DE69916030T2 - Verfahren zur herstellung optisch aktiver threo-3-amino-1,2-epoxyverbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung optisch aktiver threo-3-amino-1,2-epoxyverbindungen Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die optisch aktiven Threo-3-amino-1,2-epoxy-Verbindungen in der vorliegenden Erfindung werden als synthetisches Material für Intermediate bzw. Zwischenprodukte von Arzneimitteln verwendet. Zum Beispiel werden sie für die Intermediate von HIV-Protease-Inhibitoren (offengelegte JP Nr. 257 554/1992) oder einem Enzyminhibitor verwendet. Die vorliegende Erfindung soll ein industrielles Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Threo-3-amino-1,2-epoxy-Verbindungen sein.
  • Stand der Technik
  • Die bekannten Verfahren zur Herstellung der durch die Formel (3) angegebenen optisch aktiven Threo-3-amino-1,2-epoxy-Verbindungen sind wie folgt;
    1 das Verfahren, in welchem ein 3-substituiertes 3-Amino-2-oxo-1-halogenopropan der Reduktion an der 2-Keton-Stelle unterworfen wird, um die Halohydrinverbindung zu erhalten, und anschließend die Halohydrinverbindung der Dehydrohalogenierung mit einer Base unterworfen wird unter Erhalt der Epoxyverbindung (US-5559256, EP-580402, J. Med. Chem., 37, 1785 (1994));
    2 das Verfahren in welchem ein 3-substituiertes 3-Aminoaldehyd-Derivat mit einem Dihalogenmethan oder einem Disulfoniumylid umgesetzt wird unter Erhalt der Epoxyverbindung (WO93/23388, J. Med. Chem., 35, 2525 (1992), Tetrahedron Lett., 30, 5425 (1989), J. Org. Chem., 50 4615 (1985));
    3 das Verfahren in welchem ein 3-substituiertes 3-Amino-1-propen-Derivat mit einer Peroxysäure umgesetzt wird unter Erhalt der Epoxyverbindung (WO96/04277, EP-532466, CA-2075666, der offengelegten JP Nr. 257520/1992, J. Org. Chem., 52, 1487 (1987));
    4 das Verfahren, in welchem ein 3-Amino-1,2-diol-Derivat mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin umgesetzt wird unter Erhalt eines 3-Amino-2-hydroxytoluolsulfonat-Derivats und danach das Sulfonatderivat mit Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid umgesetzt wird unter Erhalt der Epoxyverbindung (WO97/42180, US 5516784 ).
  • Allerdings haben diese Verfahren ihre jeweiligen Nachteile in der industriellen Herstellung, wie untenstehend beschrieben.
  • In dem Verfahren 1 muss, da die Erythro-Konfiguration eines Halogenhydrinderivats vorzugsweise aufgrund der reduktiven Selektivität gebildet wird, wenn die 2-Keton-gruppe des 3-substituierten 3-Amino-2-oxo-1-halogenopropans zu einer Alkoholgruppe reduziert wird, die Threo-Konfiguration des Halogenhydrinderivats, das in nicht bevorzugter Weise durch die reduktive Reaktion gebildet wird, verwendet werden, um die optisch aktive Threo-3-amino-1,2-epoxy-Verbindung zu erhalten.
  • In dem Verfahren 2 schwankt das Verhältnis von Threo- und Erythroepoxyverbindungen in Abhängigkeit von der Reaktionsbedingung oder der Art einer 3-substituierten Gruppe in der Reaktion, in welcher das 3-substituierte 3-Aminoaldehyd-Derivat mit einem Dihalogenmethan oder einem Disulfoniumylid umgesetzt wird. Darüberhinaus neigt 3-substituiertes 3-Aminoaldehydderivat in fehlerhafter Weise zu einer Racemisierung, weil es in ein stark basisches Reaktionssystem gebracht wird.
  • Für das Verfahren 3, welches das 3-substituierte 3-Amino-1-propenderivat als Reaktionsmaterial verwendet, ist es von entscheidender Bedeutung, wie das Aminoderivat oder dessen Äquivalent mit vom industriellen Gesichtspunkt betrachtet akzeptablen Kosten hergestellt werden kann. Es kann aus der Aminoaldehydverbindung durch die Wittig-Reaktion oder die Peterson-Reaktion hergestellt werden, jedoch bewirkt die Wittig-Reaktion ungünstiger Weise eine Racemisierung und die Peterson-Reaktion erfordert eine Reaktionstemperatur von –65°C oder weniger, um das Schlüsselintermediat, eine 2-Hydroxy-1-trialkylsilylverbindung, zu erzeugen. Darüber hinaus erfordert die Epoxidierungsreaktion eine strikte Sorgfalt in der industriellen Praxis aufgrund der eingesetzten Peroxysäure.
  • Bezüglich des Verfahrens 4 ist dieses, was die Zeit und den Betrieb angeht, unzweckmäßig für die Massenproduktion, weil eine p-Toluol-Sulfonylierung bei einer relativ niedrigen Temperatur über einen langen Zeitraum durchgeführt wird und es nach der Vollendung der Umsetzung zahlreiche Wiederholungen des Extrahierens und Waschens zur Entfernung von als neben der Base als das Lösungsmittel verwendetem Pyridin und die Konzentrierungsschritte erfordert.
