CS195682B2

CS195682B2 - Způsob výroby nových derivátů fenylglycinu

Info

Publication number: CS195682B2
Application number: CS479674A
Authority: CS
Inventors: Kunihiko Tanaka; Yoshiharu Nakai; Teiji Kishimoto; Keiji Takai; Takashi Kamiya; Yoshihisa Saito; Tsutomu Teraji
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1973-08-13
Filing date: 1974-07-05
Publication date: 1980-02-29
Also published as: AT337667B; HU173192B; ATA555274A; ES428016A1

Description

Předložený vynález se týká způsobu vý; roby nových aminokyselin. Týká se zejména aminokyselin, které se hodí pro zavádění postranních řetězců do polohy 7 cefalosporinových antibiotik a způsobu jejich přípravy.

Až dosud byl vyroben velký počet cefalosporinových sloučenin. Jen několika málo ’z těchto sloučenin se však prakticky používá a neustále trvá potřeba nalézt nová, prakticky využitelná cefalosporiňová antibiotika.

Po rozsáhlém studiu se nyní zjistilo, že cefalosporinové· sloučeniny, které obsahují v poloze 7 acylamínoskupinu obecného vzorce A

CH-CONH“ (AJ kde

Ri představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu,

R2 představuje nižší Cl až C6 alkýlskupinu (například methyl-,,ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, pentylskupinu),

R3 představuje vodík nebo Ci až C6 alkansulfonylskupinu (například methansulfonyl-, ethansulfonylskupinuj a

Y představuje skupinu vzorce —SO2—- nebo —NHSO2, přičemž Rs představuje vodík, když Y znamená skupinu vzorce —NHSO2—, vykazují silný antimikrobiální účinek proti široké paletě mikroorganismů,, včetně grampozitivníeh a gramnegativních bakterií. Obzvláště pozoruhodné je, že v případě některých druhů pathogenních mikroorganismů je jejich antimikrobiální účinnost vyšší než účinnost cefalexinu, který je jedním z dobře známých cefalosporinových antibiotik. Pozoruhodné je rovněž to, že když se orálně, podají savcům, udržuje se jejich' antibotický účinek po dlouhou dobu na vysoké úrovni. Z toho důvodu jsou užitečné jako dlouhodobě působící antibiotika, která lze orálně podávat. Aminokyseliny obecného vzorce I, kterých se používá pro zavádění acylaminoskúpiny obecného vzorce A do polohy 7 cefalosporinového jádra, lze znázornit obecným vzorcem I

CH’COOH

Κ <IJ kde

Ri, R?, Rj a Y mají shora uvedený' význam.

Když symbol Rj představuje nižší alkansulfonylskupinu, má význam skupiny vzorce R2—Y—.

Předmětem vynálezu je -způsob výroby aminokyselin obecného vzorce I a jejich derivátů

Pojmu „derivát“ še zde používá v Širším slova smyslu. Pod „deriváty“ se zahrnují jakékoli modifikované formy aminokyselin obecného vzorce I, kterých se používá pro zvýšení reaktivity karboxylově skupiny (tžv. reaktivní deriváty), nebo., kterých se používá k chránění karboxylově skupiny a/nebó a-aminoskupiny těchto látek před vlivy některé reakce (tzv. chráněné deriváty), Jako, příklady derivátů s obměnou karboxylovou skupinou je možno uvést soli, éstérý, halogenidy, amidy, anhydridy atd. Jako .'-příklady derivátů s obměněnou α-aminoskupinou lze uvést soli, acylaminosloučeniny, Schiffovy báze atd,

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů fenylglycinu obecného vzorce I a jejich derivátů s obměněnou karboxyskupinou, například solí a/nebo obměněnou «-aminoskupinou, například N—Ci až Ce alkoxykarbonyl- nebo N—Gi až Cealkoxy karbony Udenderivátů, vyznačený tím, že se nechá sloučenina obecného vzorce II

CH-COOH kde (H)

Ri má shora uvedený význam, ve volné formě nebo s chráněnou karboxyskupinou a/nebo «-aminoskupinou reagovat s acylačním činidlem obecného vzorce III

R2—Y—Z (Hl), kde

Z představuje halogen a

R2 a Y mají shora uvedený význam.

