DE4307947C2

DE4307947C2 - Verfahren zur Herstellung von 1-[[2S]-(Methyl)-3-(mercapto)-propionyl]-pyrrolidin-[2S]-carbonsäure

Info

Publication number: DE4307947C2
Application number: DE4307947A
Authority: DE
Inventors: Geza Dr Schneider; Gabor Dr Blasko; Geb Palotai Kovacs; Geb Lassu Urmoes; Geb Nagy Dinnyes; Ivan Dr Beck; Elemer Jakfalvi; Andras Dietz
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1992-03-13
Filing date: 1993-03-12
Publication date: 1996-03-07
Anticipated expiration: 2013-03-13
Also published as: GB2264945B; IT1271439B; PL169491B1; CA2090921A1; HU9200837D0; GB9304757D0; DE4307947A1; CZ37693A3; PL298017A1; US5276207A; JPH069553A; SK19993A3; GB2264945A; HU211101B; ITMI930492A1; ITMI930492A0; HUT67085A; NL9300410A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her stellung der 1-{[2S]-(Methyl)-3-(mercapto)-propionyl}-pyr rolidin-[2S]-carbonsäure der Formel

Die 1-{[2S]-(Methyl)-3-(mercapto)-propionyl}-pyrroli din-[2S]-carbonsäure der Formel I ist ein unter dem inter nationalen Freinamen Captopril bekannter Wirkstoff mit blutdrucksenkender Wirkung.

Es sind zahlreiche Verfahren zur Herstellung der 1- {[2S]-(Methyl)-3-(mercapto)-propionyl}-pyrrolidin-[2S]- carbonsäure der Formel I bekannt. Einem beträchtlichen Teil dieser Verfahren ist gemeinsam, daß die Mercaptogrup pe in geschützter oder maskierter Form aufweisende 1-{2- (Methyl)-propionyl}-pyrrolidin-[2S]-carbonsäure-Derivate hergestellt werden und das gewünschte Produkt durch Ab spalten der Schutzgruppe beziehungsweise durch Umwandlung der maskierten Mercaptogruppe erhalten wird. In diesen Verfahren soll auch die Abtrennung des gewünschten [2S, 2S]- Diastereomers gelöst werden.

Gemäß der US-PS 4 105 776 beziehungsweise einem Fachar tikel (Biochemistry, 16 [25], 5484 [1977]), welcher eine der Verfahrensvarianten ausführlicher beschreibt, wird aus L-Prolin der L-Prolin-tert.-butylester hergestellt, dieser wird in Gegenwart von N,N′-Di-(cyclo hexyl)-carbodiimid mit 3-(Acetylthio)-2-(methyl)-propion säure acyliert, das acylierte Produkt wird über das Dicyc lohexylaminsalz in die Isomere gespalten, die 1-{[2S]-(Me thyl)-3-(acetylthio)-propionyl}-pyrrolidin-[2S]-carbonsäu re wird abgetrennt und die Schutzgruppe durch Hydrolyse ab gepalten. Die auf L-Prolin bezogene Gesamtausbeute beträgt nur etwa 10%.

Gemäß der US-PS 43 32 725 wird L-Prolin mit einem 3- (Halogen)-2-(methyl)-propionylchlorid acyliert und das ge wünschte 1-{[2S]-(Methyl)-3-(halogen)-propionyl}-pyrrolidin- [2S]-carbonsäure-Diastereomer unmittelbar isoliert. Letzte res wird mit Alkalithiosulfat umgesetzt und das erhaltene Buntesche Salz durch saure Hydrolyse in die 1-{[2S]-Methyl)- 3-(mercapto)-propionyl}-pyrrolidin-[2S]-carbonsäure [Capto pril] überführt. Die aus L-Prolin bezogene Gesamtausbeute beträgt etwa 30%.