  • Jedes aus 1–4 hat niemals eine hochreine, optisch aktive Threo-3-amino-1,2-epoxy-Verbindung isoliert.
  • Es ist erwünscht, die Verfahren zur Herstellung der Threo-Konfiguration einer optisch aktiven 3-Amino-1,2-epoxy-Verbindung zu verbessern, um die Threo-Verbindung mit einer Reinheit zu erhalten, die ausreichend ist, um sie für ein Arzneistoffmaterial im industriellen Maßstab zu verwenden, weil die bekannten Verfahren nicht notwendiger Weise befriedigend sind.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung führten sorgfältige Untersuchungen durch, um das obenstehende Problem zu lösen, und fanden als Ergebnis heraus, dass eine hochreine, optisch aktive Threo-3-amino-1,2-epoxy-Verbindung industriell durch Epoxidierung eines durch Sulfonylierung erhaltenen sulfonylierten Produkts, ohne es von der organischen Phase zu isolieren, in Gegenwart einer Base und anschließendes Reinigen mit aliphatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmitteln oder/und Wasser hergestellt werden kann.
  • Genau gesagt, die vorliegende Erfindung betrifft die folgenden Punkte 1 bis 14:
    1. Ein Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Threo-3-amino-1,2-epoxy-Verbindung, angegeben durch die Formel (3):
    Figure 00040001
    (worin R1 eine C3-C12-Kohlenwasserstoffrestgruppe ist; R2 eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe ist; *2, wenn *3 S in Konfiguration ist, R in Konfiguration ist und, wenn *3 R in Konfiguration ist, S in Konfiguration ist),
    umfassend das Umsetzen eines optisch aktiven Threo-3-amino-1,2-diol-Derivats, angegeben durch die Formel (1):
    Figure 00040002
    (worin R1, R2, *2 und *3 die gleichen Bedeutungen wie obenstehend beschrieben haben),
    mit einem Alkylsulfonylhalogenid oder einem Arylsulfonylhalogenid für die Sulfonylierung in Gegenwart einer Base in einem organischen Lösungsmittel, das gewählt ist aus der Gruppe von Lösungsmitteln wie unter Punkt 8 angegeben, um stellenspezifisch das optisch aktive Threo-3-amino-hydroxysulfonat-Derivat, angegeben durch die Formel (2).
    Figure 00050001
    zu erhalten, (worin R1, R2, *2 und *3 die gleichen Bedeutung wie obenstehend beschrieben haben und R3 eine C1-C12-Kohlenwasserstoffrestgruppe ist);
    und die anschließende Epoxidierung, ohne Isolierung aus der organischen Phase, in Gegenwart einer Base.
  • 2. Verfahren nach Punkt 1, wobei R1 eine C3-C8-Kohlenwasserstoffrestgruppe ist.
  • 3. Verfahren nach Punkt 1, wobei R, eine Cyclohexylgruppe oder eine Phenylgruppe ist.
  • 4. Verfahren nach einem der Punkte 1–3, wobei R2 eine Aminogruppe oder eine mit einer Urethan bildenden Schutzgruppe geschützte Aminogruppe ist
  • 5. Verfahren nach Punkt 4, wobei R2 eine mit einer gegebenenfalls substituierten Niederalkanoylgruppe oder einer Niederalkoxycarbonylgruppe geschützte Aminogruppe ist.
  • 6. Verfahren nach Punkt 1, wobei R1 eine Cyclohexylgruppe oder eine Phenylgruppe ist und R2 eine tert-Butoxycarbonylaminogruppe, eine Benzyloxycarbonylaminogruppe oder eine Phthaliminogruppe ist.
  • 7. Verfahren nach einem der Punkte 1–6, wobei R3 eine Niederalkylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe ist.
  • 8. Verfahren nach Punkt 1, wobei das Lösungsmittel ein Lösungsmittel vom Ether-Typ, ein Lösungsmittel vom Ester-Typ, ein Lösungsmittel vom aromatischen Kohlenwasserstoff-Typ oder ein Lösungsmittel vom Halogenid-Typ ist.
  • 9. Verfahren nach Punkt 8, wobei das Lösungsmittel vom Ether-Typ Tetrahydrofuran ist, das Lösungsmittel vom Ester-Typ Ethylacetat ist, das Lösungsmittel vom aromatischen Kohlenwasserstoff-Typ Toluol ist und das Lösungsmittel vom Halogenid-Typ Methylenchlorid ist.
  • 10. Verfahren nach Punkt 8, wobei das genannte organische Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
  • 11. Verfahren nach einem der Punkte 1–10, wobei die Base, die für die Sulfonylierung der Verbindung der Formel (1) verwendet wird, ein tertiäres Amin ist.
  • 12. Verfahren nach Punkt 11, wobei die Base Triethylamin ist.
  • 13. Verfahren nach einem der Punkte 1–12, wobei die Base, welche für die Epoxidierung der Verbindung der Formel (2) verwendet wird, ein Alkalimetallalkoholat ist.
  • 14. Verfahren nach Punkt 13, wobei die Base Natriummethylat ist.
