangen ist. hat seinen
Grund vermutlich darin, daß nicht zu erwarten war, daß sich solche sauerstoffhaltigen Heterocyclen überhaupt
ausbilden wurden, weil bei der Wittig-Reaktion in einem solchen Fall als Zwischenstufe ein Bicyclus
auftritt. Die Ausbildung eines solchen Bicyclus, in dem dazu die miteinander reagierenden Phosphor-
und Sauerstoff-Atome eine ganz bestimmte Stellung zueinander einnehmen müssen, war aus sterischen
Gründen nicht ohne weiteres zu erwarten.
Die Herstellung der Triphenyl-[20-oxo-pregnan-21-yl-oxycarbonyl-alkyl(r)]phosphoniumsalze
und deren Derivate kann erfolgen durch Veresterung von 20-0x0-21-hydroxypregnanderivaten mit a-Halogencarbonsäuren
und anschließenden Austausch des Halogenatoms gegen den Phosphoniumsalzrest.
Bei Steroiden mit 3-Keto-z)4-Struktur erhält man
je nach der Menge des Basenüberschusses steigende Anteile von 3-Keto-<45-cardadienoliden, um einheitlich
3-Keto-.d4-cardadienolide zu erhalten, lagert
man gegebenenfalls durch geeignete Maßnahmen (z.B. durch Adsorption an saurem Al2O3) die Doppelbindung
zur Konjugation zurück.
A. Herstellung der Ausgangsmaterialien
lOmMol des 20-Oxo-21-hydroxy-pregnandeΓivates
werden in 50 ml absolutem Dioxan aufgenommen und mit 1.2 ml (15 Mol) Pyridin versetzt. Dazu tropft
man im Verlauf einer Stunde 1,1 ml (12mMol)
B.omacetylbromid, in 25 ml absolutem Äther gelöst, und rührt die Mischung etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur.
Man verdünnt mit Äther, wäscht dreimal mit Wasser, trocknet die Ätherphase, zieht das
Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert bzw. fällt den Ester um. Die Ausbeuten betragen etwa
9O°/o. Entsprechend lassen sich andere Halogenderivate
herstellen.
10 mMol des so erhaltenen Esters werden mit 3,2 g (12 mMol) Triphenylphosphin in 200 ml Nitromethan
48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man engt das Vakuum ein und fällt anschließend das Phosphoniumsalz
mit absolutem Äther aus. Die Ausbeute beträgt etwa 90 °/o.
B. Beispiel 1
Man löst 58 mg 5O°,'oige Natriumhydrid-Suspension
unter Stickstoff bei 100° C in 5 ml Dimethylsulfoxid.
In diese Lösung tropft man innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 820 mg Triphenyl-(3 ßbenzoyloxy-20-oxo-zJ5-pregnen-21
-yl-oxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 13O0C,
Zersetzung) in 15 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren ein und rührt bei 100° C noch 4 Stunden unter Stickstoff
nach. Man gießt in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht den Rückstand mit Wasser,
nimmt ihn in Äther auf, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trockncL sie und destilliert das Lösungsmittel
ab. Man reinigt an Süicagel und erhält 400 mg (69%) 3/i-Benzulyloxy-/]5,20(22)_i4a.cardanienolid,
das bei 232 bis 234° C schmilzt.
In eine unter Stickstoff gerührte Lösung von 350 mg Natiiumhydrid-Ölsuspension (50°/oip,) in
15 ml Dimeihylsulfoxid von 100° C tropft man in 2
bis 3 Stunden eine Lösung von 3,4 g Triphenyl-(3,20-dioxo-16a-methyl-<d4-pregnen-21-yloxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromid
(Schmelzpunkt 122 bis 125° C [Zersetzung]) in 45 mi Dimeihyisuifoxid
unter Rühren ein und rührt nach der Zugabe noch weitere 4 Stunden bei 1000C. Man kühlt ab, gießt
in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn. Man
absorbiert den Rückstand an saurem Aluminium- m oxid und reinigt ihn chromatographisch. Man erhält
nach dem Umkristallisieren aus Essigester 68 0Zo
3-ÜXO-16 a-methyl-^2°i22>-14 a-cardadienolid vom
Schmelzpunkt 215,5 bis 216,5° C.
15 Beispiel 3
5 ml Dimethylsulfoxid werden unter Stickstoff mit 116 mg 50%iger Natriumhydrid-Ölsuspension versetzt
und auf etwa 100° C erwärmt. Man tropft eine Lösung von 1,43 g Triphenyl-(3,20-dioxo-5/i-pregnan-21
-yloxycarbonylmethyl) - phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 115,5 bis 119° C [Zersetzung]) in
20 ml Dimethylsulfoxid im Verlauf von 2 bis 3 Stunden unter Rühren hinzu und erwärmt nach der Zugäbe
noch weitere 4 Stunden auf etwa 1000C. Man
kühlt ab, gießt das Reaktionsgemisch in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht mit
Wasser, trocknet den Rückstand und unterwirft ihn der chromatographischen Reinigung an Silicagel. Man
erhält nach Umkristallisieren aus Essigester 480 mg = 67,4fl/o3-Oxo-^2°(22i-14a-cardenolid vom Schmelzpunkt
233 bis 234,50C.
