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Neues Verfahren zur Herstellung von Aminoverbindungen. Gegenstand
des Hauptpatentes (Anm.Nr. C 32 123 IVd/12 p
Case 5240/1-8) ist ein
Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-cephalosporansäure und ihren Derivaten mit
freier 7-Aminogruppe der Formel I
und deren Estern, worin R eine an der Reaktion nicht beteiligte
Gruppe darstellt, beispielsweise eine veresterte Oxygruppe, vor allem die Acetoxygruppe,
oder eine mit der Carboxylgruppe unter Bildung eines Lactonringes veresterte Oxygruppe.
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Das obige Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung
der Formel II
deren funktionelle Gruppen blockiert sind, mit Imidhalogenidbildenden Mitteln behandelt,
das Imidhalogenid in einen Iminoäther überführt und diesen verseift und, wenn erwünscht,
die die Carboxylgruppe blockierende Gruppe abspaltet. Vorzugsweise wird N,N-Phthaloyl-cephalosporin
C-dibenzhydrylester mit Phosphorpentachlorid umgesetzt, das Imidchlorid mit einem
Niederalkanol in einen Niederalkyliminoäther übergeführt, dieser mit Wasser in saurem
Medium verseift und der erhaltene 7-Amino-cephalosporansäure-benzhydrylester mittels
Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol gespalten. Die Trifluoressigsäure wird
beispielsweise durch Abdampfen unter vermindertem Druck von der im Reaktionsmedium
vorhandenen 7-Amino-cephalosporansäure abgetrennt.
Es wurde nun
gefunden, dass das Verfahren des Hauptpatentes verbessert werden kann, wenn man
nach der Verseifung des 7-Amino-cephalosporansäure-benzhydrylesters die Trifluoressigsäure
nicht aus dem Reaktionsgemisch entfernt, sundern in einem polaren Lösungsmittel
mit einem tertiären Amin in das Trifluoracetat überführt und die 7-Amino-cephalosporansäure
aus der Lösung kristallisiert.
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Als Amin kann beispielsweise ein Tri-niederalkylamin, vor allem Triäthylamin
oder Tri-n-butylamin, verwendet werden. Das mit dem Amin gebildete Trifluoracetat
soll in dem polaren Lösungsmittel löslich sein; geeignete LÖsungsmittel sind z.B.
Dimethylformamid, Acetonitril oder vorzugsweise ein Niederalkanol, vor allem Methanol.
Die Kristallisation der 7-Amino-cephalosporansäure erfolgt vorzugsweise aus methanolischer
Lösung. Die erhaltene kristallisierte 7-Amino-cephalosporansäure wird vorteilhaft
nacheinander mit Methanol, Methylenchlorid und Aether gewaschen, um sie von den
anhaftenden, aus dem Reaktionsmedium stammenden Verunreinigungen (Spaltprodukte,
Lösungsmittel) zu befreien. Man erhält so die 7-Amino-cephalosporansäure ohne Umkristallisation
in Über 97%iger Reinheit.
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Die im Hauptpatent beschriebenen drei Verfahrensstufen zur Gewinnung
des 7-Amino-cephalosporansäure-benzhydrylesters werden vorteilhaft wie folgt durchgeführt,
um die Reaktion zu vereinfachen und die Reaktionszeit zu verkürzen
1.
Bei der Umsetzung des Phthaloyl-cephalosporfn C-dibenzhydrylesters mit Phosphorpentachlorid
in Gegenwart tertiärer Amine, z.B. Pyridin, in einem inerten Lösungsmittel, z.B.
Methylenehlorid, soll das Molverhältnis des Cephalosporinderivates zum Phosphorpentachlorid
und zum Amin etwa 1:3:12 betragen. Die Temperatur soll bei ca.
-10 0 C gehalten werden, um die Bildung von Nebenprodukten zu vermindern.
Die Reaktionszeit beträgt unter diesen Umständen 30-40 Minuten.
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2. Um das Imidchlorid möglichst schnell und quantitativ in den Iminoäther
überzuführen, verwendet man einen grossen Ueberschuss an Alkohol, z.B. ca.
100 Mol Methanol pro Mol, und lässt zunächst bei tiefer Temperatur (ca.
30
Minuten bei -100), dann ca. eine Stunde bei Zimmertemperatur reagieren.
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3. Di6 Hydrolyse des Im-inoäthers zum 7-Aminocephalosporansäure-benzhydrylester
wird vorteilhaft in Methylenchlorid-Wasser-Gemisch vorgenommen. In diesem Lösungsmittel
ist sie in ca. 45 Minuten bei Zimmertemperatur beendet, wenn man als Verseifungsmittel
verdünnte wässrige Salz,säure verwendet.