Když je «-aminoskupina chráněna, jeden nebo dva její vodíkové atomy mohou být nahrazený například acylovými skupinami, jako Je například substituovaná nebo nesubstituovaná benzyloxýkarbonylová skupina (například benzyloxykarbonyl-,

4-nitrobenzoyloxykarbonyl-,

4-brombenzyloxykarbonyl-, 4-methoxybenzyIoxykarbonyl-,

3.4- dimehoxyberizyloxykarbonyl-,, ·..

4-(feýlazo) benzyloxykarbonyl-,

4- (4-methoxyf eny Iazo) benzy loxykarbóny 1skupina), :

substituovaná nebo nesubstituovaná alkoxykarbonyl- nebo cykloalkoxykarbonylskupina [například terc.butoxykarbonyl-, terc.pentyloxykarbonyl-, isopropoxykarbonyl-, difenylmethoxykarbonyl-,

2- pyridylmethoxykarbonyl-,

2.2.2- trichlorethoxykarbonyl-,

2.2.2- tríbromethoxyÍkarbonyl-,

1- cyklůpropýlethoxykarbonyl-,

3- jodpropoxykarbonýl-,

2- furfuryloxykarbonyl-,

1- adamantyloxykarbonylskupina ], (heter ocyklyl J oxykarbonylskupina [například

8-chinolyloxykarbonylskupina ], nebó substituovaná alkanoylskupina [například tr if luoracety lskupina J, tritylovými, trialkylsllylovými [například trimethylsilylovými, tr iethy lšllylovýml ], substituovanými fěnýltlito[ například ·.

2- nitrofenylthio-,

2.4- dlnitrofenylthioskupinami], a^d. «-aminoskupina může být rovněž chráněna ve formě Schiffovy báze a v tom případě jsou její dva vodíkové atomy nahrazeny substituovanou alkylidenskupinou [například

2-hydroxybenzyliden-,

2-hydroxy-5;chlorbenzyliden-,

2- hydroxy-l-naftylmethylen-,

3- hydroxy-4-pyridylmethýlen-, l-methoxykarbonyl-2-propyllden-, l-ethoxykarbonyl-2-propyliden-,

3-ethoxykarbonyl-2-butyliden-, l-acetyl-2-propyliden-, l-propionyl-2-butyliden-, l-acetyl-2-propyliden-, l-proplonyl-2-propyliden-, l-benzoyl-2-pr opyliden,

1,3-bis (ethoxykarbonyl) -2-propyliden-,

1,3-bis (ethoxykarbonyl) -2-propyliden1- (N-methylkarbamoyl) -2-propyliden-,

1- (Ν,Ν-dimethylkarbamoyl)-2-propyliden-,

1-[ N-(2-methóxyfenyl Jkarbamoylj-2-propyliden-,

1- [ N- (4-methoXyf enyl) kar bamoyl ]-2-propyliden-,

5 98 2

S

1- (N-fenylkarbamoylJ-2-prÓpyllden-,

2- ethoxykarbonylcyklopentyliden-, 2-ethoxykarbonylcyklohexyliden-, 2-acetoxycyklohexylidén,

3,3-dimethyl-5-oxocyklohexylidehskupinou] nebo podobně.

a-Aminoskupina může být-dále chráněna ve formě adiční soli s kyselinou, například ve . formě hydrochloridu, hydrobromidu, hydrojodidu apod.

Karboxylová skupina může být chráněna jakoukolbběžnou ochrannou skupinou. Z chráněných karboxyskupin se přednostně používá silylované karboxylové skupiny..Sílylestery lze získat reakcí se silylačním činidlem, jako trialkylhalogensilan, dialkylhalogensilan,.

alkyltrihalogensilan, hexaalkylcyklotrisilazan, ;

oktaalkylcyklotetrasilazan, trialkylsilylacetamid nebo ;

bis(trialkylsilyl) acetamid.

Další možností je současná ochrana a-aminoskupiny a karboxylové skupiny, například ve formě chelátu za použití, chělátotvorné sloučeniny kovu. Jako příklady kovových sloučenin lze uvést libovolné sloučeniny, které mohou vytvořit chelátoyou vazbu s α-aminoskúpínou- a s karbox.yskupinůu, jako jsou organické a anorganické sloučeniny mědi, kobaltu, niklu -a hořčíku.: Jako konkrétní příklady je možno uvést chlorid měďnatý, dusičnan, síran, boran,. fosforečnan, kyanid, mravenčen, octan, propionan, citran, vínan, benzoan, fsalicylan -mědi.