Nach der AT-PS 3 87 381 wird 1-{[2S]-(Methyl)-3-(halo gen)-propionyl}-pyrrolidin-[2S]-carbonsäure mit Thioharnstoff umgesetzt und die gebildete Isothiuronium-Verbindung zu 1{[2S]-(Methyl)-3-(mercapto)-propionyl}-pyrrolidin-[2S]- carbonsäure [Captropril] hydrolysiert. Die auf L-Prolin be zogene Gesamtausbeute soll 34 bis 35% betragen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein einfach durchführbares Verfahren zur Herstellung von 1-{[2S]-(Me thyl)-3-(mercapto)-propionyl}-pyrrolidin-[2S]-carbonsäure, das eine auf L-Prolin bezogene Ausbeute von mehr als 50% an diesem ermöglicht, zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfin dung erreicht.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Her stellung von 1-{[2S]-(Methyl)-3-(mercapto)-propionyl}- pyrrolidin-[2S]-carbonsäure der Formel

welches dadurch gekennzeichnet ist, daß 1-{[2S]-(Methyl)- 3-(thiocyanato)-propionyl}-pyrrolidin-[2S]-carbonsäure der Formel

in einer wäßrigen Lösung einer Mineralsäure gelöst wird, die erhaltene Lösung mit Wasser verdünnt wird und die er haltene 1-{[2S]-(Methyl)-3-(carbamoylthio)-propionyl}- pyrrolidin-[2S]-carbonsäure der Formel

mit einer wäßrigen Lösung einer Lauge hydrolysiert wird.

Als Mineralsäure wird vorzugsweise Schwefelsäure ver wendet, zweckmäßig in Form einer 40 bis 98 gew.-%igen wäßrigen Lösung. Es kann aber auch eine wäßrige Salzsäure- oder Bromwasserstoffsäurelösung als Mineralsäure verwen det werden, wobei zweckmäßig eine 30 bis 50 gew.-%ige Salzsäurelösung oder eine 30 bis 70 gew.-%ige Bromwasser stoffsäurelösung eingesetzt wird.

Das Verdünnen der wäßrigen Lösung der 1-{[2S]-(Me thyl)-3-(thiocyanato)-propionyl}-pyrrolidin-[2S]-carbon säure der Formel II mit Wasser erfolgt vorteilhaft auf das 1,2- bis 11fache Gewicht.

Nach einer zweckmäßigen Ausführungsform des erfindungs gemäßen Verfahrens wird die 1-{[2S]-(Methyl)-3-(carbamoyl thio)-propionyl}-pyrrolidin-[2S]-carbonsäure der Formel III abgetrennt und isoliert und dann mit der Lauge hydroly siert.

Nach einer anderen zweckmäßigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die 1-{[2S]-(Methyl)- 3-(carbamoylthio)-propionyl}-pyrrolidin-[2S]-carbonsäure ohne Isolierung mit der Lauge hydrolysiert.

Vorzugsweise wird als Lauge eine wäßrige Ammoniaklö sung verwendet.

Zweckmäßig wird das erfindungsgemäße Verfahren wie folgt durchgeführt.

Die 1-{[2S]-(Methyl)-3-(thiocyanato)-propionyl}-pyr rolidin-[2S]-carbonsäure der Formel II wird in der wäßri gen Lösung der Mineralsäure im allgemeinen bei einer Tem peratur von 0 bis 70°C gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 0,2 Wasser bis 10 Gew.-Teil Wasser verdünnt, wozu meistens kaltes Wasser oder Eis, zweckmäßig in zer stoßener Form, zugesetzt wird. Infolge der Verdünnung scheidet sich 1-{[2S]-(Methyl)-3-(carbamoylthio)-propionyl}- pyrrolidin-[2S]-carbonsäure der Formel III ab, die beispielsweise durch Filtrieren abgetrennt werden kann und dann oder vorteilhaft ohne Isolierung durch basische Hydrolyse in die 1-{[2S]-(Methyl)-3-(mercapto)-propionyl}- pyrrolidin-[2S]-carbonsäure der Formel I überführt wird. Die 1-{[2S]-(Methyl)-3-(carbamoylthio)-propionyl}-pyrro lidin-[2S]-carbonsäure der Formel III wird mit der wäßri gen Lösung von zum Beispiel Ammoniak, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 70°C hydrolysiert. Vorteilhaft wird Ammoniak in wäßri ger Lösung, zweckmäßig mit einem Gehalt von 5 bis 30 Gew.-% Ammoniak verwendet. Das Natrium- oder Kalium hydroxid wird meistens in 5 bis 40 gew.-%iger wäßriger Lö sung verwendet.

