DE1545704C3 - Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure - Google Patents

Description

Gegenstand des Patentes 1 445 615 ist ein Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-cephalosporansäure und DesacetyI-7-amino-cephalosporansäureIacton. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Cephalosporin C bzw. Desacetyl-cephalosporin-C-lacton, worin die Aminogruppe in an sich bekannter Weise blockiert ist und die Carboxylgruppen in an sich bekannter Weise durch leicht abspaltbare Estergruppen geschützt sind, bei Zimmertemperatur oder unter Kühlen in Gegenwart eines tertiären Amins in an sich bekannter Weise mit Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid reagieren läßt, das Gemisch in an sich bekannter Weise mit einem Alkohol behandelt und nach erfolgter Umsetzung in an sich bekannter Weise mit wässeriger Säure hydrolysiert und gegebenenfalls erhaltene Ester in an sich bekannter Weise spaltet. Vorzugsweise wird Ν,Ν-PhthaIoyl-cephaIosporin C-dibenzhydryl-ester mit Phosphorpentachlorid umgesetzt, das Imidchlorid mit einem Niederalkanol in einen Niederalkyliminoäther übergeführt, dieser mit Wasser in saurem Medium verseift und der erhaltene 7-Amino-cephaIosporansäure-benzhydrylester mittels Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol gespalten. Die Trifluoressigsäure wird beispielsweise durch Abdampfen unter vermindertem Druck von der im Reaktionsmedium vorhandenen 7-Amino-cephalosporansäure abgetrennt.

Es wurde nun gefunden, daß das Verfahren des 'Hauptpatentes verbessert werden kann, wenn man nach der Verseifung des 7-Amino-cephalosporansäurebenzhydrylesters die Trifluoressigsäure nicht aus dem Reaktionsgemisch entfernt, sondern in einem polaren Lösungsmittel der Gruppe Niederalkanol, Dimethylformamid oder Acetonitril in an sich bekannter Weise mit einem tertiären Amin in das Trifluoracetat überführt und die 7-Amino-cephalosporansäure aus der Lösung kristallisiert.

Als tertiäres Amin kann beispielsweise ein Triniederalkylamin, vor allem Triäthylamin oder Trin-butylamin, verwendet werden. Das mit dem tertiären Amin gebildete Trifluoracetat soll in dem polaren Lösungsmittel löslich sein; ein geeignetes Lösungsmittel ist vor allem Methanol. Die Kristallisation der 7-Amino-cephalosporansäure erfolgt vorzugsweise aus methanolischer Lösung. Die erhaltene kristallisierte 7-Amino-cephalosporansäure wird vorteilhaft nach- · einander mit Methanol, Methylenchlorid und Äther gewaschen, um sie von den anhaftenden, aus dem Reaktionsmedium stammenden Verunreinigungen

ίο (Spaltprodukte, Lösungsmittel) zu befreien. Man erhält so die 7-Amino-cephalosporansäure ohne Umkristallisation in über 97°/_oiger Reinheit.

Die Erfindung wird -in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

B e i s ρ i e 1 1

26,3 g kristallisierter N-Phthalyl-cephalosporin C-dibenzhydrylester werden in 1 Liter absolutem Methylen-