Reakce se obvyklé provádí v inertním·rozpouštědle. Jako příklad inertních rozpouštědel je možno uvést aceton, dioxan, acetonitrií, chloroform, methylenchlorid, ethylenchlorid, tetrahydrofuran, ethylacetát, dimethylformamid,, pyridin atd. Když je rozpouštědlo mísitelné s vodou, může se ho použít ve formě směsi s vodou. Pokud se týče reakční teploty, neplatí žádné zvláštní omezení, ve většině případů se reakce může provádět za chlazení nebo při teplotě místnosti.

Pokud připravená aminokyselina obecného vzorce I obsahuje ochranné skupiny, mohou se -tyto skupiny o sobě známým způsobem odštěpit, přičemž se produkt předtím může « popřípadě izolovat «nebo přečistit.

Jedním z typických způsobů odštěpování ochranné skupiny α-aminoskupiny je rozklad kyselinou. Tohoto způsobu se obvykle používá u takových skupin, jako je benzyloxykarbonyl-, substituovaná benzyloxykarbonyl-, substituovaná nebo nesubstituovaná alkoxykarbonyl-, substituovaná nebo nesubstituovaná aráloxykarbonyl-, adamantyloxy-, trityl-, substituovaná fenylthio-, substituovaná aralkyliden, substituovaná alkyliden-, substituovaná cykloalkylidenskupina apod. Jako kyselin se může použít různých lá8 tek, přednost se dává zejména těm kyselinám, které lze pak snadno oddesilovat za sníženého tlaku (například kyselině mravenčí nebo kyselině trifluoroctové). Odštěpování se někdy provádí v inertním rozpouštědle, obvykle v organickém rozpouštědle, které je mísitelné s vodou nebo v jejich směsi.

Jiným typickým postupem je. katalytická redukce, které se obvyklo používá v případě substituovaných nebo nesubstituovaných benzyloxykarbonyl-, . ^: 2-pyridylmethoxykarbonylskupin appd. Jako katalyzátoru se nejčastěji používá paládiového katalyzátoru, může se však použít i kteréhokoli jiného katalyzátoru.

Z jiných typických postupů lze uvést hydrolýzu, které lze použít u trifluoracetylskupiny, reakci s těžkým- kovem (například mědí nebo zinkem )v které lze použít u halogenalkoxykarbonyl- a - 8-chinolyloxykarbonylskupiny.

Když -je cf-aminoskupiňa .chráněna ve formě-adiční soli s kyselinou, může se-štěpe.ní provádět působením organické zásady (například, trimethylaminu, triethylaminu, N-methylpiperazinu, Ν,Ν-dimethylanilinu nebo. pyridinu·) nebo, anorganické zásady (např. hydroxidu - sodného, h-ydroxidu draselného, hydroxidu amonného, uhličitanu ? sodného, uhličitanu draselného nebo uhličitanu amonnéhůj.

V případě, že je α-aminoskupina spolu s karboxyskupinou chráněna ve formě, chelátu, může se odstranění sloučeniny kovu, ktéré bylo použito pro vytvoření chelátu, provádět běžným způsobem, například působením sirovodíku nebo ionexové pryskyřice.

Eliminace silylesterové skupiny ppi uvolňování karboxyskupiny se provádí velmi snadno v přítomnosti, vody. Tak například, když se reakční směs obsahující aminokyselinu obecného vzorce I, ve které je karboxyskupina chráněna vytvořením silylesteru, zpracovává v přítomnosti vody, snadno dochází k odštěpení silylové skupiny. Obvykle proto není třeba, odštěpování silylové skupiny provádět ve zvláštním stupni.

Když je karboxyskupina cháněna jakýmkoli jiným způsobem než vytvořením sllylesteru, může se odštěpování ochranné skupiny provádět, jakýmkoli běžným způsobem.

Jak. však již bylo uvedeno, aminokyselina obecného vzorce I se hodí pro Zavádění acylaminoskuplny do polohy 7-cefalosporinových sloučenin a pokud, se jí má takovým, způsobem použít, není obvykle odstraňování ochranné skupiny α-aminoskupiny nutné.

Aminoskupina obecného vzorce I může být přítomna ve formě D-isomeru nebo L-Isomeru nebo v racemické formě. Když se získá v racemické formě, může se racemát v libovolném stupni výroby štěpit.