Es ist zweckmäßig, während der Hydrolyse den Luft sauerstoff, beispielsweise durch Einleiten von Stick stoffgas, auszuschließen.

Die gebildete 1-{[2S]-(Methyl)-3-(mercapto)-propionyl}- pyrrolidin-[2S]-carbonsäure [Captopril] der Formel I kann durch in der präparativen organischen Chemie übliche Ver fahrensweisen abgetrennt werden. Zweckmäßig wird die Lö sung nach der basischen Hydrolyse mit einer Mineralsäure, zum Beispiel wäßriger Salzsäure, angesäuert und die ausge schiedene 1-{[2S]-(Methyl)-3-(mercapto)-propionyl}-pyrroli din-[2S]-carbonsäure abfiltriert oder mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist mit einer Ausbeute von etwa 93% durchführbar. So kann eine auf L-Prolin bezo gene Gesamtausbeute von etwa 56% erreicht werden. Daher ist das erfindungsgemäße Verfahren wesentlich wirtschaft licher als die bekannten Verfahren, wobei es aus wenigen Reaktionsschritten besteht und das erhaltene Endprodukt hochrein ist.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbin dung verwendete neue 1-{[2S]-(Methyl)-3-(thiocyanato)-propionyl}- pyrrolidin-[2S]-carbonsäure der Formel II kann durch Acylieren von L-Prolin mit einem aktiven acylierenden Deri vat der [2S]-(Methyl)-3-(thiocyanato)-propionsäure der For mel

hergestellt werden.

Als aktives acylierendes Derivat kann vorteilhaft ein gemischtes Anhydrid der allgemeinen Formel

worin
R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff atom oder einen Benzylrest bedeutet.

eingesetzt worden sein.

Das gemischte Anhydrid der allgemeinen Formel VI kann aus [2S]-(Methyl)-3-(thiocyanato)-propionsäure der Formel IV und einem Chlorameisensäureester der allgemeinen For mel

worin
R die obigen Bedeutungen hat,

in Gegenwart eines säurebindenden Mittels hergestellt werden.

Die [2S]-(Methyl)-3-(thiocyanato)-propionsäure der Formel IV ist durch Umsetzen von Isobuttersäure-Derivaten der allgemeinen Formel

worin
X für ein Halogenatom oder einen Rest der allge meinen Formel

R₁-SO₂-O- VIII,

in dem
R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Koh lenstoffatom(en) oder einen, ge gebenenfalls durch einen Methyl rest substituierten, Phenylrest bedeutet,

steht, mit einem Rhodanid der allgemeinen Formel

A⊕SCN⊖ IX,

worin
A für ein Alkali- oder Erdalkalimetallatom oder einen Rest der allgemeinen Formel

in dem R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff atome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlen stoffatom(en) bzw. Benzylreste bedeu ten,

steht,
und anschließender Isomerentrennung der erhaltenen racemi schen 2-(Methyl)-3-(thiocyanato)-propionsäure erhältlich.

Die racemische 2-(Methyl)-3-(thiocyanato)-propionsäure wird bevorzugt mit [S]-1-(Phenyl)-äthylamin gespalten

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 1-{[2S]-(Methyl)-3-(mercapto)-propionyl}-pyrrolidin- [2S]-carbonsäure

