PL169491B1

PL169491B1 - Sposób wytwarzania kwasu 1-[(2S)-metylo-3-merkaptopropionylo]-pirolidyno-(2S)-karboksylowego PL

Info

Publication number: PL169491B1
Application number: PL93298017A
Authority: PL
Inventors: Geza Schneider; Agnes Kovacs; Ilma Dinnyes; Elemer Jakfalvi; Gabor Blasko; Gabriella Urmos; Ivan Beck; Andras Dietz
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1992-03-13
Filing date: 1993-03-10
Publication date: 1996-07-31
Also published as: HU9200837D0; DE4307947C2; NL9300410A; IT1271439B; ITMI930492A0; DE4307947A1; CZ37693A3; CA2090921A1; PL298017A1; GB9304757D0; HU211101B; GB2264945B; JPH069553A; GB2264945A; SK19993A3; US5276207A; ITMI930492A1; HUT67085A

Abstract

1. Sposób w ytw arzania kw asu 1-[/2 S /- metylo-3-rneriiaptopropionyk]-pirolidyno-/2S/ -karbo- ksylow ego o w zorze 1, znamienny tym, ze kwas 1-[/2 S /- m etylo-3-tiocyjanianopropionyloJ-piro- lidyno-/2 S / - karboksylow y o w zorze 2 ro zp u - szcza sie w w odnym roztw orze kw asu m ineral- nego, otrzym any ro ztw ó r rozciencza sie w oda i otrzymany kwas 1-[/ 2S/-metylo-3-karbamoilotio- prop io n y lo j-p iro lid y n o -/ 2S/ -karboksylow y o w zorze 3 p oddaje hydrolizie za p o m o ca w od- nego roztw oru zasady. WZÓR 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania kwasu 1-[/2S/-metylo-3-merkaptopropionylo]-pirolidyno-/2S/-karboksylowego o wzorze 1. Związek o wzorze 1 jest znany pod nazwą captopril jako silny środek przeciw nadciśnieniu.

Znane są liczne sposoby wytwarzania związku o wzorze 1. Główna cecha większości tych sposobów polega na tym, że najpierw wytwarza się pochodną kwasu 2-metylopropionylopirolidyno-/2S/-karboksylowego zawierającą grupę merkapto w postaci chronionej lub blokowanej, po czym grupę ochronną usuwa się albo grupę blokującą przeprowadza w wolną grupę merkapto, otrzymując captopril. W procesach tych wyodrębnia się oczywiście pożądany diastereoizomer (2S, 2S).

Tak więc na przykład według opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 4105 776 albo według publikacji Biochemistry, 16, 5484 (1977) L-prolinę przeprowadza się w L-prolinian ΙΙΙ-rz. butylowy, który acyluje się za pomocą kwasu 3-acetylotio-2-metylopropionowego w obecności N,N'dicykloheksylo-karbodiimidu, po czym acylowany produkt rozkłada się poprzez sól dicykloheksyloaminową, wyodrębnia kwas M/ZSZ-metyloG-acetylotiopropionylokpirolidyno-^SZ-karboksylowego i wreszcie usuwa grupę ochronną drogą hydrolizy. Całkowita wydajność obliczona wobec L-proliny wynosi tylko około 10%.

Według opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 4 332725 L-prolinę acyluje się za pomocą chlorku 3-chlorowco-2-metylopropionylu, żądany diastereoizomer kwasu 1[[/2S/-metylO[3chlorowcopropionyloj-pirolidyno-/2S/-karboksylowego oddziela się bezpośrednio i poddaje reakcję z tiosiarczanem metalu alkalicznego, po czym otrzymaną sól Buntego poddaje się hydrolizie za pomocą kwasu i otrzymuje captopril. W tym przypadku uzyskuje się całkowitą wydajność około 30% wobec L-proliny.

Według austriackiego opisu patentowego nr 387381 kwas 1[[/2S/-metylo-3-chlorowcoprO[ pionyloPpirolidyno^SAkarboksylowego poddaje się reakcji z tiomocznikiem, otrzymując odpowiednią pochodną izotiuromową, którą następnie poddaje się hydrolizie do captoprilu, uzyskując całkowitą wydajność 34-35% wobec L-proliny.

Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania captoprilu, który to sposób pozwalałby na otrzymywanie tego związku w prosty sposób z wydajnością powyżej 50% wobec L-proliny.