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Die Verfahrensstufen 1-3-werden also alle im gleichen Reaktionsgefäss
und mit Methylenchlorid als Hauptlösungsmittel vorgenommen. Nach der 3.Verfahrensstufe
wird das Reaktionsgemisch alkalisch gemacht (pH 8) und der 7-
Amino-cephalosporansäure-benzhydrylester
aus der Methylenchloridschicht als Rohprodukt isoliert. Der rohe Ester wird direkt
mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol verseift und die 7-Amino-cephalosporansäure
wie oben angegeben isoliert.
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Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die
Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
1
26,3 g kristallisierter N-Phthalyl-oephalosporin C-di-benzhydrylester
werden in 1 Liter abs. Methylenchlorid gelöst, mit 29-ml abs. Pyridin versetzt
und auf -10 0 abgekühlt. Dann gibt man unter Rühren innerhalb 2 Minuten
187 ml einer 10-proz. Phosphorpentachloridlösung in abä. Methylenehlorid
zu und rührt 1/2 Std., wobei die Temperatur die ganze Zeit auf -100 gehalten
wird. Hierauf gibt man zu der Lösung innerhalb 1/2 Minute;* rasch 2Ö0 ml eiskaltes,
abs. Methanol und hält die Temperatur weitere 30
0
Minuten auf
-10 , Man erwärmt im Wasserbad auf +200 und rührt bei dieser Temperatur
1 Std. Die Lösung wird dann unter Rühren rasch (innerhalb 1/2 Minuteh'i mit
500 ml einer eiskalten, wässrigen Lösung vor' 35 mi 85-proz. Orthophos-0
phorsäure versetzt und 1 1/2 Std. bei 20 - gerührt. Man stellt mit
ca. 530 ml 50-proz. wässriger Trikaliumphosphatlösung auf pH 8,0 und
trennt die untere Methylenehloridschicht ab. Die wässrige Ober phase wird mit
500 ml Methylenehlorid nachextrahiert. Die vereinigten und über Natriumsultat
getrockneten Methylenehloridextrakte geben beim Eindampfen im Vakuum 34-40
g (je nach Trocknungsgrad) flüssigen Rückstand, der noch ca. 1/2 Std. bei
0,1 mmHg und Raumtemperatur getrocknet wird. Dieser Rückstand enthält den
7-Amino-cephalosporansäure-benzhydrylester. Er
wird in
15 ml Anisol aufgenommen und unter Kühlen mit 45 ml Trifluoressigsäure versetzt.
Man beschleunigt das-Lösen des Rückstandes durch kräftiges Bewegen und hält während
0
15 Minuten die Temperatur auf ca. 20 . Dann wird die Lösung
rasch zu 700 ml gerührtem, kaltem Methanol gegossen und gleichzeitig das
pH (pH-Meter) der methanolischen Lösung durch Zugabe von ca. 135 ml Tri-n-butylamin
auf den Wert 3,5 gestellt. Anschliessend stellt man das pH noch fein ein,
indem man 0,5 ml-Proben mit je 4,5 ml Wasser verdünnt und nun diese mit dem
pH-Meter misst. Die Lösung wird 2-15
Std. auf +50 bis +l00 gekühlt
und dann abfiltriert. Der nacheinander mit Methanol, Methylenchlorid und Aether
gewaschene Rückstand gibt beim Trocknen im Vakuum 6,68 g
81% d.Th.)
7-Amino-cephalosporansäure. -UV.-Absorptionsspektrum (in 0,1-n. Natriumbiearbonat)
l# max 263 mg (F- = 8000).
=.+i180 (c = 1 in 0,5-n. Natriumbicarbonat).
Beispiel
2
26)3 g kristallisierter N-Phthalyl-oephalosporin C-di-benzhydrylester
werden in 263 ml abs. Methylenehlorid gelöst..-mit 23 ml abs. Pyridin
versetzt und auf -10 0 abgekühlt. Dann gibt man unter Rühren innerhalb 2
Minuten 150 ml einer 10-proz. Phosphorpentachloridlösung in abs. Methylenehlorid
zu und rührt 1/2 Std-, wobei die Temperatur die ganze Zeit auf -10 0 gehalten
wird. Hierauf gibt man zu der Lösung innerhalb 1/2 Minute4 rasch 100 ml eiskaltes,
abs. Methanol und hält die Temperatur weitere 30
0
Minuten auf
-10 . Man erwärmt im Wasserbad auf +200 und rUhrt bei dieser Temperatur
1 Std. Die Lösung wird dann unter Rühren rasch (innerhalb 1/2 Minute-)N'mit
250 m1 einer eiskalten, wässrigen 1-n. Salzsäure versetzt und 3/4 Std. bei
20' gerührt.