  • Bester Weg zur Durchführung der Erfindung
  • R1 in der Formel (1)–(3) der vorliegenden Erfindung ist eine C1-C12-, vorzugsweise eine C3-C8-Kohlenwasserstoffgruppe, die gesättigt, ungesättigt, geradkettig, cyclisch oder eine Kombination hiervon sein kann. Sie schließt eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe und eine Aralkylgruppe ein. Diese können Substituenten aufweisen, die nicht an der Reaktion beteiligt sind. Die Alkylgruppe ist vorzugsweise eine C3-C8-Gruppe und schließt n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen ein. Eine Cycloalkylgruppe schließt Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen ein. Die Arylgruppe schließt eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen in einer Arylstruktur ein, zum Beispiel eine wahlweise substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe einschließlich einer unsubstituierten Phenylgruppe, einer Niederalkyl-substituierten Phenylgruppe, wie p-Tolyl, einer Alkoxysubstituierten Phenylgruppe, wie 4-Methoxyphenyl, einer Halogensubstituierten Phenylgruppe, wie 4-Chlorphenyl, 1-Naphthylgruppe und 2-Naphthylgruppe. Hierin bedeutet das Wort "Nieder" C1-C8, vorzugsweise C1-C4, und im Folgenden dasselbe. Die Aralkylgruppe schließt die obenstehende Niederalkylgruppe ein, deren Wasserstoffatome) mit der obenstehenden Arylgruppe substituiert ist/sind, und ist vorzugsweise eine Tritylgruppe und eine Benzylgruppe.
  • R2 als geschützte Aminogruppe in der Formel (1)–(3) unterliegt keiner speziellen Beschränkung. Die Schutzgruppe schließt (1) eine Acylgruppe, zum Beispiel eine substituierte oder unsubstituierte Niederalkanoylgruppe, wie eine Formylgruppe, Acetylgruppe, Propionylgruppe, Trifluoracetylgruppe und Benzoylgruppe, und Phthaloylgruppe, (2) eine Urethan bildende Schutzgruppe, zum Beispiel eine substituierte oder unsubstituierte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert-Butoxycarbonylgruppe und tert-Amyloxycarbonylgruppe, und eine substituierte oder unsubstituierte Aralkyloxycarbonylgruppe, wie p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe und Benzyloxycarbonylgruppe, (3) eine substituierte oder unsubstituierte Arylsulfonylgruppe, wie Tosylgruppe und Benzolsulfonylgruppe, (4) eine Aralkylgruppe, wie Tritylgruppe und Benzylgruppe, ein. Ein Substituent in der substituierten Niederalkanoylgruppe, der substituierten Niederalkoxycarbonylgruppe und der substituierten Aralkyloxycarbonylgruppe schließt eine Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe, ein Halogenatom und eine Hydroxylgruppe ein. Ein Substituent in der substituierten Arylsulfonylgruppe schließt eine C1-C4-Niederalkylgruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe, Halogenatom und eine Hydroxylgruppe ein.
  • Die verbreitetste Schutzgruppe ist (1) eine Acylgruppe oder (2) eine Urethan bildende Schutzgruppe; bevorzugt sind eine substituierte oder unsubstituierte Niederalkanoylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Niederalkoxycarbonylgruppe und eine substituierte oder unsubstituierte Aralkyloxycarbonylgruppe; und stärker bevorzugt sind eine tert-Butoxycarbonylgruppen und eine Benzyloxycarbonylgruppe.
  • Ein C1-C12-Kohlenwasserstoffrest, angegeben durch R3 in der Formel (2), ist vorzugsweise eine C1-C8-Niederalkylgruppe und stärker bevorzugt eine C1-C4-Niederalkylgruppe, wie Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe und Butylgruppe oder eine Arylgruppe. Die Arylgruppe schließt die gleichen Gruppen wie in dem obigen R1 beschrieben ein. Vorzugsweise ist sie eine Niederalkyl-substituierte Phenylgruppe.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird untenstehend ausführlicher beschrieben.
  • Das durch die Formel (1) angegebene Diol-Derivat kann durch das ähnliche Verfahren, das durch die offengelegte JP Nr. 179 405/1995 und die offengelegte JP Nr. 215 955/1995 offenbart ist, hergestellt werden. Ein optisch aktives Threo-3-amino-2-hydroxy-ester-Derivat, das allgemein in einem Lösungsmittel gelöst wird, kann mit einem geeigneten Reduktionsmittel umgesetzt werden, um erhalten zu werden. Das Lösungsmittel unterliegt keiner speziellen Beschränkung, solange es das optisch aktive Threo-3-amino-2-hydroxy-ester-Derivat lösen kann, einschließlich vorzugsweise polare Lösungsmittel, wie Alkohole und Ether. Für das Reduktionsmittel kann eine Verbindung vom Bor-Typ oder Aluminium-Typ, wie eine Borhydridverbindung, eine Aluminiumhydridverbindung und Diboran, verwendet werden. Bevorzugt sind ein Alkalimethylborhydrid und ein Erdalkalimetallborhydrid, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Calciumborhydrid und Zinkborhydrid.
  • Das Reduktionsmittel kann in den 1-10-, vorzugsweise 2-5-äquivaltenten Mengen im Verhältnis zu dem Reaktionssubstrat verwendet werden. Es kann in einem beliebigem Zustand eines Feststoffs und einer Lösung hinzugefügt werden. Es kann in dem Reaktionssytem für das Vonstattengehen der Reaktion hergestellt werden, wenn es schwierig ist, es auf dem Markt zu bekommen.