Stwierdzono, że cel ten można osiągnąć za pomocą sposobu według wynalazku, który polega na tym, że kwas 1[[/2S/-metylo-3-tiocyJanlanoproplonyloJ-pirolidyno-/2S/-karboksylowy o wzorze 2 rozpuszcza się w wodnym roztworze kwasu mineralnego, otrzymany roztwór rozcieńcza się

169 491 3 wodą i otrzymany kwas 1-[/2S/-metylo-3-karbamoilotiopropionylo]-pirolidyno-/2S/-karboksylowy o wzorze 3 poddaje się hydrolizie za pomocą wodnego roztworu zasady.

Jako kwas mineralny do rozpuszczania związku o wzorze 2 korzystnie stosuje się wodny roztwór kwasu siarkowego, jednak można również stosować wodny roztwór kwasu solnego lub wodny roztwór kwasu bromowodorowego. Na ogół stosuje się 40-98% wagowych wodnego roztworu kwasu siarkowego, 30-36% wagowych wodnego roztworu kwasu solnego lub 30-70% wagowych wodnego roztworu kwasu bromowodorowego.

Kwas 1-[/2S/-metylo-3-tiocyjanianopropionylo]-piro[idyno-/2S/-karboksylowy o wzorze 2 rozpuszcza się w wodnym roztworze kwasu mineralnego na ogół w temperaturze 0-70°C. Otrzymany roztwór rozcieńcza się korzystnie zimną wodą i/lub lodem, przy czym ilość ich odpowiada 0,2-10 ilości pierwotnego roztworu. Następnie wytrąca się kwas 1-[/2S/-metylo-3-karbamoilotiopropionylo]-pirolidyno-/2S/-karboksylowy o wzorze 3. Osad ten można oddzielać na przykład drogą sączenia albo korzystnie poddaje się go hydrolizie bez wyodrębniania. Hydrolizę prowadzi się za pomocą wodnego roztworu zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub amoniak, korzystnie w temperaturze 0-70°C. Korzystnie stosuje się wodny roztwór amoniaku zawierający 5-30% wagowych amoniaku. Wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu stosuje się na ogół w stężeniu 5-40% wagowych.

Hydrolizę prowadzi się korzystnie z wykluczeniem tlenu z powietrza, na przykład przez wprowadzenie azotu do naczynia reakcyjnego.

Otrzymany captopril wyodrębnia się, stosując znane metody preparatyki chemii organicznej. Korzystnie po hydrolizie mieszaninę reakcyjną zakwasza się przez dodanie na przykład wodnego roztworu kwasu solnego, a wytrącony captopril odsącza się albo ekstrahuje rozpuszczalnikiem organicznym.

Kwas 1-[/2S/-metylo-3-tiocyjanianopropionylo]-pirolidyno-/2S/-karboksylowy o wzorze 2 stosowany jako substancja wyjściowa w sposobie według wynalazku jest nowym związkiem, który wytwarza się drogą acylowania L-proliny za pomocą reakcyjnej acylującej pochodnej kwasu /2S/^/-meyllc^-^3-tiocyjanianopropionowego o wzorze 4.

Jako odpowiednie reaktywne pochodne acylujące stosuje się mieszane bezwodniki o ogólnym wzorze 6, w którym R oznacza grupę Ci- 5-alkilową lub benzylową.

Mieszane bezwodniki o ogólnym wzorze 6 wytwarza się drogą reakcji kwasu /2S/-metylo-3tiocyjanianopropionowego o wzorze 4 z estrem kwasu chloromrówkowego o ogólnym wzorze 5, w którym R ma znaczenie wyżej podane, w obecności środka wiążącego kwas.

Kwas /2S/-metylo-3-tiocyjanianopropionowy o wzorze 4 wytwarza się drogą reakcji pochodnej kwasu izomasłowego o ogólnym wzorze 7, w którym X oznacza grupę RI-SO2-O-, w której Ri oznacza grupę Ci- 4-alkilową albo rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony grupą metylową z rodankiem o ogólnym wzorze 8, w którym A oznacza atom metalu alkalicznego albo atom metalu ziem alkalicznych, albo grupę o ogólnym wzorze 9, w którym R², R³, R⁴1 R⁵ niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy Ci- 4-alkilowe albo grupy benzylowe, po czym rozszczepia się otrzymany racemiczny kwas 2-metylo-3-tiocyjanianopropionowy.

Rozszczepianie kwasu 2-metylo-3-tiocyjanianopropionowego prowadzi się korzystnie za pomocą /S/-1-fenyloetyloaminy.

Stosując sposób według wynalazku uzyskuje się wydajność około 95%. Tak więc całkowita wydajność w przeliczeniu na L-prolinę wynosi około 57%. Tak więc sposób według wynalazku jest znacznie bardziej ekonomiczny w porównaniu ze znanymi procesami ze znanego stanu techniki. Zawiera on tylko niewielką liczbę etapów i daje w wyniku captopril o bardzo wysokim stopniu czystości.