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Man.versetzt mit 50 ml 50-proz. wässriger Trikaliumphosphatlösung
und stellt mit ca. 230 ml 2-n. wässriger Natronlauge auf pH 8,o. Aus dem
zur Emulsion neigenden Gemisch trennt man mittels Zentrifuge die Methylenehloridschteht
ab und extrahiert-die wässrige Phase mit 200 ml Methylenehlorid nach, Die vereinig
ten und über Natriumsulfat getrockneten Methylenehloridextrakte geben beim Eindampfen
im Vakuum 34-38 9 (je nach Trocknungsgrad) flüssigen Rückstande der noch
ca. 1/2 Std. bei 0,1 mm Hg
und Raumtemperatur getrocknet
wird. Der Rückstand enthält den 7-Amino-cephalosporansäure-benzhydrylester. Er wird
wie in Beispiel'l in die freie 7-Amino-cephalosporansäure übergeführt. Diese hat
den gleichen Reinheitsgrad wie in Beispiel 1.
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Beispiel 3 1 kg kristalliner N-Phthalyl-cephalosporin
C-dibenzhydrylester wird in 30 Liter abs. Methylenehlorid gelöst, mit
1,15 kg abs. Pyridin versetzt und auf -160 abgekühlt. Dann gibt man
unter Rühren innert 10 Minuten eine Lösung von 730 9 Phosphorpentachlorid
in 13 Liter Methylenchlorid zu, wobei die Temperatur auf -13 0 ansteigt.
Man rührt anschliessend 40 Minuten bei -120. Hierauf gibt man zu der Lösung innerhalb
3 Minuten 7,5 Liter abs. Methanol (ca. -20o kalt), wobei die Temperatur
des Reaktionsgemisches auf -10 0
steigt. Man rührt dann Y2 Stur-de bei
-10 0 , erwärmt mittels Wasserbad auf +20 0 und rührt dann eine weitere
Stunde. Die Lösung wird unter Rühren mit 25 Liter 1-n. wässriger Salzsäure
(ca. +I,00) versetzt und 3/4 Stunden bei 200 gerührt. Man versetzt mit
1,9 Liter 50%iger wässriger Trikaliumphosphatlösung und stellt mit ca. 20
Liter 2-n. wässriger Natronlauge auf pH 8,0. Die Phasen werden getrennt und
die Wässrige Phase mit 12 Liter Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten
und Über 2,5 kg Natriumsulfat getrockneten
Methylenehloridextrakte
geben beim Eindampfen im Vakuum 1,33 kg Rückstand. Dieser wird in
570 ml abs. Anisol aufgenommen, auf -15 0 abgekühlt und unter Kühlen
und Rühren während 7 Minuten mit 1,66 Liter Trifluoressigsäure versetzt.
Man lässt die Säure insgesamt Y2 Stunde einwirken, wobei eine Temperatur von ca.
25 0 eingehalten wird. In den letzten 5 Minuten fällt aus der bräunlichen
Lösung fein verteilte 7-Amino-cephalosporansäure aus. Dann wird die Lösung rasch
zu 20 Liter gerührtem, -10 0 kaltem Methanol gegossen unter gleichzeitiger
Zugabe von 2,7 Liter Triäthylamin. Die Zugabegeschwindigkeiten der Trifluoressigsäurelösung
und des Triäthylamins sind dabei so zu bemessen, dass das Triäthylamin im Methanol
in keinem Moment als Ueberschuss vorliegt. Mit weiteren 350 ml Triäthylamin
wird hierauf das pH der Mischung auf 3,5 gestellt. Man lässt Über Nacht bei
0 0
bis +50 stehen, filtriert und wäscht den Rückstand durch Suspendieren
in folgenden Lösungsmitteln : 2mal in je 2 Liter Methanol, 2mal in
je 2 Liter Methylenehlorid und 2mal in je 2 Liter Aether. Nach Trocknen
im Vakuum. bei Raumtemperatur erhält man 271 9 (= 81-,5% d.Th.) 7-Amino-cephalosporansäure.
Reinheit 100% nach TJV.-Absorptionsspektrum (in 0,1-n. Natriumbiearbonat,A Max
261 rqi (ki = 8500)-Spezifische Drehung : Eal 20
= +1140 l' (c 1, 0,5-n. D
Natriumbicarbonat).