  • Die Reaktion unter Verwendung von Natriumborhydrid kann in einem Niederalkohol als Reaktionslösungsmittel, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Tetrahydrofuran oder einer Mischung davon bei einer Temperatur von –20°C bis Refluxtemperatur (zum Beispiel etwa 80°C), vorzugsweise 0–50°C, durchgeführt werden.
  • Die optisch aktive Threo-3-amino-1,2-epoxy-Verbindung, angegeben durch die Formel (3), kann durch Umsetzen des optisch aktiven Threo-3-amino-1,2-diol-derivats, angegeben durch die Formel (1), mit einem Alkylsulfonylhalogenid oder einem Arylsulfonylhalogenid in Gegenwart einer Base in einem organischen Lösungsmittel wie untenstehend definiert für die Sulfonylierung und anschließendes Waschen der erhaltenen optisch aktiven Threo-3-amino-2-hydroxysulfonat-Derivatlösung mit Wasser und nachfolgendes Epoxidieren durch Zusetzen einer Base zu der abgetrennten organischen Phase hergestellt werden.
  • Das organische Lösungsmittel ist ein Lösungsmittel vom Ether-Typ, ein Lösungsmittel vom Ester-Typ, ein Lösungsmittel vom aromatischen Kohlenwasserstoff-Typ oder ein Lösungsmittel vom Halogenid-Typ. Das bevorzugte Lösungsmittel vom Ether-Typ ist genau gesagt Niederalkyl-(C1-C5-)ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, tert-Butylmethylether, und besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Das Lösungsmittel vom Ester-Typ schließt einen Niederalkylester (C1-C4-Acylgruppe, C1-C4-Alkoxygruppe), wie Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat, Methylpropionat, Ethylpropionat, Methylbutyrat und Ethylbutyrat, ein, und besonders bevorzugt ist Ethylacetat. Das Lösungsmittel vom aromatischen Kohlenwasserstoff-Typ schließt ein Lösungsmittel vom Benzol-Typ (zum Beispiel unsubstituiertes Benzol oder ein C1-C6-Niederalkyl- oder Halogen-substituiertes Benzol), wie Toluol, Xylol und Benzol, ein, und besonders bevorzugt ist Toluol. Das Lösungsmittel vom Halogenid-Typ schließt 1,2-Dichlorethan, Methylenchlorid und Chloroform ein, und besonders bevorzugt ist Methylenchlorid. Das am meisten bevorzugte organische Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran.
  • Die für die Sulfonylierung verwendete Base schließt ein tertiäres organisches Amin, wie Triethylamin, Tributylamin, Pyridin und N-Methylmorphorin, oder eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallhydroxid, zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid, ein, und ist bevorzugt Triethylamin. Es kann allgemein in den 0,9-3-, vorzugsweise 1-1,5-äquivalenten Mengen im Verhältnis zu dem durch die Formel (1) angegebenen Diol-Derivat verwendet werden. Das verwendete Alkylsulfonylhalogenid oder das Arylsulfonylhalogenid schließt ein Niederalkyl-(vorzugsweise C1-C3-)sulfonylhalogenid, wie Methansulfonylchlorid, oder ein Benzolsulfonylchlorid, substituiert mit einer Niederalkylgruppe, Nitrogruppe oder Halogen, wie p-Toluolsulfonylchlorid, p-Nitrobenzolsulfonylchlorid und p-Brombenzolsulfonylchlorid, ein. Das Alkylsulfonylhalogenid ist aufgrund der Stabilität bevorzugt. Methansulfonylchlorid ist in der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt. Es kann allgemein in der 0,9-3-, vorzugsweise 1-1,5-äquivaltenten Menge im Verhältnis zu dem durch die Formel (1) angegebenen Diol-Derivat verwendet werden und die Reaktion kann bei einer Temperatur von –20°C bis Refluxtemperatur (zum Beispiel etwa 80°C), vorzugsweise 0–60°C durchgeführt werden.
  • Die Reaktionszeit beträgt allgemein etwa 0,5–1 h. Die Reaktion ist beendet, wenn das Ausgangsmaterial nahezu aufgebraucht ist.
  • Als eine Nachbehandlung nach der Sulfonylierungsreaktion wird die Reaktionslösung mit einer wässrigen basischen Lösung oder einer wässrigen neutralen Salzlösung, wie einer Natriumchloridlösung, gewaschen. Die wässrige basische Lösung schließt die wässrige Lösung einer basischen anorganischen Verbindung, zum Beispiel die wässrige basische Lösung einer Alkalimetallverbindung, wie ein Alkalimetallhydroxid, ein Alkalimetallbicarbonat und ein Alkalimetallcarbonat, ein. Die wässrigen basischen Lösungen sind zum Beispiel eine wässrige Natriumhydroxidlösung, eine wässrige Kaliumhydroxidlösung, eine wässrige Lithiumhydroxidlösung, eine wässrige Natriumbicarbonatlösung, eine wässrige Kaliumbicarbonatlösung, eine wässrige Natriumcarbonatlösung, eine wässrige Kaliumcarbonatlösung und eine wässrige Ammoniaklösung. Vorzugsweise kann die Reaktionslösung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen werden und danach mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen werden. Die abgetrennte organische Phase wird so wie sie ist in das Epoxidierungsverfahren eingebracht.