12,5 ml konzentrierte Schwefelsäure werden mit 12,5 ml Wasser verdünnt. Der erhaltenen Lösung werden 24,23 g 1-{[2S]-(Methyl)-3-(thiocyanato)-propionyl}-pyrrolidin-[2S]- carbonsäure bei 20°C in 10 bis 20 Minuten zugesetzt. Während der Zugabe und des Nachrührens von einer Stunde wird die Reaktionstem peratur durch Kühlung unter 40°C gehalten. Nach etwa einstün digem Nachrühren wird eine hellgelbe, viskose Lösung erhal ten, die 4 Stunden lang auf 20 bis 25°C gehalten wird. Dann werden 25 g zerstoßenes Eis der Lösung zugemischt. Die ge bildete Kristallsuspension wird bei 0 bis 5°C 15 Minuten lang gerührt, dann werden 100 ml 25 gew.-%ige Ammoniumhydroxid lösung unter Kühlung und ständigem Einleiten von Stickstoff so zugegeben, daß die Temperatur unter 50°C bleibt. Die erhaltene Lösung wird 3 Stunden lang auf 50 bis 55°C gehalten, dann auf 20°C gekühlt, mit 100 ml Dichlormethan versetzt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 ange säuert. Das Gemisch wird einige Minuten lang gerührt, die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit je 50 ml Dichlormethan viermal extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wer den mit 25 ml 0,1 n Salzsäure, dann mit je 25 ml Wasser zweimal gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock net und eingedampft. Der Rückstand wird in 80 ml Äthylacetat gelöst, auf 40 ml Volumen unter vermindertem Druck eingeengt, auf 0°C abgekühlt und während einer Nacht stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden unter Stickstoff ab filtriert und mit gekühltem Äthylacetat gewaschen.

So werden 20,27 g der Titelverbindung erhalten, die bei 106 bis 108°C schmilzt. = -132°C [c=0,5; Äthanol]. Die Ausbeute beträgt 93,3% der Theorie.

Beispiel 2 1-{[2S]-(Methyl)-3-(mercapto)-propionyl}-pyrrolidin- [2S]-carbonsäure A) 1-{[2S]-(Methyl)-3-(carbamoylthio)-propionyl}- pyrrolidin-[2S]-carbonsäure

12,5 ml konzentrierte Schwefelsäure werden mit 12,5 ml Wasser verdünnt. Der erhaltenen Lösung werden 24,23 g 1-{[2S]-(Methyl)-3-(thiocyanato)-propionyl}-pyrrolidin-[2S]- carbonsäure bei 20°C in 10 bis 20 Minuten zugesetzt. Während der Zugabe und des Nachrührens von einer Stunde wird die Reaktionstemperatur durch Kühlung unter 40°C gehalten. Nach etwa einstündigem Nachrühren wird eine hellgelbe, viskose Lösung erhalten, die 4 Stunden lang auf 20 bis 25°C gehalten wird. Dann werden 25 g zerstoßenes Eis der Lösung zugemischt. Die gebildete Kristallsuspension wird bei 0°C während einer Nacht stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit je 10 ml Eiswasser zweimal, dann mit je 10 ml Diisopropylether dreimal gewaschen.

So werden 24,78 g der Titelverbindung erhalten, die bei 152 bis 153°C schmilzt. = -204° [c=0,5; Wasser]. IR-Spektrum [KBr]: ν_CO=1667 cm^-1 [-SCONH₂]. Die Ausbeute beträgt 95,2% der Theorie.

B) 1-{[2S]-(Methyl)-3-(mercapto)-propionyl}-pyrrolidin- [2S]-carbonsäure

Zu 80 ml 25 gew.-%iger Ammoniumhydroxidlösung wer den 26,03 g wie unter dem obigen Abschnitt A) beschrieben erhaltene 1-{[2S]-(Methyl)-3-(carbamoylthio)-propionyl}- pyrrolidin-[2S]-carbonsäure unter Stickstoff zugesetzt. Während der Zugabe wird die Reaktionstemperatur unter 30°C gehalten. Die erhaltene Lösung wird bei 50 bis 55°C 3 Stunden lang nachgerührt, dann auf 20°C gekühlt, mit 100 ml Dichlor methan versetzt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Das Gemisch wird einige Minuten lang gerührt, die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit je 50 ml Dichlormethan viermal extrahiert. Die vereinigten or ganischen Lösungen werden mit 25 ml 0,1 n Salzsäure, dann mit je 25 ml Wasser zweimal gewaschen, über wasserfreiem Magne siumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 80 ml Äthylacetat gelöst, auf 40 ml Volumen unter verminder tem Druck eingeengt, auf 0°C abgekühlt und während einer Nacht stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden unter Stickstoff abfiltriert und mit gekühltem Äthylacetat gewaschen.

