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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylaminophenylglycinen und deren
Metallsalzen, Estern, Amiden, Schiff'sehen Basen und/oder a-Acylamino- oder a-Alkoxycarbonylalkenyl- aminoderivaten, insbesondere solchen, die sich für die Bildung von Seitenketten in der 7-Stellung von
Cephalosporinverbindungen eignen.
Es ist bereits eine grosse Anzahl von Cephalosporinverbindungen hergestellt worden. Darunter werden jedoch nur einige wenige praktisch verwendet und es besteht ein unaufhörlicher Bedarf nach neuen Cephalo- sporinantiblotika, die praktisch verwendbar sind.
Nach umfangreichen Untersuchungen wurde nun gefunden, dass Cephalosporinverbindungen, die in der
7-Stellung eine Acylaminogruppe der allgemeinen Formel
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aufweisen, worin R1 Wasserstoff oder Hydroxyl, R2 nied. Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl) oder nied. Alkylamino und R Wasserstoff oder nied. Alkansulfonyl (z. B. Methansulfonyl, Äthansulfonyl) bedeuten, mit der Massgabe, dass Rs Wasserstoff ist, wenn R2 nied. Alkylamino bedeutet, eine starke antimikrobielle Aktivität (Wirksamkeit) gegenüber den verschiedensten Mikroorganismen einschliess-
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antimikrobielle Wirksamkeit gegenüber einigen Arten von pathogenen Mikroorganismen höher ist als diejenige von Cephalexin, einem bekannten Cephalosporinantibiotikum.
Es ist auch bemerkenswert, dass bei oraler Verabreichung an Säugetieren ihre antibiotische Wirksamkeit für einen langen Zeitraum auf einem hohen Niveau beibehalten wird. Sie eignen sich daher als oral verabreichbare, langwirkende Antibiotika.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck"nied."ist ein Rest zu verstehen, der 1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält.
Die Sulfonylaminophenylglycine der allgemeinen Formel (I), die zur Bildung der Acylaminogruppe der Formel (A) in der 7-Stellung des Cephalosporinkerns verwendet werden, können durch die allgemeine Formel
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worin R,R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, dargestellt werden. Wenn Ra eine nied. Alkansulfonylgruppe bedeutet, entspricht es einer Gruppe der Formel R2 - 802 -.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenylglycin der allgemeinen Formel
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worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls als Metallsalz, Ester, Amid, Schiff'sehe Base und/oder als a-Acylamino-oder o'-Alkoxycarbonylalkenylaminoderivat oder als Metallchelatkomplex mit einem Sulfonsäurehalogenid der allgemeinen Formel
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R-SQ,-Hai, (in) worin Hal ein Halogen bedeutet und R2 die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base um-
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oder a-Alkoxycarbonylalkenylaminoderivati Wenn die a-Aminogruppe geschützt ist, können darin 1 oder 2 Wasserstoffatome beispielsweise durch
Acyl, wie substituiertes oder unsubstituiertes Benzyloxycarbonyl (z. B.
Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyl- oxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3, 4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl,
4- (Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4- (4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl), substituiertes oder unsubsti- tuiertes Alkoxycarbonyl oder Cycloalkoxycarbonyl (z. B. tert. Butoxycarbonyl, tert. Pentyloxycarbonyl, Iso- propoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, 2,2, 2-Trichloräthoxycarbonyl,
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2-Tribromäthoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, 3-Jodpropoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbo-stituiertes Alkanoyl (z. B. Trifluoracetyl) ; Trityl ; Trialkylsilyl (z. B. Trimethylsilyl, Triäthylsilyl) ersetzt sein.
Die a-Aminogruppe kann auch inForm einer Schiff'schenBase geschützt sein und in einem solchen Fall sind die beiden Wasserstoffatome darin durch substituiertes Alkyliden (z. B. 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hy-
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2-Acetoxycyclohexyliden oder 3,3-Dimethyl-5-oxocyclohexyliden) ersetzt.
Die Carboxylgruppe kann durch irgendeine übliche Schutzgruppe geschützt sein. Die besonders bevor- zugte geschützte Form an der Carboxylgruppe ist ein Silylester, der durch Umsetzung mit einer Silylverbindung, wie Trialkylhalogensilan, Dialkylhalogensilan, Alkyltrihalogensilan, Hexaalkylcyclotrisilazan,
Octaalkylcyclotetrasilazan, Trialkylsilylacetamid oder Bis - (trialkylsilyl) - acetamid hergestellt werden kann.