  • Die für die Epoxidierung verwendete Base schließt eine Alkalimetallverbindung oder eine Erdalkalimetallverbindung ein. Ein Alkalimetallalkoholat, wie Kalium-tert-butyrat, Natriummethylat, Natriumethylat und Kaliumethylat, ein Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid, ein Alkalimetallhydroxid, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, oder ein Alkalimetallcarbonat, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, wird bevorzugt verwendet. Ein Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethylat, Natriumethylat und Kaliumethylat, das sich leicht in einem organischen Lösungsmittel lösen lässt und die Reaktion fördert zur Erzielung eines raschen Fortschritts, ist stärker bevorzugt.
  • Die Base kann allgemein in den 1-10-, vorzugsweise 1-3-äquivalenten Mengen im Verhältnis zu dem Reaktionssubstrat (der Verbindung der Formel (2)) verwendet werden und die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von –20°C bis 60°C, vorzugsweise –10°C bis 10°C, durchgeführt.
  • Die nach der Epoxidierung erhaltene Reaktionslösung wird mit einer verdünnten Mineralsäure, wie verdünnter Chlorwasserstoffsäure und verdünnter Schwefelsäure, oder einer wässrigen Carbonsäurelösung, wie Citronensäure und Essigsäure, neutralisiert und die Wasserschicht wird entfernt zur Abtrennung der organischen Schicht, und das Lösungsmittel wird abdestilliert, um ein Rohprodukt der optisch aktiven Threo-3-amino-1,2-epoxy-Verbindung zu erhalten.
  • Wie obenstehend beschrieben, wird das sulfonylierte Derivat verwendet, ohne es aus der organischen Phase für das Epoxidierungsverfahren zu isolieren.
  • Eine hochreine, optisch aktive Threo-3-amino-1,2-epoxy-Verbindung kann durch Zugeben des Rohprodukts in einem Lösungsmittel vom aliphatischen Kohlenwasserstoff-Typ, Filtrieren zur Entfernung der Kristallverunreinigungen und bei Bedarf durch Waschen erhalten werden.
  • Genau gesagt, da das Rohprodukt der optisch aktiven Threo-3-amino-1,2-epoxy-Verbindung, welche durch Sulfonylierung der Verbindung der Formel (1) und Epoxidierung der Verbindung der Formel (2) in Gegenwart der Base erhalten wird, das Threo-3-amino-1,2-disulfonatderivat als Nebenprodukt enthält, wird es gereinigt, um besagtes Nebenprodukt unter Ausnutzung des Unterschieds in der Löslichkeit zu entfernen. Wenn zum Beispiel das Rohprodukt zu einem Lösungsmittel vom aliphatischen Kohlenwasserstoff-Typ zugegeben wird, wird die Epoxyverbindung gelöst, doch das Disulfonatderivat scheidet sich als Kristalle ab. Daher kann das Disulfonatderivat aus dem Reaktionssystem durch Filtration leicht entfernt werden. Das Lösungsmittel vom aliphatischen Kohlenwasserstoff-Typ schließt ein Lösungsmittel vom aliphatischen C5-C10-Kohlenwasserstoff-Typ, wie n-Hexan, n-Heptan und n-Octan, ein und besonders bevorzugt ist n-Heptan. Das Lösungsmittel kann im 3-30-Fachen, vorzugsweise 5-15-Fachen des Volumens der Epoxyverbindung (der Verbindung der Formel (3) verwendet werden, gleichwohl es keiner Beschränkung unterliegt, und die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0°C bis 80°C, vorzugsweise 15°C bis 50°C, durchgeführt.
  • Als Nächstes kann vorzugsweise die Lösung, in welcher das Threo-3-amino-1,2-disulfonatderivat entfernt ist, mit Wasser gewaschen werden, um das verbleibende Threo-3-amino-1,2-diol-derivat sowie die anderen wasserlöslichen Nebenprodukte, die in dem organischen Lösungsmittel vorhanden sind, zu entfernen. Das Waschen mit Wasser wird vorzugsweise mehrmals wiederholt.
  • Die Extraktionslösung wird kondensiert bzw. verdichtet, um eine hochreine, optisch aktive Threo-3-amino-1,2-epoxy-Verbindung zu isolieren, welche entweder als ein öliges Produkt unter Erwärmung bei einer Temperatur von etwa 40°C oder höher oder als kristallines Produkt durch Kühlen erhalten werden kann, Es wird bevorzugt als kristallines Produkt aufgrund der einfachen Handhabung isoliert.
  • Die Kristallisation der aktiven Threo-3-amino-1,2-epoxy-Verbindung wird durch allmähliches Abkühlen der Extraktionslösung durchgeführt, und zwar so wie sie ist oder etwas kondensiert, vorzugsweise bei –30 bis –5°C.
  • Die so erhaltene Epoxyverbindung besitzt eine hohe Reinheit, die durch kein herkömmliches Verfahren erreichbar ist, von 97% oder höher, oder 98% oder höher gemäß dem HPLC Flächenverhältnis, und der jeweilige Gehalt des Threo-3-amino-1,2-disulfonat-Derivats als Nebenprodukt und der Diolverbindung als verbleibendem Ausgangsmaterial in der Epoxyverbindung beträgt 0,5% oder weniger gemäß dem HPLC-Flächenverhältnis. Deshalb ist die Epoxyverbindung für ein Material für Arzneistoffe geeignet.