Sposób według wynalazku jest niżej wyjaśniony w następujących przykładach, nie ograniczających zakresu wynalazku.

Przykład I. Kwas 1-[/2S/-metylo-3-merkaptopropionylo]-pirolidyno-/2S/-karboksylowy.

12,5 ml stężonego kwask wiarkowego rozcieńzca się 12,5 ml -wody. Do otrzymanego roztworu dodaje się 24,23 g kwasu 1-[/2S/-metylo-3-tlocyjanianoproplonylo]-pirolldyno-/2S/-karbokoylowego w temperaturze 20°C w ciągu 10-20 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny, utrzymując temperaturę poniżej 40°C drogą chłodzenia. Otrzymany blado żółty lepki

169 491 roztwór utrzymuje się w temperaturze 20-25°C w ciągu 4 godzin. Następnie do roztworu dodaje się 25 g skruszonego lodu. Uzyskaną zawiesinę kryształów miesza się w temperaturze 0-5°C w ciągu 15 minut, po czym chłodząc dodaje się 100 ml 25% wagowo wodnego roztworu amoniaku tak, aby utrzymywać temperaturę reakcji poniżej 50°C. Podczas dodawania wodnego roztworu amoniaku do naczynia reakcyjnego wprowadza się gazowy azot w sposób ciągły. Otrzymany roztwór utrzymuje się w temperaturze 50-55°C w ciągu 3 godzin, po czym chłodzi do temperatury 20°C, dodaje 100 ml dichlorometanu i wartość pH mieszaniny doprowadza do 1 przez dodawanie stężonego wodnego roztworu kwasu solnego. Mieszaninę miesza się przez kilka minut, po czym fazę wodną oddziela się i ekstrahuje czterokrotnie dichlorometanem, stosując po 50 ml rozpuszczalnika każdorazowo. Roztwory organiczne łączy się, przemywa 25 ml 0,1 N kwasu solnego, dwukrotnie 25 ml wody, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w 80 ml octanu etylu, otrzymany roztwór zatęża się pod obniżonym ciśnieniem do objętości 40 ml i chłodzi do temperatury 0°C i pozostawia w tej temperaturze przez noc. Uzyskane kryształy sączy się w atmosferze azotu i przemywa zimnym octanem etylu. Otrzymuje się 20,27 g (93,3%) produktu tytułowego o temperaturze topnienia 106-108°C, [α]²⁵ϋ = -132° (c = 0,5; etanol).

Przykład I I. A/ Kwas 1-[/2S/-metylo-3-karbamoilotiopropionylo]-pirolidyno-/2S/karboksylowy.

12,5 m I stężonego kwasu siarkowego rozcieńcza się 12,5 m I wody . Do otrzymanego roztworu ochłodzonego do temperatury 20°C dodaje się 24,23 g kwasu 1-[/2S/-metylo-3-tiocyjanianopropionylo]-pitolidyno-/2S/-karboksylowego w ciągu 10-20 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny, utrzymując temperaturę poniżej 40°C drogą chłodzenia. To samo dotyczy dodawania związku tiocyjanianowego. Otrzymuje się blado żółty lepki roztwór, który utrzymuje się w temperaturze 20-25°C w ciągu 4 godzin. Do roztworu dodaje się 25 g skruszonego lodu i krystaliczną masę pozostawia się przez noc w temperaturze 0°C. Następnie kryształy odsącza się, przemywa dwukrotnie 10 ml lodowatej wody i trzykrotnie 10 ml eteru diizopropylowego. Otrzymuje się 24,78 g (95,2%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 152-153°C; [a^D^ -204° (c = 0,5; woda). Widmo IR (KBr): v co = 1667 cm’¹ (-SCONH2).

B/ Kwas 1-[/2S/-metylo-3-merkaptopropionylo]-pirolidyno-/2S/-karboksylowego.