ao chlorid gelöst, mit 29 ml absolutem Pyridin versetzt und auf —10° abgekühlt. Dann gibt man unter Rühren innerhalb 2 Minuten 187 ml einer lOprozentigen Phosphorpentachloridlösung in absolutem Methylenchlorid zu und rührt ¹J₂ Stunde, wobei die Temperatur die ganze Zeit auf —10° gehalten wird. Hierauf gibt man zu.der Lösung innerhalb ¹J₂ Minute rasch 200 ml eiskaltes, absolutes Methanol und hält die Temperatur weitere 30 Minuten auf —10°. Man erwärmt im Wasserbad auf +20° und rührt bei dieser Temperatur 1 Stunde. Die Lösung wird dann unter Rühren rasch (innerhalb ¹I₂ Minute) mit 500 ml einer eiskalten, wäßrigen Lösung von 35 ml 85prozentiger Orthophosphorsäure versetzt und I¹I₂ Stunde bei 20° gerührt. Man stellt, mit etwa 530 ml 50prozentiger wäßriger Trikaliumphosphatlösung auf pH 8,0 und trennt die untere Methylenchloridschicht ab. Die wäßrige Oberphase wird mit 500 ml Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten und über Natriumsulfat getrockneten Methylenchloridextrakte geben beim Eindampfen im Vakuum 34 bis 40 g (je nach Trocknungsgrad) flüssigen Rückstand, der noch etwa ¹J₂ Stunde bei 0,1 mm Hg und Raumtemperatur getrocknet wird. Dieser Rückstand enthält den 7-Amino-cephalosporansäure-benzhydrylester. Er wird in 15 ml Anisol aufgenommen und unter Kühlen mit 45 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man beschleunigt das Lösen des Rückstandes durch kräftiges Bewegen und hält während 15 Minuten die Temperatur auf etwa 20°. Dann wird die Lösung rasch zu 700 ml gerührtem, kaltem Methanol gegossen und gleichzeitig das pH (pH-Meter) der methanolischen Lösung durch Zugabe von etwa 135 ml Tri-n-butylamin auf den Wert 3,5 gestellt. Anschließend stellt man das pH noch fein ein, indem man 0,5-ml-Proben mit je 4,5 ml Wasser verdünnt und nun diese mit dem pH-Meter mißt. Die Lösung wird 2 bis 15 Stunden auf +5 ° bis +10° gekühlt und dann abfiltriert. Der nacheinander mit Methanol, Methylenchlorid und Äther gewaschene Rückstand gibt beim Trocknen im Vakuum 6,68 g (= 81°/₀ der Theorie) 7-Amino-cephalosporansäure.

UV.-Absorptionsspektrum (in 0,1-n-Natriumbicarbonat): λ,_ηαχ 263 πιμ ,(ε = 8000). [\]f = +118° (c = 1 in 0,5-n-Natriumbicarbonat).

Beispiel 2

26,3 g kristallisierter N-Phthalyl-cephalosporin C-dibenzhydrylester werden in 263 ml absolutem Methylenchlorid gelöst, mit 23 ml absolutem Pyridin ver-

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setzt und auf —10° abgekühlt. Dann gibt man unter Methanol (etwa —20° kalt), wobei die Temperatur Rühren innerhalb 2 Minuten 150 ml einer lOprozen- des Reaktionsgemisches auf —10° steigt. Man rührt tigen Phosphorpentachloridlösung in absolutem Me- dann ¹J₂ Stunde bei —10°, erwärmt mittels Wasserbad thylenchlorid zu und rührt ¹Z₂ Stunde, wobei die Tem- auf +20° und rührt dann eine weitere Stunde. Die peratur die ganze Zeit auf—10° gehalten wird. Hierauf 5 Lösung wird unter Rühren mit 25 Liter In-wäßriger gibt man zu der Lösung innerhalb ¹J₂ Minute rasch Salzsäure (etwa +10°) versetzt und ³/₄ Stunden bei 100 ml eiskaltes, absolutes Methanol und hält die 20° gerührt. Man versetzt mit 1,9 Liter 50%iger Temperatur weitere 30 Minuten auf —10°. Man er- wäßriger Trikaliumphosphatlösung und stellt mit etwa wärmt im Wasserbad auf +20° und rührt bei dieser 20 Liter 2n-wäßriger Natronlauge auf pH 8,0. Die Temperatur 1 Stunde. Die Lösung wird dann unter io Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase mit Rühren rasch (innerhalb ¹Z₂ Minute) mit 250 ml einer 12 Liter Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereiskalten, wäßrigen ln-Salzsäure versetzt und % Stunde einigten und über 2,5 kg Natriumsulfat getrockneten bei 20° gerührt. Methylenchloridextrakte geben beim Eindampfen im Man versetzt mit 50 ml 50prozentiger wäßriger Tri- Vakuum 1,33 kg Rückstand. Dieser wird in 570 ml kaliumphosphatlösung und stellt mit etwa 230 ml 15 absolutem Anisol aufgenommen, auf —15° abgekühlt 2 n-wäßriger Natronlauge auf pH 8,0. Aus dem zur und unter Kühlen und Rühren während 7 Minuten Emulsion neigenden Gemisch trennt man mittels Zen- mit 1,66 Liter Trifluoressigsäure versetzt. Man läßt die trifuge die Methylenchloridschicht ab und extrahiert Säure insgesamt ^x/₂ Stunde einwirken, wobei eine die wäßrige Phase mit 200 ml Methylenchlorid nach. Temperatur von etwa 25° eingehalten wird. In den Die vereinigten und über Natriumsulfat getrockneten 20 letzten 5 Minuten fällt aus der bräunlichen Lösung Methylenchloridextrakte geben beim Eindampfen im fein verteilte 7-Amino-cephalosporansäure aus. Dann Vakuum 34 bis 38 g (je nach Trocknungsgrad) flüssigen wird die Lösung rasch zu 20 Liter gerührtem, —10° Rückstand, der noch etwa ¹Z₂ Stunde bei 0,1 mm Hg kaltem Methanol gegossen unter gleichzeitiger Zugabe und Raumtemperatur getrocknet wird. Der Rückstand von 2,7 Liter Triäthylamin. Die Zugabegeschwindigenthält den 7-Amino-cephalosporansäure-benzhydryl- 25 keiten der Trifluoressigsäurelösung und des Triäthylester. Er wird wie im Beispiel 1 in die freie 7-Amino- amins sind dabei so zu bemessen, daß das Triäthylcephalosporansäure übergeführt. Diese hat den gleichen amin im Methanol in keinem Moment als Überschuß Reinheitsgrad wie im Beispiel 1. vorliegt. Mit weiteren 350 ml Triäthylamin wird hier-. -ίο ^auf das pH der Mischung auf 3,5 gestellt. Man läßt B e 1 s ρ 1 e 1 3 _{3o über Nacht bei 0}° _{bis +5}° _steh_en, filtriert und wäscht