  • Die Formel-(1)-Verbindung in der vorliegenden Erfindung schließt die folgenden Verbindungen ein:
    [1] N-tert-Butoxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenyl-1-butanol;
    [2] N-tert-Butoxycarbonyl-3(R)-amino-2(S)-hydroxy-4-phenyl-1-butanol;
    [3] N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenyl-1-butanol;
    [4] N-Benzyloxycarbonyl-3(R)-amino-2(S)-hydroxy-4-phenyl-1-butanol;
    [5] N-Benzoyl-3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenyl-1-butanol;
    [6] N-Benzoyl-3(R)-amino-2(S)-hydroxy-4-phenyl-1-butanol.
  • Die Formel-(2)-Verbindung in der vorliegenden Erfindung schließt die folgenden Verbindungen ein;
    [1] N-tert-Butoxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenyl-1-methansulfonyloxybuton;
    [2] N-tert-Butoxycarbonyl-3(R)-amino-2(S)-hydroxy-4-phenyl-1-methansulfonyloxybutan;
    [3] N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenyl-1-methansulfonyloxybutan;
    [4] N-Benzyloxycarbonyl-3(R)-amino-2(S)-hydroxy-4-phenyl-1-methansulfonyloxybutan;
    [5] N-Benzoyl-3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenyl-1-methansulfonyloxybutan;
    [6] N-Benzoyl-3(R)-amino-2(S)-hydroxy-4-phenyl-1-methansulfonyloxybutan.
  • Die Formel-(3)-Verbindung in der vorliegenden Erfindung schließt die folgenden Verbindungen ein:
    [1] N-tert-Butoxycarbonyl-3(S)-amino-1,2(R)-epoxy-4-phenyl-butan;
    [2] N-tert-Butoxycarbonyl-3(R)-amino-1,2(S)-epoxy-4-phenyl-butan;
    (3] N-Benzyloxycarbonyl-3(S)-amino-1,2(R)-epoxy-4-phenyl-butan;
    [4] N-Benzyloxycarbonyl-3(R)-amino-1,2(S)-epoxy-4-phenyl-butan;
    [5] N-Benzoyl-3(S)-amino-1,2(R)-epoxy-4-phenyl-butan;
    [6] N-Benzoyl-3(R)-amino-1,2(S)-epoxy-4-phenyl-butan.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird ausführlicher unter Bezugnahme auf Referenzbeispiele und Beispiele wie untenstehend gezeigt beschrieben, sie soll indes nicht auf diese Beispiele beschränkt sein.
  • Referenzbeispiel 1
  • N-tert-Butoxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenyl-1-butanol:
  • Eine Lösung von N-tert-Butoxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbuttersäure-methylester, 99 g, gelöst in Ethanol, 130 ml, wurde auf 15– 25°C gehalten und mit Natriumborhydrid, 15,7 g, gemischt und bei 15– 25°C 2,5 Stunden lang umgerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt, mit 6 N-HCl auf einen pH-Wert von 2,5–3,5 eingestellt und anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert, um das Volumen der resultierenden Lösung zu halbieren, und danach wird Ethylacetat der Lösung zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde nacheinander mit Wasser und wässriger 10%iger Natriumchloridlösung gewaschen, um eine organische Phase abzutrennen. Das Lösungsmittel in der organischen Phase wurde abdestilliert und danach wurde Ethylacetat der resultierenden konzentrierten Lösung zugegeben, um sie abzukühlen, und es wurde n-Heptan der Lösung bis zur Hälfte zugegeben. Weiteres n-Heptan wurde der erhaltenen trüben Lösung zugegeben. Anschließend wurde die Lösung bei 10°C umgerührt, um Kristalle abzuscheiden, die filtriert wurden und in Vakuum getrocknet wurden unter Erhalt des N-tert-Butoxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenyl-1-butanol (65,4 g).
    (α) 20D = –33,2° (C = 1,0, Methanol) 200 MHz 1H NMR (CDCl3) δ; 1,40 (s, 9H), 2,59 (d, 1H), 2,91 (d, 2H), 3,02 (t, 1H), 3,40–3,73 (m, 3H), 3,92 (m, 1H), 4,85 (d, 1H), 7,16–7,38 (m, 5H) Schmp. 95–96°C.