26,03 g kwasu 1-[/2S/-metyoe-3-karbamoilotiopropionyloj-piroiidyno-/2S/-karboksylow'ei go, otrzymanego w wyżej opisany sposób, wprowadza się do 80 ml 25% wagowo wodnego roztworu amoniaku, mieszając i wprowadzając gazowy azot i utrzymuje temperaturę poniżej 30°C. Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze 50-55°C w ciągu 3 godzin, po czym chłodzi do temperatury 20°C, dodaje 100 ml dichlorometanu i wartość pH mieszaniny doprowadza do 1 przez dodawanie stężonego wodnego roztworu kwasu solnego. Mieszaninę miesza się przez kilka minut, po czym fazę wodną oddziela się i ekstrahuje czterokrotnie 50 ml dichlorometanu. Roztwory organiczne łączy się, przemywa 25 ml 0,1 N kwasu solnego, dwukrotnie 25 ml wody, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w 80 ml octanu etylu, otrzymany roztwór zatęża się pod obniżonym ciśnieniem do objętości 40 ml i chłodzi do temperatury 0°C, po czym pozostawia w tej temperaturze przez noc. Utworzone kryształy odsącza się w atmosferze azotu i przemywa zimnym octanem etylu. Otrzymuje się 20,25 g (93,2%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 106-108°C; [a]25_D = -1320 (c = 0,5; etanol).

Przykład III. Kwas 1-[/2S/-metylo-3-meΓkaptopropionyIo]-pitolidyno-/2S/-karboksylowy.

Postępuje się w sposób opisany w przykładzie I z tym, że produkt oddziela się drogą sączenia po doprowadzeniu wartości pH mieszaniny do 1 i otrzymuje 18,68 g (85,9%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 105-106°C; [ a]²⁵D = -130° (c = 0,5; etanol).

Przykład IV. Kwas 1-[/2S/-metylo-3-merkaptopropionylo]-pirolidyno-/2S/-kart>oksylowy.

Postępuje się w sposób opisany w przykładzie I z tym, że wyjściowy związek rozpuszcza się w 95% wagowo kwasie siarkowym. Otrzymuje się 19,67 g (90,5%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 1O5-106°C; [«]25d = -130° (c = 0,5; etanol).

169 491 5

Przykład V. Kwas 1’[/2S/-metylo-3-merkaptopropionylo]-pirolidyno-/2S/’karboksylowy.

Postępuje się w sposób opisany w przykładzie I z tym, ze wyjściowy związek rozpuszcza się w 42% wagowo kwasie solnym. Otrzymuje się 15,42 g (71%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 105-106°C; [α]²⁵ϋ = -130° (c = 0,5; etanol).

Związek wyjściowy wytwarza się w sposób następujący:

Kwas 2-metylo-3-tiocyjanianopropionowy.

16,7g kwasu 2-metylo-3-bromopropionowego rozpuszcza się w 50 mi toluenu, uzyskany roztwór chłodzi się do temperatury 0°C, po czym dodaje się 19,42 g rodanku potasu i 5 ml wody. Wartość pH mieszaniny reakcyjnej doprowadza się do 6,5 przez wkraplanie 10 N roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymany blado żółty dwufazowy roztwór miesza się w temperaturze 25°C w ciągu 48 godzin, utrzymując wartość pH 6,4-6,6, dodając dalsze ilości wodorotlenku sodu. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury 0°C i wartość pH doprowadza do 2,7 przez dodawanie 10 N kwasu siarkowego, po czym sączy się i oddziela fazę organiczną. Fazę wodną ekstrahuje się

5-krotnie 20 ml toluenu, roztwory organiczne łączy się i ekstrahuje 10 ml wody. Blado żółty roztwór toluenowy suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje pod obniżonym ciśnienie, otrzymując 11,13 g (76,7%) kwasu 2-metylo-3^t:ioc^jj^i^ii^nopropionowego o temperaturze topnienia 24-25°C. Za pomocą chromatografii gazowej czystość produktu określa się na 98-99%. Widmo IR (film): v ncs = 2157 cm’¹.

Kwas /2S/-metylo-3-tiocyjanianopropionowy.

A/ Sól /aSAmetylo-benzometano-aminy kwasu /2S/--m^yllc^^^-tic^^yjanianopi^c^p)ic^r^c^v,^ego.

14,52 g racemicznego kwasu 2-metylo-3-tiocyjanianopropionowego rozpuszcza się w 20 ml toluenu i do otrzymanego roztworu wkrapla się, mieszając, roztwór 8,48 g /aS/-metylobenzometano-aminy w 16,5 ml toluenu w ciągu 5 minut. Podczas dodawania temperatura reakcji wzrasta od 26°C do 46°C. Otrzymany blado żółty roztwór utrzymuje się w temperaturze 50°C w ciągu 1 godziny, po czym chłodzi do temperatury 25°C i dodaje 1,33 g tytułowej soli w celu zaszczepienia roztworu. Krystaliczną masę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny, po czym sączy, przemywa trzykrotnie 10 ml zimnego toluenu i suszy, otrzymując 10,91 g (72%) tytułowej soli o temperaturze topnienia 90,2-91,8°C; [ a]²⁵D = -54,8° (c = 1; woda). Czystość optyczna tej soli wynosi 93%.