Následující příklady slouží pro bližší ilustraci vynálezu, rozsah vynálezu však v žádném směru neomezují.

195882

Přikladl

I (1)

N-terc.butoxykárbonyl-2-(3-amínofenyl) -D-glycin (8,7 g) a N-trimethylsilylacetamid (13,1 g) se přidají k methylenchloridu (166 mililitrů) a výsledná směs se jednu a půl hodiny míchá při teplotě místnosti. K výsledné směsi se přikape pyridin (13,1 g) za chlazení ledem a pak se přikape roztok methansulfonylchloridu (8,45 g) v methyíenchloridu (35 ml) při teplotě 3 až 5 °C. Reakční směs se při stejné teplotě míchá ještě třicet minut a pak čtyři hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se protřepe s vodným roztokem kyseliny citrónové, promyje se vodou a pak se oddělí methylenchloridbvá vrstva. Methyienchloridová vrstva se protřepe s 5% vodným roztokem hydrogénuhličitanu sodného a vodná vrstva se oddělí. Hodnota pH vodné vrstvy se nastaví vodným roztokem kyseliny citrónové na 5 a vysolí se_; pryskyřicovitá látka. Pryskyřicovitá látka se extrahuje můthylenchloridem, extrakt se promyje zředěným vodným roztokem chloridů sodného, vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se Ntorc,butóxykarbonyl-2-(3-mesylamínofenyl)-D-glycin (6,3 g) jako amorfní prášek.

NMR (DMSO-dB) <5 ppm·: . - '

1,38 (9H, s),

2,99 (3H, s),

5,09 (1H, d, J = 7,5Hz),

7,00—7,60 (4H, m).

(2).

Takto připravený N-terc.butoxykarbonyl-2-(3-mesylaminofenyl j-D-glycin (4,0 gj se rozpustí v kyselině mravenčí (100 ml), roztok se jednu hodinu míchá při teplotě místhosti a pak se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se rozpustí v 10% Vodném acetonitrllu (10 ml) a roztok se přefiltruje. K filtrátu se přidá acetonitrll (10 ml) a vysrážené krystaly se oddělí filtrací a vysuší. Získá se 2- (3-mesylaminof enyl)-D-glycin (2,7 g) ve formě bezbarvých hranolků.

Teplota tání 196 až 198 °C.

IC (nujol)

Š ppm:

3240,2580,1616,1147.

NMR (D2O-DCI) fjppm:

3,18 (3H, s),.

5,32 (1H s),

7,47 .(4H, m).

Příklad 2

Způsobem popsaným v příkladu 1 se připraví sodná sůl D-oř-( 3-mesylaminofenyl )-N- (l-meth'Oxykarbonyl-l-propen-2-yl)glycinu ^;reakcí sodné soli D-(«-3-aminofeáyl)-N-(l-methoxykarbonyl-l-průpen-2-yl)glycinu ' s methansulfonylchloridem.

Teplota tání 141 až 143 °C. '

IC . ^? (nujol) v cm^-1: '

3250, 1650, 1610, 1150.' '’

NMR (DMSO-de) .

. í ppm:

1,68 (3H, s), .·-·.·

2,92 (3H, s),

3,52 (3H, s),

4,31 (1H, s),

4,78( 1H, d, J = 5,6Hz),

6,90—7,25 (4H, mj,

9,58 (1H, d, I = 5,6Hz).

P ří k la d 3

K roztoku D-če-(3-aminofenyl)-N-terc.btitoxykarbonýlglýčlnu (1,34 g) a hydrogenůhličitanu sodného (924 mg) ve vodě (25 ml), ochlazené na —2 °C se v pťůběhu deseti minut přikape methansulfonylchlorid (860 mg) a výsledná směs, se jednu hodinu míchá při stejné teplotě. Pak se přidá hydrogenuhličltan sodný (164 mg) a směs se dále míchá dvě hodiny při stejné teplotě a pak jednu >hodlnu při teplotě místnosti. Reakční směs se dvakrát promyje etherem (vždy 30 trii) a stopy nerozpustných látek se odfiltrují. Hodnota pH filtrátu se nastaví 10% kyselinou chlorovodíkovou na 3,0, produkt se vysolí a dvakrát extrahuje ethylacetátem (Vždy 40 ml). Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým. a zkoncéntruje za sníženého tlaku. Získá se a- (3-mesylaminofenyl) -N-terc-butoxykarbonylglyciň (1,4 g)· [«]d = —96° (hiethanol, c = 1).