  • Referenzbeispiel 2
  • N-tert-Butoxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenyl-1-butanol;
  • Eine Lösung von N-tert-Butoxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbuttersäuremethylester, 154,7 g, gelöst in Ethanol, 300 ml, wurde auf 5–15°C gehalten und mit Natriumborhydrid, 24,6 g, gemischt und bei 15–45°C 3 Stunden lang umgerührt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt und mit 3 N-HCl auf einen pH-Wert von 2,5–3,5 eingestellt. Wasser wurde der resultierenden Lösung zugesetzt und danach wurde die erhaltene Lösung auf 5°C oder niedriger abgekühlt, um Kristalle abzuscheiden. Die Kristalle wurden filtriert, in Ethylacetat gelöst und mit wässriger 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, um eine organische Phase abzutrennen, welche mit wässriger 10%iger Natriumchloridlösung gewaschen wurde und unter einem verminderten Druck konzentriert, um das rohe N-tert-Butoxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenyl-1-butanol zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 3
  • N-tert-Butoxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenyl-1-butanol;
  • Eine Lösung von N-tert-Butoxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbuttersäuremethylester, 85,1 kg, gelöst in Ethanol, 220 kg, wurde auf 10–20°C gehalten und mit Natriumborhydrid, 13,5 kg, gemischt und bei 15–45°C 3 Stunden lang umgerührt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt, mit 3 N-NCl auf einen pH-Wert von 2,5–3,5 eingestellt, unter vermindertem Druck konzentriert und mit Ethylacetat und Wasser gewaschen, um eine organische Phase abzutrennen, die mit wässriger 10 %iger Natriumchloridlösung gewaschen und unter einem verminderten Druck konzentriert wurde, um das rohe N-tert-Butoxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenyl-1-butanol zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 4
  • N-tert-Butoxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenyl-1-methansulfonyloxybutan:
  • Einer Lösung von N-tert-Butoxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenyl-1-butanol, 65,42 g (netto 63,38 g), gelöst in Ethylacetat, 320 ml, wurde Isopropylether, 320 ml, zugegeben, und danach wurden nacheinander Methansulfonylchlorid, 28,3 g, unter Eiskühlung und Triethylamin, 25,0 g, zugegeben und die Lösung wurde 1 h lang umgerührt. n-Heptan wurde der Reaktionslösung zugegeben und die Lösung wurde weiter für 1 h umgerührt, um Kristalle abzuscheiden, die filtriert wurden und in Vakuum getrocknet wurden, um das rohe N-tert-Butoxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenyl-1-methan-sulfonyloxybutan, 89,3 g (netto 55,7 g), zu erhalten. Das Verhältnis der Hauptkomponenten in den Rohkristallen, welche Triethylaminhydrochlorid enthalten, ist die Diolderivat-Verbindung : das 2-Sulfonat-Derivat : das 1-Sulfonat-Derivat (das Zielprodukt) : die 1,2-Disulfonat-Verbindung = 1,3 : 0,1 : 95,4 : 3,2. Ein Teil des Rohkristalls wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisation aus Ethylacetat und Isopropylether gereinigt. Die gereinigten umkristallisierten Kristalle wurden für Analysen verwendet.
    (α) 20D = –33,9° (C = 1,0, Methanol) 200 MHz 1H NMR (CDCl3) δ; 1,41 (s, 9H), 2,54 (b, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 4,12–4,30 (m, 2H), 4,90 (d, 1H), 7,17 –7,38 (m, 5H)
    Schmp. 102–108°C.
  • Referenzbeispiel 5
  • N-tert-Butoxycarbonyl-3(S)-amino-1,2(R)-epoxy-4-phenyl-butan:
  • Einer Lösung von N-tert-Butoxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenyl-1-methansulfonyloxybutan (die 2-Hydroxy-1-sulfonat-Verbindung : die 1-Hydroxy-2-sulfonat-Verbindung : die Diolverbindung : die 1,2-Disulfonat-Verbindung = 97,1 : 0,1 : 0,4 : 2,3 gemäß dem HPLC-Flächenverhältnis), 50 g, gelöst in Ethylacetat, 510 ml, wurden 28%ige Natriummethylatmethanollösung, 58,2 g, unter Eiskühlung zugegeben und 10 min lang umgerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit 6 N-HCl auf einen pH-Wert von 7 eingestellt, um eine organische Phase abzutrennen, welche destilliert wurde, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der konzentrierte Rückstand wurde mit n-Heptan vermischt, bei Umgebungstemperatur 1 h lang umgerührt, um Kristalle abzuscheiden, welche zur Entfernung filtriert wurden. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, um eine organische Phase abzutrennen, welche mit Aktivkohle, 2 g, vermischt wurde, bei Umgebungstemperatur 1 h lang umgerührt wurde und zur Entfernung der künstlichen Kohle bzw. Aktivkohle filtriert wurde. Das Filtrat wurde auf –20°C abgekühlt, um Kristalle abzuscheiden, die filtriert wurden und in Vakuum getrocknet wurden, um das N-tert-Butoxycarbonyl-3(S)-amino-1,2(R)-epoxy-4-phenylbutan (98,5% gemäß dem HPLC-Flächenverhältnis), 28,8 g, zu erhalten. Die Diol-Verbindung und die 1,2-Disulfonat-Verbindung sind jeweils in einer Konzentration von 0,5% oder weniger in den Kristallen gemäß dem HPLC-Flächenverhältnis enthalten.
    (α) 20D = –15,9° (C = 1,0, Methanol) 200 MHz 1H NMR (CDCl3) δ; 1,40 (s, 9H), 2,58 (m, 1H), 2,69 (t, 1H), 2,81– 3,05 (m, 3H), 4,12 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 7,17–7,38 (m, 5H)
    Schmp. 46–47°C.