B e i s ρ : e ! 4
2Ö ml DiiuethylsuHoxid werden unter Stickstof mit
-t7ü mg 5iT/oiger Natriumhydrid-Ölsuspension versetzt
und aul 100° C erwärmt. Man tropft im Laufe von 2 bis 3 Stunden eine Lösung von 5,8gTriphenyl-(3,20-dioxo
-J4-pregnen- 21 -yloxycarbonylmethyl)- 4c
phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 116 bis 121 ° C
[Zersetzung]) in 30 ml Dimethylsulfoxid hinzu und rührt nach beendeter Zugabe weitere 4 Stunden bei
1003C nach. Man kühlt ab, gießt in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht den Nieder- 4;
schlag mit Wasser, trocknet ihn und chromatographierl an saurem Aluminiumoxid. Nach dem Umkristallisieren
aus Essigester erhält man 510Zo 3-Oxo-
J4.20(22)_i4a_carcjadienolid vom Schmelzpunkt 234
bis 235,5° C.
Bespiel 5
Man verfährt wie in Beispiel 3, jedoch mit einer
Suspension von 100 mg Natriumhydroxidpulver in 5 ml Dimethylsulfoxid als Base. Man erhält 58%
20(-'2)-l4 cx-cardenolid.
Man verfährt gemäß Beispiel 3, jedoch mit 270 mg Kalium-tert.-butylat in 5 rnl Dimethylsulfoxid als
Base, und erhält nach Chromatographie an Silicagel 53°/o 3-Oxo-^2°(")-14a-cardenolid neben L7°/o 5/J-Pregnan-21
-ol-3,20-dion.
Man löst 116 mg 50%ige Natriumhydrid-Mineralölsuspension
unier Stickstoff bei 100° C in 5 ml Dimethylsulfoxid.
In diese Lösung tropft man innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 1,6 g Triphenyl(l 1 ßhydroxy-3,20-dioxo-.J4-pregnan-21-yloxycarbonylmethyl)
- phosphoniumbrom id (Zersetzungspunkt 1440C) in 15 m Dimethylsulfoxid und rührt noch
4 Stunden bei 100° C nach. Man rührt nach Kühlen auf Raumtemperatur in angesäuerte Kochsalzlösung
ein, filtriert ab, wäscht mit Wasser, trocknet und reinigt chromatographisch an Silicagel. Man erhält 61 %
11 /5-Hydroxy-3-oxo-.d4'20i22i-14a-cardadienolid vom
Schmelzpunkt 237 bis 239° C.
Ausgehend von Triphenyl-[3,20-dioxo-/l4-pregnen-21-yloxy-carbonyl-äthyl(l)]-phosphoniumbromid
(F. 110° C [unter Zersetzung]) verfährt man analog Beispiel 3 und erhält nach dem Umkristallisieren aus
Essigester 51 "Vn 3-Oxo-22-methyl-J4'2°i2-'-l4a-cardadienolid
vom Schmelzpunkt 237 bis 239° C.
Ausgehend von Triphenyl-(14*-hydroxy-3,2f cii-0x0-zH-pregnen-21
- yloxycarbonylmethyl)-phosphcniumbromid (F. 140 bis 146° C — unter Zersetzung)
verfährt man analog Beispie! 3 und erhält nach chromatographischer
Reinigung 59°/o rohes 14i\-Hyclroxy-3-oxo-zl4:!n|:;21-14a-cardienolid,
das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 238 bis 245° C schmilzt.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Cardenoliden, dadurch gekennzeichnet, daß man Tri- S
phenyl - [20 - oxo-pregnan-21-yl-oxycarbonylalkyl
(lOJ-phosphoniumsalze, die am Steroidrest substituiert
sein können, in einem gegen die Reaktionspartner inerten Lösungsmittel bei erhöhter
Temperatur mit einer starken Base umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur von
70 bis 130° C arbeitet.
Applications Claiming Priority (5)
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|---|---|---|---|
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| DESC040364 | 1967-03-10 | ||
| DE1967SC040362 DE1643012B2 (de) | 1967-03-10 | 1967-03-10 | Verfahren zur herstellung von butenoliden |
| DE1967SC041751 DE1643055B2 (de) | 1967-03-10 | 1967-12-27 | Verfahren zur herstellung von cardenoliden |
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|---|---|
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| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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