Příklad 4 (1)

K roztoku N-terc.butoxykarbonyl-2-(3-aminofenyl)-D-glycinu (5,325 gj v methylenchloridu (100 ml) se za míchání při tepΙΑ5662 jotě místnosti .přidá N,'N^.biS(trimeth'yísilyljacetamid (8,20 g). Směs se ještě jednu hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se za chlazení ledem ..(na .2 až -B^C) přidá pyridin (3,165 gj a poté sé v průběhu třiceti minut za chlazení ledem přikape roztok methansulfonchloridu (4,58 g) v methylenchloridu (25 ml). Výsledná směs se ještě třicet minut míchá za chlazení ledem a pak tři hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se vytřepe ethylacetáťem (100 ml) a 2 M roztokem kyseliny citrónové (50 ml). Eťhylacetátová vrstva se oddělí a promyje 2 M roztokem kyseliny citrónové (50 ml). Promývací louh se extrahuje ethylacetátem (30 ml).: Extrakt se spojí s ethylacetátovou vrstvou a směs sé promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a třikrát extrahuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (40 ml). Extrakty se spojí, promyjí ethylacetátem (50 ml), jejích pH se nastaví na 4 2 M roztokem kyseliny citrónové a pak se vysolí chloridem sodným. Sraženina se extrahuje čtyřikrát etherem (50 mililitrů). Extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku, Získá se N-terc.butoxykarbonyl-2-mesylaminofenyl) -D-glycin (6,15 g) jako prášek.

NMR ··· (DMSO-de) ·><

•5 ppm: l,<40 (9H, s),

3,00 (3H, s), ·,··:,

5,11 (1H, d, J = 8 Hz),·..

7,00—7,60 (5H, m). , ,·;/ (2) , — ·

Z takto získanéhoN-terc.butoxykarbonyl-2-(3-mesylamlnofenyl)-D-glycínu se způsobem popsaným v příkladu 1 (2) získá 2-(3-mesylaminofenyl)-D-glycin.

Přiklad 5

D-2-(3-aminofenyl)glycin (16,6 g) se rozpustí v N roztoku hydroxidu sodného (100 mililitrů) a k roztoku se přidá dioxán (40 mililitrů). K výslednému roztoku se při teplotě místnosti přidá roztok pentahydrátu síranu měďnatého (26,2 g) ve vodě (50 ml), a v míchání se čtyřicet minut pokračuje. Hodnota pH výsledné směsi se nastaví na 7,0 20% hydroxidem sodným a pak se v průběhu jedné hodiny při 26 až 28°C přikapává roztok methansulfonylchloridu (17,1 g) v dioxanu (20 ml) během přidávání methansulfonylchloridu še též přikapává 20% roztok hydroxidu sodného (47 ml), aby se pH směsi udržovalo na 6,0 až 6,5. Reakční směs se hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se její pH nastaví 10% kyselinou cšilo10 rovodíkovou na 3,0. Po odstranění organického rozpouštědla destilací za sníženého tlaku· se získá' 2r (3-ihesylamíňófenyl) -D,-glyctná.t mědnatý, který se adsorbuje na iónexoyé přyskyřici („Aniberlite TR 120 B“, výrobek firmy Rohm and Haas Co.) a sloupec se promývá vodou, až j.e eluát neutrální. Pak se ionexová pryskyřice eluuje zředěným vodným amoniakem [voda : 30% vodný amoniak =. 14 :1 (hmot.)·]. Eluát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v malém množství methanolické kyseliny chlorovodíkové a roztok se methanolickým amoniakem nastaví,na pH 5. Výsledný rozítok se nechá stát přes noc. Vysrážené krystaly se odfiltrují a 'vysuší. .Získá se 2-(3ímesylaminofenyl)-D-glycín (15,6 g) ve formě světle hnědých jehliček. · ' ·

Teplota tání: 186,5 áž 187’C.

'IČ .

(nujol) . v cm*'·:

. 1605 (široký), 1150. . . ^;

NMR- · · . . . . - , (DC1 4- DzO) ó ppm: , . ·

3,17 (3H, s), /.

5,16 (1H, s), .

7,43 (4H, m).

Příklade.