  • Beispiel 1
  • N-tert-Butoxycarbonyl-3(S)-amino-1,2(R)-epoxy-4-phenyl-butan:
  • Einer Lösung des rohen N-tert-Butoxycarbonyl-3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phenyl-1-butanols, erhalten in dem Referenzbeispiel 2 und gelöst in Tetrahydrofuran, 750 ml, wurde Methansulfonylchlorid, 63,25 g, bei 15– 20°C und danach Triethylamin, 55,83 g, zugegeben und die Lösung wurde bei 15–25°C 1 h lang umgerührt. Die Reaktionslösung wurde mit einer wässrigen 5%igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, um eine organische Phase abzutrennen, welche mit einer wässrigen 10%igen Natriumchloridlösung gewaschen wurde. Der abgetrennten organischen Phase wurde eine 28%ige Natriummethylatmethanollösung, 96,5 g, bei – 5°C bis 5°C zugegeben und bei 0°C bis 10°C 30 min lang umgerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und mit 6 N-HCl auf einen pH-Wert von 6,5–7,5 eingestellt, um eine organische Phase abzutrennen, welche zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert wurde. Der konzentrierte Rückstand wurde mit n-Heptan vermischt, bei Umgebungstemperatur 1 h lang umgerührt, um Kristalle abzuscheiden, welche zur Entfernung filtriert wurden. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, um eine organische Phase abzutrennen, welche mit Aktivkohle, 1,1 g, vermischt wurde, bei Umgebungstemperatur 30 min lang umgerührt wurde und filtriert wurde, um die Aktivkohle zu entfernen. Das Filtrat wurde auf –20°C abgekühlt, um Kristalle abzuscheiden, welche filtriert wurden und im Vakuum getrocknet wurden, um ein Zielprodukt, nämlich N-tert-Butoxycarbonyl-3(S)-amino-1,2(R)-epoxy-4-phenylbutan (98,6% gemäß dem HPLC-Flächenverhältnis), 99,46 g, zu erhalten. Die Diol-Verbindung und die 1,2-Disulfonat-Verbindung sind jeweils in einer Konzentration von 0,5% oder weniger in dem Zielprodukt gemäß dem HPLC-Flächenverhältnis enthalten.
  • 12,3 g des Zielprodukts gingen in die filtrierte Flüssigkeit verloren.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die vorliegende Erfindung kann im industriellen Maßstab eine hochreine, optisch aktive Threo-3-amino-1,2-epoxy-Verbindung bereitstellen, welche für ein Material für einen Arzneistoff geeignet ist.

Claims (13)

  1. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Threo-3-amino-1,2-epoxy-Verbindung, angegeben durch die Formel (3):
    Figure 00190001
    (worin R1 eine C3-C12-Kohlenwasserstoffrestgruppe ist; R2 eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe ist; *2, wenn *3 S in Konfiguration ist, R in Konfiguration ist und, wenn *3 R in Konfiguration ist, S in Konfiguration ist), umfassend das Umsetzen des optisch aktiven Threo-3-amino-1,2-diol-Derivats, angegeben durch die Formel (1):
    Figure 00190002
    (worin R1, R2, *2 und *3 die gleichen Bedeutungen wie obenstehend beschrieben haben), mit einem Alkylsulfonylhalogenid oder einem Arylsulfonylhalogenid für die Sulfonylierung in Gegenwart einer Base in einem organischen Lösungsmittel, das gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: einem Lösungsmittel vom Ether-Typ, einem Lösungsmittel vom Ester-Typ, einem Lösungsmittel vom aromatischen Kohlenwasserstoff-Typ oder einem Lösungsmittel vom Halogenid-Typ; um stellenspezifisch das optisch aktive Threo-3-aminohydroxysulfonat-Derivat, angegeben durch die Formel (2);
    Figure 00200001
    zu erhalten, (worin R1, R2, *2 und *3 die gleichen Bedeutungen wie obenstehend beschrieben haben und R3 eine C1-C12-Kohlenwasserstoffrestgruppe ist); und die anschließende Epoxidierung, ohne Isolierung aus der organischen Phase, in Gegenwart einer Base.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R, eine C3-C8-Kohlenwasserstoffrestgruppe ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R, eine Cyclohexylgruppe oder eine Phenylgruppe ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 1–3, wobei R2 eine Aminogruppe oder eine mit einer Urethan bildenden Schutzgruppe geschützte Aminogruppe ist
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei R2 eine mit einer gegebenenfalls substituierten Niederalkanoylgruppe oder einer Niederalkoxycarbonylgruppe geschützte Aminogruppe ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R, eine Cyclohexylgruppe oder Phenylgruppe ist und R2 eine tert-Butoxycarbonylaminogruppe, Benzyloxycarbonylaminogruppe oder eine Phthaliminogruppe ist.
  7. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1–6, wobei R3 eine Niederalkylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe ist.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1–7, wobei das Lösungsmittel vom Ether-Typ Tetrahydrofuran ist, wobei das Lösungsmittel vom Ester-Typ Ethylacetat ist, wobei das Lösungsmittel vom aromatischen Kohlenwasserstoff-Typ Toluol ist und das Lösungsmittel vom Halogenid-Typ Methylenchlorid ist.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1–7, wobei das organische Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1–9, wobei die für die Sulfonylierung der Verbindung der Formel (1) verwendete Base ein tertiäres Amin ist.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Base Triethylamin ist.
  12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1–11, wobei die für die Epoxidierung der Verbindung der Formel (2) verwendete Base ein Alkalimetallalkoholat ist.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Base Natriummethylat ist.
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