1 kg kristalliner N-Phthalyl-cephalosporin C-di- den Rückstand durch Suspendieren in folgenden benzhydrylester wird in 30 Liter absolutem Methylen- Lösungsmitteln: zweimal in je 2 Liter Methanol, zweichlorid gelöst, mit 1,15 kg absolutem Pyridin versetzt mal in je 2 Liter Methylenchlorid und zweimal in je und auf —16° abgekühlt. Dann gibt man unter Rühren 2 Liter Äther. Nach Trocknen im Vakuum bei Rauminert 10 Minuten eine Lösung von 730 g Phosphor- 35 temperatur erhält man 271 g (= 81,5 °/₀ der Theorie) pentachlorid in 13 Liter Methylenchlorid zu, wobei 7-Amino-cephalosporansäure. Reinheit 100 °/₀ nach die Temperatur auf —13° ansteigt. Man rührt an- UV.-Absorptionsspektrum (in 0,1 n-Natriumbicarboschließend 40 Minuten bei —12°. Hierauf gibt man zu nat, X_max = 261 ηιμ (ε = 8500). Spezifische Drehung: der Lösung innerhalb 3 Minuten 7,5 Liter absolutes [oc]ff = +114 ± 1° (c = 1, O,5n-Natriumbicarbonat).

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure durch Umsetzung von N,N-Phthaloyl-cephalosporin C-dibenzhydrylester mit Phosphorpentachlorid Überführung des Imidchlorids in einen Niederalkylimino-äther, Verseifung des Iminoäthers mit Wasser in saurem Medium und Spaltung des erhaltenen 7-Aminocephalosporansäure-benzhydrylesters mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol gemäß Patent 1445 615, dadurch gekennzeichnet, daß man nach der Verseifung des 7-Amino-cephalosporansäure-benzhydrylesters die Trifluoressigsäure in einem polaren Lösungsmittel der Gruppe Niederalkanol, Dimethylformamid oder Acetonitril in an sich bekannter Weise mit einem tertiären Amin in das Trifluoracetat überführt und die 7-Aminocephalosporansäure aus der Lösung kristallisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäres Amin Triäthylamin oder Tri-n-butylamin verwendet.

'3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als polares Lösungsmittel Methanol verwendet.