Ke směsi získané za použití D-2-(3-amlnofenyljglycinu (16,6 g) a pentahydrátu síranu měďnatého (26,2 g) postupem podle příkladu 5 se .přikape roztok methansuťfonylchloridu (27,5 g) v dioxanu (27 ml). Přidávání methansulfonylchloridu se děje při 26 až 28 °C po dobu jedné hodiny za současného udržování pH na 8 až 9 přikapáváním 20% roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 5. Získá se 2-(3-dimesylamínofenyl)-D-glycin ve formě bezbarvých hranolků.

Teplota tání 171 až 173 °C.

IC (nujol¹) v cm^-1:

·- 1650, 1160. ,

NMR · (DC1 + D2O) . 5 ppm: 3,50 (6H, s), ,

5,33 (lH,s),

7,6i (4H/mj: >

Příklad 7· ., .

. D- («-4-aminofenyl )-N-terc.butoxykarbonylglycin (5 g) a bis(trimethylsilyl)acetamid (11,0 g] v methylenchloridu, (120 ml) se míchá pří teplotě místnosti dvě hodiny a pak se přidá při 2 až 3°C během třiceti minut pyridin (2,85 g] a roztok methansulfonylchlóridu (4,12 g) v methylenchloridu (40 ml). Výsledná směs,se míchá třicet minut při stejné teplotě a pak se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla, za sníženého tlaku se ke zbytku přidá ethylacetát a 1 M roztok kyseliny citrónové. Ethylacetátová vrstva se. oddělí a promyje vodným roztokem kyseliny citrónové. Promývací louhy a vodná vrstva se spojí a extrahují ethylacetátem. Éthylacetátový extrakt a dříve získaná ethylacetátová vrstva se spolu spojí, směs se promyje vodou a vytřepe vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se oddělí, její pH se 2 M roztokem kyseliny citrónové nastaví ná 4 á extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší. Rorpouštědlo se oddestlluje za sníženého tlaku a výsledný olej (6,0 g) se ža použití etheru a isopropyletheru převede na prášek; Získá se D-a-(4-mesylaminofenyl)-N-terc.butoxykarbohylglycin (5,5 g) ve formě krystalů.

Teplota tání 165 až 183 °C.

IČ (nujol) , υ cm’¹:.

3325, 3125, 1747, 1673.

NMR· ((CDsbCO) <5 ppm:

1,32 (9H, s),

2,84 (3H, s),

5,0 (1H, d),

6,90—7,3 (4H,.m).

Příklad 8

N-terc.buťoxykarbonyí-2-(3-aminofenyl]-D-glycin (3,99 g) a N,N-bis(trimethylsilyl)acetamld (6,12 g). se přidají k methylen'chloridu (40 ml) a výsledná směs se dvě hodiny míchá při teplotě místnosti. K výsledné směsi se za chlazení ledem přikape pyridin (2,4 g) a ethansulfonylchlorid (3,84 gramu). Směs se ještě dvě hodiny míchá při teplotě 0 až 5 °C a pak ještě jednu hodinu při teplotě místnosti. Pak se reakční směs po sobě promyje dvakrát 2% kyselinou chlorovodíkovou (vždy 20 ml), dvakrát vodou (vždy 20 ml] a jednou vodným nasyceným roztokem chloridu sodného. Methylenchlořidová vrstva se oddělí, vysuší šíraném hO’ řečnatým a zkoncentrujé ža sníženého^ tlaku. Zbytek se překrystaluje z diišopropyletheru. Získá se N-t-bhtoxykarbonyl-2-(3-ethansulfonamidofénylj-D-glyein (4,4 g) ve formě prášku.

ie (film) · ;.·· v cm^-1: ..'3230, 1720,. 1680.

NMR (CDCh) . í ppm:

1,18 (3H, t, J = 7,5Hz),

136 (9H, s),

3,05 (q, J = 7,5Hz),

3,16 (IH, široký s),

7,23 (4H, s),

7,71 (IH, široký s),

8,59 ( IH, široký s).