Proces rozdzielania powtarza się, otrzymując tytułową sól o czystości optycznej 99%. Temperatura topnienia wynosi 92-94°C.

B/ Kwas /2S/-metylo-3-tiocyjanianopropionowy.

26,63 g dwukrotnie rozszczepianej soli otrzymanej, jak opisano wyżej w punkcie //, rozpuszcza się w 100 ml wody, po czym dodaje 100 ml octanu etylu. Dwufazową mieszaninę chłodzi się do temperatury 0°C i wkrapla 10% wagowo kwas siarkowy aż do uzyskania wartości pH fazy wodnej 2,5. Fazę organiczną oddziela się, fazę wodną ekstrahuje 4-krotnie porcjami po 20 ml octanu etylu, po czym roztwory organiczne łączy się, ekstrahuje 30 ml wody, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 13,9 g (95,8%) kwasu /2S/’metylo3-tiocyjanianopropionowego, [a]²⁵D = -68° (c= 1; chloroform).

Wyciągi faz wodnych otrzymanych w etapach A/ i B/łączy się i alkalizuje przez dodanie 20% wagowo wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym ekstrahuje 3-krotnie porcjami po 200 ml benzenu. Roztwory organiczne łączy się, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje. W ten sposób można odzyskać około 90% stosowanej /aSAmetylo-benzometano-aminy.

Kwas 1-[/2SAmetylo’3-tiocyjanianopropionylo]-pirolidyno’/2SAkarboksylowy.

29,4 g kwgsu /2S/-mety-o-3-tio3ytaniynopropioopwrgo rozpuozcza się w 400 ml dich Idrometanu. Do roztworu ochłodzonego do temperatury -10°C wkrapla się 17,38 g pirydyny i następnie 30,05 g chloromrówczanu izobutylu w ciągu 10 minut. Uzyskaną zawiesinę miesza się w temperaturze -5 do -10°C w ciągu 10 minut, po czym dodaje 23,06g L-proliny i w ciągu 5 minut 15,8 g pirydyny. Zawiesinę utrzymuje się w temperaturze -5°C w ciągu 1 godziny, po czym pozostawia do osiągnięcia temperatury pokojowej, dodaje 300 ml wody, chłodzi do temperatury 0°C i doprowadza wartość pH do 1 przez dodanie 10% wagowo kwasu siarkowego.

169 491

Warstwę organiczną oddziela się, fazę wodną ekstrahuje 4-krotnie porcjami po 400 ml chlorku metylenu. Roztwory organiczne łączy się, ekstrahuje 400 ml wody, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się 50 ml eteru. Otrzymaną krystaliczną masę utrzymuje w temperaturze 0°C w ciągu kilku godzin, po czym oddziela drogą sączenia i przemywa zimnym benzenem, otrzymując 29,13 g (60,1%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 135-136°C; [a^d = -266,4° (c = 1; chloroform). Widmo IR (KBr): v cm^-1: 2153 (NCS), 1727 (CO, kwas).

WZÓR 1 (S) /

NCS —CH₉—CH —CO—N

CH(S)

WZÓR 2 (S)

NH₂CS — CH₉— CH — CO — N

CH3 (S)

WZÓR 3 (S)

NCS — ch₂— ch-cooh ch₃

WZOR 4

Cl —C-OR

II o

WZÓR 5 CH₃ O

I II

NCS—CH,—CH —C (S) \

O /

RO—C

II o

WZOR 6

169 491

X — CH₂—CH —COOH

I ch₃

WZÓR 7

A® SCN®

WZÓR 8

R — N—R

WZÓR 9

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz Cena 2,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania kwasu 1-[/2S/-metylo-3-merkaptopropionylo]-pirolidyno-/2S/karboksylowego o wzorze 1, znamienny tym, ze kwas 1-[/2S/-metylo-3-tiocyjanianopropionylo]pirolidyno-/2S/-karboksylowy o wzorze 2 rozpuszcza się w wodnym roztworze kwasu mineralnego, otrzymany roztwór rozcieńcza się wodą i otrzymany kwas 1-[/2S/-metylo-3-karbamoilotiopropionylo]-pirolidyno-/2S/-karboksylowy o wzorze 3 poddaje hydrolizie za pomocą wodnego roztworu zasady.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas mineralny stosuje się kwas siarkowy.
3. Sposób według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, że kwas 1-[/2S/-metylo-3-karbamoilotiopropionylo]-pirolidyno-/2S/-karboksylowy najpierw wyodrębnia się, a następnie poddaje hydrolizie za pomocą zasady.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze jako wodny roztwór zasady stosuje się wodny roztwór amoniaku.