So werden 20,25 g der Titelverbindung erhalten, die bei 106 bis 108°C schmilzt. = -132° [c=0,5; Äthanol]. Die Ausbeute beträgt 93,2% der Theorie, bezogen auf 1-{[2S]- (Methyl)-3-(carbamoylthio)-propionyl}-pyrrolidin-[2S]- carbonsäure.

Beispiel 3 1-{[2S]-(Methyl)-3-(mercapto)-propionyl}-pyrrolidin- [2S]-carabonsäure

Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß das Produkt vom angesäuerten Ge misch durch Filtrieren abgetrennt wird. So werden 18,68 g der Titelverbindung erhalten, die bei 105 bis 106°C schmilzt. = -130° [c=0,5; Äthanol]. Die Ausbeute beträgt 85,9% der Theorie.

Beispiel 4 1-{[2S]-(Methyl)-3-(mercapto)-propionyl}-pyrrolidin-[2S]- carbonsäure

Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch 95 gew.-%ige Schwefelsäure zum Lösen von 1-{[2S]-(Methyl)-3-(thiocyanato)-propionyl}-pyrrolidin-[2S]- carbonsäure. So werden 19,67 g der Titelverbindung erhalten, die bei 105 bis 106°C schmilzt. = -130° [c=0,5; Äthanol]. Die Ausbeute beträgt 90,5% der Theorie.

Beispiel 5 1-{[2S]-(Methyl)-3-(mercapto)-propionyl}-pyrrolidin-[2S]- carbonsäure

Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt Schwefelsäure 42 gew.-%ige Salzsäure. So werden 15,42 g der Titelverbindung erhalten, die bei 105 bis 106°C schmiltzt. = -130° [c=0,5; Äthanol].
Die Ausbeute beträgt 71% der Theorie.

Herstellung der Ausgangsstoffe I) 2-(Methyl)-3-(thiocyanato)-propionsäure

Die Lösung von 16,7 g 2-(Methyl)-3-(brom)-propionsäure in 50 ml Toluol wird auf 0°C gekühlt und mit 19,42 g Kalium rhodanid sowie mit 5 ml Wasser versetzt. Durch tropfenweises Zufügen von 10 n Natronlauge wird der pH-Wert auf 6,5 einge stellt. Die erhaltene hellgelbe zweiphasige Lösung wird bei 25°C 48 Stunden lang gerührt, wobei durch Zusatz weiterer Natronlauge der pH-Wert zwischen 6,4 und 6,6 gehalten wird. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt, der pH-Wert mit 10 n Schwefelsäure auf 2,7 eingestellt. Die Lösung wird filtriert und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit je 20 ml Toluol fünfmal extrahiert. Die ver einigten organischen Phasen werden mit 10 ml Wasser gewa schen. Die blaßgelbe organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. So werden 11,13 g der Titelverbindung erhalten, die bei 24 bis 25°C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 76,7% der Theorie. die gaschromatographische Analyse weist eine Reinheit von 98 bis 99% aus.
IR-Spektrum/Film/: ν_NCS=2157 cm^-1.

II) [2S]-(Methyl)-3-(thiocyanato)-propionsäure A) [2S]-(Methyl)-3-(thiocyanato)-propionsäure-{[αS]- methyl-benzomethan-amin}-Salz

14,52 g racemische 2-(Methyl)-3-(thiocyanato)-propionsäure werden in 20 ml Toluol gelöst und die erhaltene Lösung unter Rühren innerhalb 5 Minuten tropfenweise mit der Lösung von 8,48 g [αS]-(Methyl)-benzomethan-amin in 16,5 ml Toluol ver setzt, wobei die Temperatur von 26°C auf 46°C ansteigt. Die ent standene hellgelbe Lösung wird eine Stunde lang auf 50°C ge halten, dann auf 25°C abgekühlt und mit 1,33 g der Titelver bindung A) versetzt. Die entstandene Kristallsuspension wird eine Stunde lang bei 0°C gerührt und dann filtriert. Die Kristalle werden in je 10 ml kaltem Toluol dreimal gewaschen und dann getrocknet. So werden 10,91 g des im Titel genannten Salzes erhalten, das bei 90,2 bis 91,8°C schmilzt. = -54,8° [c=1; Wasser]. Optische Reinheit: 93%. Die Aus beute beträgt 72% der Theorie.