Příklad 9

Roztok D-a-( 3-amlnofenyl ]-N-terc.butoxykarbon ylglycínu (0,5 g) a bis(trimethylsilyljacetamidu (1,15 g) v methylenchloridu (20 ml) Se dvě hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se ochladí na 2 až 3 ^eC a přidá sek něm po kapkách pyridin (0,3 g) a roztok ethylaminosulfonylchloridu (0,54 gramu) v methylenchloridu (6 ml). Výsledná směs se třicet minut míchá při stejné teplotě a pak patnáct hodin při teplotě místnosti. Po, odstranění rozpouštědla se ke zbytku přidá ethylacetát a 1 M roztok kyseliny citrónové. Ethylacetátová vrstva še oddělí a promyje vodným roztokem kyseliny citrónové. Promývací louhy a vodná vrstva se spojí, směs se vysolí a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt a dříve získaná ethylacetátová vrstva se spojí a ke směsí se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanú sodného. Vodná vrstva se oddělí, promyje ethylacetátem, její pH se nastaví 2 M kyselinou citrónovou na 4 a extrahuje sé ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší. PO odstranění rozpouštědla oddestilováváním za sníženého tlaku se v olejovité formě získá D-a-(3-ethylaminosulfonamidófenyl]-N-terc.butoxykarbpnylglycin (0,54 g).

IČ (film) v cm^-1:

3250,1700 (široký).

NMR (CDCls)

S ppm:

9,97 (3H, t), . 1,35 (9H, s), ' ·

3,Ď0 (2H, q)>

5.20 (1H, široký s),

7.20 (4H, m).

Příklad 10

K roztoku D-a-(3-amino-4-h.ydroxyfenyl)-N-terc.butoxykarbonylglycinu (8,0 gj v methylenchloridu (150 ml) se přidá bisftrltrimethylsilyljacetamid (11,5 g] a výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu třiceti minut. Po ochlazení ledem se k výsledné směsi přidá pyridin (4,5 g) a pák se přikape methansulfonylchlorid (6,5 g). V míchání za chlazení ledem se pokračuje třicet minut a pak se ještě směs dvě hodiny míchá při teplotě místnosti. Po zkoncentrování za sníženého tlaku se ke zbytku přidá éthylacetát a veda, směs se okyselí kyselinou fosforečnou a ethylacetátová vrstva se oddělí od vodné vrstvy. Ethylacetátová vrstva se extrahuje zpět do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vodná vrstva se oddělí, okyselí kyselinou fosforečnou a reextrahuje znovu ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou, vysuší a přečistí aktivním uhlím. Výsledný roztok se zkoncentruje. Získá se D-a-(3-mesylamino-4-hydroxyfenylj-N-tercbutoxykarbonylglycin (6,0 gj.

IC (chloroform) v cm^-1:

1730 (inflexe), 1715.

NMR (D2O—-NaHCOs) ppm:

1,4 (PH, s),

3,05 (3H, s),

4,83 (1H, s),

6,87 (1H, d, J = 8Hz).

Claims

PREDMET

VYNALEZU

1. Způsob přípravy nových derivátů fenylgly.cinu obecného vzorce I

CH-COOH

I

NH, (i) kde '

Ri představuje vodík nebo hydtoxyskupinu,

R2 představuje Ci až C6 alkylskupinu,

R3 představuje vodík nebo Ci áž C6 alkansulfonylskupinu á Y představuje skupinu —SO2—· nebo —NH—SO2-— přičemž Rj představuje vodík, když Y znamená skupinu —NHSOz, a jejich derivátů s obměněnou karboxyskupinou, např. solí a/nebo obměněnou a-aminoskupinou, například N—Cl až Ce alkoxykarbonyl- nebo N—Ci až Ce alkoxykarbonylalkylidenderivátů vyznačený tím, že se nechá sloučenina obecného vzorce II kde

Ri má shora uvedený význam, nebo odpovídající sloučenina s chráněnou karboxy- a/nebo α-aminoskupinou reagovat se sloučeninou obecného vzorce III /R2-Y—Z (ΙΙΓ), ' I kde

Z představuje halogen a

R2 a Y mají shora uvedený význam.
2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde Ri představuje yodík, R2 představuje Ci až Ce alkylskupinu, R3 představuje vodík a Y představuje skupinu — SO2—, vyznačený tím, že se jako sloučeniny obecného vzorce II použije sloučeniny, ve které Ri představuje vodík a jako sloučeniny obecného vzorce III sloučeniny, ve které R2 představuje Ci až Ce alkylskupinu, Y představuje skupinu —SO2— a Z má shora uvedený význam.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se reakce provádí v přítomnosti sloučeniny kovu, která je schopna vytvořit chelát se substituovaným fenylglycinem, například v přítomnosti sloučeniny mědí, niklu, kobaltu nebo hořčíku.