Ausserdem können die a-Aminogruppe und die Carboxylgruppe gleichzeitig beispielsweise mittels einer ein Chelat bildenden Metallverbindung geschützt sein. Beispiele für geeignete Metallverbindungen sind solche, die mit der a-Aminogruppe und der Carboxylgruppe ein Chelat bilden können, wie z. B. organische oder anorganische Kupfer-, Kobalt-, Nickel-und Magnesiumverbindungen. Geeignete Beispiele sind insbesondere Kupfer- (II)-chlorid, Kupfer- (n)-bromid, Kupfer- (II)-fluorid, Kupfernitrat, Kupfersulfat, Kupferborat, Kupferphosphat, Kupfercyanid, Kupferformiat, Kupferacetat, Kupferpropionat, Kupfercitrat, Kupfertartrat, Kupferbenzoat oder Kupfersalicylat.
Die Umsetzung wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel sind Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dimethylformamid oder Pyridin. Wenn das Lösungsmittel mit Wasser mischbar ist, kann es in Form einer Mischung mit Wasser verwendet werden. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine spezielle Beschränkung, in den meisten Fällen kann die Umsetzung jedoch unter Kühlung oder bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Wie oben angegeben, eignet sich die Verbindung der Formel (I) für die Bildung der Acylaminogruppe in der 7-Stellung von Cephalosporinverbindungen und wenn von dieser Eigenschaft Gebrauch gemacht wird, ist die Eliminierung der Schutzgruppe an der a-Aminogruppe in der Regel nicht erforderlich.
Die Verbindung der Formel (I) kann in Form des D-Isomeren oder des L-Isomeren oder in Form einer racemischen Mischung vorliegen. Wenn sie in der racemischen Form erhalten wird, kann sie in jeder Stufe der Herstellung einer racemischen Auftrennung unterworfen werden.
Zur Herstellung der Cephalosporinverbindung mit der Acylaminogruppe (A) in der 7-Stellung durch Verwendung der oben hergestellten Verbindung der Formel (I) kann eine 7-Amino-3-substituierte-3-cephem-4- - carbonsäure der allgemeinen Formel
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worin R4 Wasserstoff, eine nied. Alkanoyloxy- oder eine heterocyclische Thiogruppe bedeutet, wobei die heteroeyelische Gruppe durch nied.
Alkyl substituiert sein kann, oder ihr Derivat an der Aminogruppe und/oder der Carboxylgruppe mit der Verbindung der Formel (I) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxylgruppe nach einem bekannten Kupplungsverfahren, wie es zur Herstellung einer Amidbrückenbi1- dung angewendet wird, umgesetzt werden unter Bildung einer Cephalosporinverbindungderallgemeinen Formel
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worin R, R., R und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Derivats davon.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
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1 :silylacetamid wurden zu 166 ml Methylenchlorid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 11/2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der erhaltenen Mischung wurden 13, 1 g Pyridin unter Eiskühlen zugetropft und dann wurde bei einer Temperatur von 3 bis 5 C eine Lösung von 8,45 g Methansulfonylchlorid in 35 ml Methylenchlorid zugetropft. Es wurde weitere 30 min lang bei der gleichen Temperatur und dann 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer wässerigen Zitronensäurelösung geschüttelt, mit Wasser gewaschen und dann wurde die Methylenchloridschicht abgetrennt.
Die Methylenchloridschicht wurde mit einer 5% eigen wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt und die Wasserschicht wurde abgetrennt. Die Wasserschicht wurde mit einer wässerigen Zitronensäurelösung auf einen pH-Wert von 5 eingestellt und ausgesalzen unter Bildung einer harzartigen Substanz.
Die harzartige Substanz wurde mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt wurde mit einer verdünnten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei
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in 100 ml Ameisensäure gelöst, die Lösung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 10 ml 10% Lgem wässerigen Acetonitril gelöst und filtriert.
Zu dem Filtrat wurden 10 ml Acetonitril zugegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet und man erhielt 2,7 g 2- (3-Mesylaminophenyl)- - D-glycin in Form von farblosen Prismen, Fp. 196 bis 198 C, IR (Nujol) v cm-1 : 3240,2580, 1616, 1147 ; NMR (D20 + DC1) ö TpM : 3, 18 3H, s) ; 5,32 (1H, s) 7,47 (4H, m).
Beispiel 2 : Wie in Beispiel 1 wurde das Natriumsalz von D-α-(3-Methylaminophenyl)-N-(1-meth-
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Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 1, 34 g D-α-(3-Aminophenyl)-N-tert.butoxycarbonylglycin und 924 mg Natriumhydrogencarbonat in 25 ml Wasser, die auf -20C abgekühlt worden war, wurden innerhalb von 10 min 860 mg Methansulfonylchlorid zugetropft und die erhaltene Mischung wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Zugabe von 164 mg Natriumhydrogencarbonat wurde das Rühren bei der gleichen Temperatur 2 h lang und dann 1 h lang bei Raumtemperatur fortgesetzt.
Die Reaktionsmischung wurde mit 30 ml Äther zweimal gewaschen und eine geringe Menge an unlöslichen Materialien wurde durch Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat wurde mit 10% figer Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt, ausgesalzen und mit 40 ml Äthylacetat zweimal extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässerigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Bildung von 1, 4 g a'--Mesylaminophenyl)-
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100 ml Methylenchlorid wurden 8, 20 g N, N-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Das Rühren wurde 1 h lang bei Raumtemperatur fortgesetzt.