Wird das Verfahren wiederholt, so beträgt die optische Reinheit des Produktes 99%, der Schmelzpunkt liegt bei 92 bis 94°C.

B) [2S]-(Methyl)-3-(thiocyanato)-propionsäure

26,63 g des gemäß A erhaltenen Salzes werden in 100 ml Wasser gelöst und zu der Lösung 100 ml Äthylacetat gegeben. Das zweiphasige Gemisch wird auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit 10 gew.-%iger Schwefelsäure versetzt, bis der pH-Wert der wäßrigen Phase 2,5 beträgt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase wird mit je 20 ml Äthylacetat viermal extra hiert, dann werden die vereinigten organischen Phasen mit 30 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

So werden 13,9 g [2S]-Methyl-3-thiocyanato-propionsäure erhalten. Die Ausbeute beträgt 95,8% der Theorie.

= -68° [c=1; Chloroform].

Die nach den Arbeiten gemäß A) und B) zurückbleibenden, extrahierten wäßrigen Phasen werden vereinigt, mit 20 gew.-%iger wäßriger Natronlauge alkalisch gemacht, mit je 200 ml Benzol dreimal extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft.

Auf diese Weise werden etwa 90% des eingesetzten [αS]- (Methyl)-benzomethan-amins regeneriert.

III) 1-{[2S]-(Methyl)-3-(thiocyanato)-propionyl}-pyrrolidin- [2S]-carbonsäure

29,4 g [2S]-(Methyl)-3-(thiocyanato)-propionsäure werden in 400 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird auf -10°C gekühlt und innerhalb 10 Minuten tropfenweise zuerst mit 17,38 g Pyridin, dann mit 30,05 g Chlorameisensäureiso butylester versetzt. Zur 10 Minuten lang auf einer Tempe ratur von -5 bis -10°C gehaltenen Suspension werden 23,06 g L-Prolin und dann 15,8 g Pyridin während 5 Minuten zugegeben. Die Suspension wird 1 Stunde lang auf -5°C gehalten, dann läßt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen, setzt 300 ml Wasser zu, kühlt auf 0°C und stellt mit 10 gew.-%iger Schwefelsäure einen pH-Wert von 1 ein.

Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit 400 ml Dichlormethan viermal extrahiert. Die ver einigten organischen Phasen werden mit 400 ml Wasser extra hiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesium sulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Äther versetzt. Die erhaltene Kristallsuspension wird bei 0°C eine Stunde lang stehenge lassen, dann werden die Kristalle abfiltriert und mit kaltem Benzol gewaschen. Man erhält 29,13 g der Titelverbindung, die bei 135 bis 136°C schmilzt. = -266,4° [c=1; Chloroform]. Die Ausbeute beträgt 60,0% der Theorie, be zogen auf L-Prolin.
IR-Spektrum [KBr]: ν=2153 [NCS], 1727 [CO, Säure] cm^-1.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 1-{[2S]-(Methyl)-3- (mercapto)-propionyl}-pyrrolidin-[2S]-carbonsäure der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man 1-{[2S]-(Methyl)-3- (thiocyanato)-propionyl}-pyrrolidin-[2S]-carbonsäu re der Formel in einer wäßrigen Lösung einer Mineralsäure löst, die erhaltene Lösung mit Wasser verdünnt und die erhalte ne 1-{[2S]-(Methyl)-3-(carbamoylthio)-propionyl}-pyr rolidin-[2S]-carbonsäure der Formel mit einer wäßrigen Lösung einer Lauge hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Mineralsäure Schwefelsäure verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich net, daß man die 1-{[2S]-(Methyl)-3-(carbamoylthio)- propionyl}-pyrrolidin-[2S]-carbonsäure der Formel III abtrennt und isoliert und dann mit der Lauge hydro lysiert.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich net, daß man die 1-{[2S]-(Methyl)-3-(carbamoylthio)- propionyl}-pyrrolidin-[2S]-carbonsäure ohne Isolierung mit der Lauge hydrolysiert.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeich net, daß man als Lauge eine wäßrige Ammoniaklösung verwendet.