Dann wurden 3,165 g Pyridin unter Eiskühlung (2 bis 30C) zugegeben und innerhalb von 30 min wurde unter Eiskühlung eine Lösung von 4,58 g
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Methansulfonylchlorid in 25 ml Methylenchlorid zugetropft. Das Rühren wurde 30 min lang unter Eiskühlung und dann 3 h lang bei Raumtemperatur fortgesetzt.
Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit 100 ml Äthylacetat und 50 ml einer 2M-Zitronensäurelösung geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und mit 50 ml einer 2M-Zitronensäurelösung gewaschen. Das Waschwasser wurde mit 30 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit der Äthylacetatschicht vereinigt, mit einer wässerigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und dreimal mit 40 ml einer wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert.
Die Extrakte wurden miteinander vereinigt, mit 50 ml Äthylacetat gewaschen, mit einer 2M-Zitronensäurelösung auf einen pH-Wert von 4 eingestellt und mit Natriumchlorid ausgesalzen. Der Niederschlag wurde viermal mit 50 ml Äther extrahiert und die Extrakte wurden mit einer gesättigten wässerigen Na- triumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt
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15Beispiel 5 : 16,6 g D-2- (3-Aminophenyl)-glycin wurden in 100 ml einer 1N Natriumhydroxydlösung gelöst und es wurden 40 ml Dioxan zugegeben. Zu der erhaltenen Lösung wurde eine Lösung von 26,2 g Kupfer- (n)-sulfätpentahydrat in 50 ml Wasser bei Raumtemperatur zugegeben und das Rühren wurde 40 min lang fortgesetzt. Die erhaltene Mischung wurde mit einer 20% igen Natriumhydroxydiosung auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und eine Lösung von 17, 1 g Methansulfonylchlorid in 20 ml Dioxan wurde bei 26 bis 280C innerhalb 1 h zugetropft, wobei während dieser Zeit 47 ml einer 20%oigen Natriumhydroxydlösung zugetropft wurden, um den pH-Wert bei 6 bis 6,5 zu halten.
Die Reaktionsmischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und mit 10o/oiger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Bei der Entfernung der organischen Schicht durch Destillation unter vermindertem Druck erhielt man Kupfer- (n)-2- (3-mesylaminophenyl)-D-glycinat, das an einem Ionenaustauscherharz absorbiert wurde, und es wurde mit Wasser gewaschen, bis das Eluat neutral war. Das Ionenaustauscherharz wurde anschlieαend mit Ammoniakwasser (Wasser: 30%iges Ammoniakwasser=14:1, bezogen auf das Gewicht) eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge methanolischer Chlorwasserstoffsäure gelöst und mit methanolischem Ammoniak auf einen pH-Wert von 5 eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht stehengelassen.
Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet und man erhielt 15,6 g 2- (3-Me-
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(breit), 1150, NMR (DCI + D20) 6 TpM : 3, 17 (3H, s), 5, 16 (lH, s), 7,43 (4H, m).
Beispiel 6 : Zu der bei Verwendung von 16,6 g D-2-(3-Aminophenyl)-glycin und 26,2 g Kupfer-(II)- - sulfatpentahydrat in Beispiel 5 erhaltenen Mischung wurde eine Lösung von 27, 5 g Methansulfonylchlorid in 27 ml Dioxan innerhalb 1 h bei 26 bis 280C zugetropft, wobei während dieser Zeit eine 20% igue Natriumhy-
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(3-Dimesylaminophenyl) -D-glycin(1H, s), 7, 61 (4H, m).
Beispiel 7 : Eine Lösung von 5 g D- (a-4-Aminophenyl)-N-tert. butoxycarbonylglycin und 11 g Bis- - (trimethylsilyl) -acetamid in 120 ml Methylenchlorid wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt und bei 2 bis 30C wurde innerhalb von 30 min eine Lösung von 4, 12 g Methansulfonylchlorid in 40 ml Methylenchlorid zugetropft. Die erhaltene Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 30 min lang gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.
Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden Äthylacetat und eine 1M Zitronensäurelösung zu demrückstand zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und mit einer wässerigen Zitronensäurelösung gewaschen. Die Waschwasser und die wässerige Schicht wurden miteinander vereinigt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt und die vorher erhaltene Äthylacetatschicht wurden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen und mit einer wässerigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt.
Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit einer 2M Zitronensäurelösung auf einen pH-Wert von 4 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit einer wässerigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck wurde das erhaltene Öl (6 g) mit Äther und Isopropyläther zur Kristallisation gebracht und man erhielt 5, 5 g D-α-(4-Mesylaminophenyl)-N-tert.butxycarbonylglycin in Form von Kristal-
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